nouvelles biothérapies pr jacques sany pau,4 mai 2006
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Nouvelles biothérapiesNouvelles biothérapies
Pr Jacques SanyPr Jacques Sany
Pau,4 mai 2006Pau,4 mai 2006
De nombreuses interactions cellulairessont impliquées dans la physiopathologie de la PR
Cellule B
Cellule T
Cellule présenta
nt l’antigèn
eCellule B ou
macrophage
SynoviocytesPannus
Dommagescartilagineux
Production de collagénases et autres protéases
IL-1 etTNF- Chondrocytes
Facteur Rhumatoïd
e
Facteurs solubles
et contact direct cellule–cellule
Complexes immunsProduits bactériens
IL-1, TNF-, etc
Macrophage
IL-1
HLA
-DR
Arend W, Dayer
Cytokines lymphocytaires•IL2•INFg•IL12•IL15•IL17•IL22•RANKL•IL4•IL10•IL13
INF
Cascade de cytokines
Cytokines monocytaires•IL1b•TNFa•IL6•IL12•IL18•GM CSF
Déséquilibre cytokinique dans Déséquilibre cytokinique dans la synovite rhumatoidela synovite rhumatoide
IL-1, TNFIL-6, IL-8MMPs
IL-10sTNFR, IL1raTIMPs
Pro-inflammation Anti-inflammation
principales stratégies des principales stratégies des biothérapies dans la biothérapies dans la
polyarthrite rhumatoïdepolyarthrite rhumatoïdeanticorps monoclonauxanticorps monoclonaux:: -anti-lymphocytes T ou B-anti-lymphocytes T ou B -anti-cytokine (TNF-anti-cytokine (TNF,IL1,IL6),IL1,IL6) -anti-molécules d’adhésion-anti-molécules d’adhésion
récepteurs solublesrécepteurs solubles du TNFdu TNFantagoniste du récepteur de l’IL1antagoniste du récepteur de l’IL1blocage du 2°signal de la réponse blocage du 2°signal de la réponse immunitaire des lymphocytes T:CTLA4Igimmunitaire des lymphocytes T:CTLA4Igaction sur la action sur la signalisationsignalisation intra-cellulaire: intra-cellulaire:
inhibiteurs des caspasesinhibiteurs des caspases
biothérapies en dehors des anti-TNFbiothérapies en dehors des anti-TNFanticorps monoclonal anti-lymphocytes Banticorps monoclonal anti-lymphocytes B
( anti-CD 20 ):rituximab:mabthera( anti-CD 20 ):rituximab:mabthera®®
blocage du 2° signal de la réponse blocage du 2° signal de la réponse
immunitaire:CTLA4Ig:abatacept (blocage du immunitaire:CTLA4Ig:abatacept (blocage du contact B7-CD28 entre cellules dendritiques et contact B7-CD28 entre cellules dendritiques et lymphocytes T)lymphocytes T)
anticorps monoclonaux anti-IL6anticorps monoclonaux anti-IL6 inhibition des voies de la signalisation:inhibition des voies de la signalisation:
NF kappa B,MAP kinases(p38)NF kappa B,MAP kinases(p38)
Anticorps anti-lymphocytes BAnticorps anti-lymphocytes B
Une biothérapie d’avenirUne biothérapie d’avenir
-Rôle clé des LB dans les maladies auto-immunes
-LB: bons présentateurs d’autoAg capables d’activer des LT autoréactifs:
rôle de CPA, molécules de coactivation CD80 et CD86
Rituximab: moléculeRituximab: molécule
Ac monoclonal
chimérique spécifique
Régions variables d’un
Ac murin anti CD20
fusionné avec fragments
constants d’une chaine
lourde humaine IgG1
+ chaine légère Kappa
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies3. Anti CD20: Rituximab3. Anti CD20: Rituximab
ACR 2002 - D’après Edwards (446)
Inflammation
AnticorpsTNFIL-1
IL-15CD20
(depleté)
BTAg
Ag
Ag
C'
Rituximab
?
Présentationde l'antigène
Anticorps monoclonal anti-CD 20 des lymphocytes B
B-cell ExpressionB-cell Expression
Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; 2001.Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.
rituximabrituximab
Étude double aveugle controlée:EdwardsÉtude double aveugle controlée:Edwards
161 PR actives malgré MTX (DAS 6,8 à 6,9 )161 PR actives malgré MTX (DAS 6,8 à 6,9 )
-Rituximab 1000mg J1,J15-Rituximab 1000mg J1,J15
-Rituximab+cyclophosphamide-Rituximab+cyclophosphamide
-Rituximab +MTX-Rituximab +MTX
-MTX seul-MTX seul
New England J Med,2004,350,2572-2581New England J Med,2004,350,2572-2581
Réponse ACR à 6 mois dans une cohorte intermédiaire de PR réfractaires aux traitements de fond, traités par rituximab seul ou associé Réponse ACR à 6 mois dans une cohorte intermédiaire de PR réfractaires aux traitements de fond, traités par rituximab seul ou associé
au méthotrexate (MTX) ou au cyclophosphamide (CYP) comparé au méthotrexate seul (étude contrôlée randomisée). au méthotrexate (MTX) ou au cyclophosphamide (CYP) comparé au méthotrexate seul (étude contrôlée randomisée).
*** *** pp < 0,001 ; ** < 0,001 ; ** pp < 0,01 < 0,01
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies3. Anti CD20: Rituximab3. Anti CD20: Rituximab
PR en échec de MTXMTX / RTX (1gX2) / RTX+Endoxan (750mgX2) / RTX+MTX
Edwards, et al. N Engl J Med. 2004;350:2572-2581. [Evidence Level A]
0
20
40
60
80
0 20 40 60 80 100 120
Weeks
Pati
en
ts w
ith
AC
R20 (
%)
MTX
R
R+CTX
R+MTX
rituximabrituximabrésultats à 6 mois:résultats à 6 mois:
-ACR 50:43% R+MTX-ACR 50:43% R+MTX
41%R+cyclophosphamide41%R+cyclophosphamide
13% MTX seul13% MTX seul
-ACR 20:atteint dans 65 à 76% des cas -ACR 20:atteint dans 65 à 76% des cas traités par rituximab contre 38% avec MTX seultraités par rituximab contre 38% avec MTX seul
-réponse EULAR 83 à 85% avec le -réponse EULAR 83 à 85% avec le rituximab contre 50% avec MTX seulrituximab contre 50% avec MTX seul
résultats maintenus à 48 semainesrésultats maintenus à 48 semaines
à 104 semaines:ACR 70 dans 45% des cas à 104 semaines:ACR 70 dans 45% des cas sous R+MTXsous R+MTX
rituximabrituximabeffets indésirableseffets indésirables::
-tolérance des deux premières perfusions:36% -tolérance des deux premières perfusions:36% contre 70% dans les lymphomescontre 70% dans les lymphomes
-infection sévère:2,5% MTX seul-infection sévère:2,5% MTX seul 3,3% Rituximab3,3% Rituximab
effets biologiqueseffets biologiques:: -déplétion sélective majeure des B CD20 -déplétion sélective majeure des B CD20
pendant 24 semainespendant 24 semaines -diminution du facteur rhumatoïde-diminution du facteur rhumatoïde -légère baisse des immunoglobulines dans les -légère baisse des immunoglobulines dans les
limites de la normalelimites de la normale -pas d’effet sur les anticorps anti-tétaniques-pas d’effet sur les anticorps anti-tétaniques -anticorps anti-chimériques:4,3% sans -anticorps anti-chimériques:4,3% sans
correspondance cliniquecorrespondance cliniquepas d’étude sur l’évolution structuralepas d’étude sur l’évolution structurale
rituximab associé au rituximab associé au methotrexate:étude DANCERmethotrexate:étude DANCER
24° semaine Placebo(n:122) RTX 500mg(n:123) RTX 1g (n:122)24° semaine Placebo(n:122) RTX 500mg(n:123) RTX 1g (n:122)
ACR 20 ACR 20 28% 55%28% 55%** 54%**** 54%**
ACR 50ACR 50 13% 33%** 34%** 13% 33%** 34%**
ACR 70ACR 70 5% 13%* 20%* 5% 13%* 20%*
DASDAS 6,1 4,9 4,5 6,1 4,9 4,5
Changt DASChangt DAS -0,67 -1,79** -2,05** -0,67 -1,79** -2,05**
Effets indEffets ind 2,7% 7,3% 6,8% 2,7% 7,3% 6,8% *p<0,05 **p<0.0001 *p<0,05 **p<0.0001
DANCER — Changes in DAS28 at 24 Weeks (RF-positive Patients, ITT)
Placebo(n=122)
Rituximab2 x 500 mg
(n=123)
Rituximab2 x 1000 mg
(n=122)
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
*p<0.0001 vs placebo
*
*
DANCER — Mean Change in HAQ at 24 Weeks(RF positive Patients, ITT)
Placebo (n=122)Rituximab 2 x 500 mg (n=123)Rituximab 2 x 1000 mg (n=122) MCID = minimum Clinically Important Difference
-0.5
-0.3
-0.1
0 4 8 12 16 20 24
Weeks
Mea
n c
han
ge
in H
AQ
MCID
RF-positive patientsITT population (n=367)
GC: placebo GC: IV GC: IV + p.o.
DANCER — Acute Infusion Reactions (Safety Population)
Fleischmann R, et al. Presented at the American College of Rheumatology Meeting, November 12–17, 2005, San Diego, USA (Abstract 263).
1st infusion 2nd infusion
14
32
37
85 6
19 19
29
7
2
8
1612
9
Placebo Rituximab2 x 500 mg
Rituximab2 x 1000 mg
Placebo Rituximab2 x 500 mg
Rituximab2 x 1000 mg
% o
f p
ati
en
ts
0
5
10
15
20
25
30
35
40
ACR Responses at Week 24:etude REFLEX:PR non améliorées par un anti-TNF
18
51
51
27
12
0
10
20
30
40
50
60
ACR20 ACR50 ACR70
% P
atie
nts
Placebo (N=201) Rituximab (N=298)
p < 0.0001
p < 0.0001
p < 0.0001
Mean Change in Radiographic Endpoints at Week 24 (Exploratory Analysis)
1.2
0.5
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.5
1
1.5
Total Genant-ModifiedSharp Score
Joint SpaceNarrowing Score
Erosion Score
Mea
n C
hang
e
Placebo (N=177) Rituximab (N=268)
p=0.0156*
p=0.1693
p=0.2358
*Statistically significant24 Placebo and 30 rituximab patients were missing x-rays at week 24
Median CD19+ B Lymphocyte Counts
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
0 4 8 12 16 20 24Weeks
Med
ian
CD
19+
Cou
nt (
cells
/uL)
Placebo (N=209) Rituximab 2x1000mg (N=308)
Error bars represent the interquartile range
Median Levels of Peripheral CD19+ B Cells and Median Changes in Levels of Total Rheumatoid Factor during the 24-Week Study Period.Panel A shows the levels of peripheral CD19+B cells during the study period, and Panel B shows the median change in total rheumatoid factor.
DANCER — Effect on Immunoglobulins
Placebo (n=149)Rituximab 2 x 500 mg (n=124)Rituximab 2 x 1000 mg (n=192)
IgG
(m
g/m
L)
Lower limit of normal
IgG
Weeks8
0
5
10
15
0 4 12 16 20 24
Weeks0 4 8 12 16 20 24
Lower limit of normalIgM
(m
g/m
L)
IgM
0
1
2
Lower limit of normal
Weeks0 4 8 12 16 20 24
IgA
(m
g/m
L)
IgA
0
1
2
3
4
intérêt du rituximab au cours de la intérêt du rituximab au cours de la polyarthrite rhumatoïdepolyarthrite rhumatoïde
efficacité démontrée dans des efficacité démontrée dans des polyarthrites rhumatoïdes résistantes au polyarthrites rhumatoïdes résistantes au MTX et aux biothérapies anti-TNFMTX et aux biothérapies anti-TNFinduction de induction de rémissions prolongéesrémissions prolongées (6 (6 mois ou plus)mois ou plus)tolérance correcte,peu d’infections gravestolérance correcte,peu d’infections gravesà déterminer:dose exacte,effet sur à déterminer:dose exacte,effet sur l’évolution des lésions articulairesl’évolution des lésions articulairesproduit extrêmement prometteurproduit extrêmement prometteur
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies1. Abatacept: CTLA 4 Ig1. Abatacept: CTLA 4 Ig
T Cell
CD28
Antigen Presenting
Cell
B7-1 (CD80)
B7-2 (CD86)
CTLA4Ig
En se liant à CD80 et CD86, CTLA4Ig inhibe l’interaction avec CD28 à la surface des LT, empêchant la costimulation des LT
Protéine recombinante de fusion comprenant:•Domaine extracellulaire de CTLA4 Ig•Fragment Fc de l’IgG1 humaine
PR – Traitement : CTLA4-Ig PR – Traitement : CTLA4-Ig (1)(1)CTLA4-Ig : inhibition de l’activation du lymphocyte T
ACR 2002 - D’après Kremer (463)
B7
Productionde cytokines
IL-1TNF
Anakinra
EtanerceptInfliximab
D2E7/CDP870
Prolifération clonaleProduction de cytokines
IL-2IL-4IL-5
(TNF)
EtanerceptInfliximab
D2E7/CDP870
Signal 1
Signal 2
Celluleprésentatrice
d’antigène
Cellule TactivéeTCRMHC
CD28B7
TCRMHC
CD28
APC Cellule T
Blocage par CTLA4-Ig
ACR 20, 50 and 70 response rates at 6 and 12 months.
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies
1.CTLA 4 Ig: Abatacept1.CTLA 4 Ig: Abatacept
Steinfield S, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0151. [Evidence Level A]
Étude AIM: efficacité à 12 moisPR en échec de MTXABA+MTX versus PCB+MTX
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pts
Ach
ievi
ng
Res
po
nse
(%
)
ACR20 ACR50 ACR70
Placebo ABA (10mg/Kg)
39.7
78.1
28.8
48.3
6.118.2
6.1
AIM: Radiographic AIM: Radiographic Progression at 12 MoProgression at 12 Mo
Mean Change From Mean Change From BaselineBaseline
ABA + MTXABA + MTX(n = 424)(n = 424)
Placebo + Placebo + MTXMTX
(n = 214)(n = 214)
Erosion score (SD)Erosion score (SD) 0.63 (1.77)*0.63 (1.77)* 1.14 (2.81)1.14 (2.81)
Joint space narrowing Joint space narrowing scorescore 0.58 (1.54)0.58 (1.54)†† 1.18 (2.58)1.18 (2.58)
Total scoreTotal score 1.21 (2.94)*1.21 (2.94)* 2.32 (5.04)2.32 (5.04)
*P <.05, †P <.01; both vs placebo.Genant H, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0001. [Evidence Level A]
ATTAIN: Abatacept Trial in ATTAIN: Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Treatment of Anti-TNF
INadequate respondersINadequate responders6-mo, randomized, double-blind, placebo-6-mo, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, Phase III trial controlled, multicenter, Phase III trial
Included pts with active RA who were not Included pts with active RA who were not responding adequately to >3 mo of anti-TNF-responding adequately to >3 mo of anti-TNF-αα therapy (ETN or INF)therapy (ETN or INF)
ABA 10 mg/kg (n = 256) vs placebo (n = 133) ABA 10 mg/kg (n = 256) vs placebo (n = 133) administered on d 1, 15, 29, and then every 28 d administered on d 1, 15, 29, and then every 28 d thereafter by intravenous infusion thereafter by intravenous infusion
All pts received ≥1 background DMARDs (~79% All pts received ≥1 background DMARDs (~79% MTX)MTX)
Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies
1.CTLA 4 Ig: Abatacept1.CTLA 4 Ig: AbataceptÉtude ATTAIN: efficacité à 6 moisPR en échec des anti TNF (ETN ou INF >3mois)ABA (10mg/Kg)+MTX versus PCB+MTX
19,5
50,4
3,8
20,3
1,510,2
0
10
20
30
40
50
60
Pts
(%
)
ACR20 ACR50 ACR70
Placebo ABA
P <.001 for ACR 20 and 50; P <.03 for ACR 70.Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]
The ASSURE Study:The ASSURE Study:Abatacept Study of Safety in Abatacept Study of Safety in Use with Other Rheumatoid Use with Other Rheumatoid
Arthritis TherapiesArthritis TherapiesRandomized, controlled trial to evaluate the safety Randomized, controlled trial to evaluate the safety of combination therapy including ABA of combination therapy including ABA
1441 pts with active RA were treated with1441 pts with active RA were treated with– ABA (~10 mg/kg)/nonbiologic: 856ABA (~10 mg/kg)/nonbiologic: 856– ABA/biologic: 103ABA/biologic: 103– Placebo/nonbiologic: 418Placebo/nonbiologic: 418– Placebo/biologic: 64Placebo/biologic: 64
Discontinuations:Discontinuations:– 123 pts on ABA123 pts on ABA– 87 pts on placebo87 pts on placebo
Weinblatt M, et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]
ASSURE: Results at 1 YearASSURE: Results at 1 Year
The incidences of AEs with abatacept were similar to those seen with The incidences of AEs with abatacept were similar to those seen with placebo in this population, which includes patients with co-morbidities placebo in this population, which includes patients with co-morbidities
The safety profile in patients receiving abatacept plus background The safety profile in patients receiving abatacept plus background biologic DMARDs was less favorablebiologic DMARDs was less favorable
Event, n (%)Event, n (%) ABA/non-bioABA/non-bio(n=856)(n=856)
PLA/non-bioPLA/non-bio(n=418)(n=418)
ABA/bioABA/bio(n=103)(n=103)
PLA/bioPLA/bio(n=64)(n=64)
Total AEsTotal AEs 768 (89.7)768 (89.7) 360 (86.1)360 (86.1) 98 (95.1)98 (95.1) 57 (89.1)57 (89.1)
DC due to AEDC due to AE 43 (5.0)43 (5.0) 18 (4.3)18 (4.3) 9 (8.7)9 (8.7) 2 (3.1)2 (3.1)
DeathDeath 5 (0.6)5 (0.6) 4 (1.0)4 (1.0) 00 00
SAEsSAEs 100 (11.7)100 (11.7) 51 (12.2)51 (12.2) 23 (22.3)23 (22.3) 8 (12.5)8 (12.5)
NeoplasmsNeoplasms 27 (3.2)27 (3.2) 16 (3.8)16 (3.8) 7 (6.8)7 (6.8) 1 (1.6)1 (1.6)
InfectionsInfections 75 (8.8)75 (8.8) 36 (8.6)36 (8.6) 20 (19.4)20 (19.4) 4 (6.3)4 (6.3)
Serious infectionSerious infection 13 (1.5)13 (1.5) 4 (1.0)4 (1.0) 4 (3.9)4 (3.9) 1 (1.6)1 (1.6)
Weinblatt M et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]
Role of IL-6 in Rheumatoid ArthritisRole of IL-6 in Rheumatoid Arthritis
After K Yoshizaski, After K Yoshizaski, el. alel. al 1998 1998
IL-6Produced by Lymphoid cells,
Macrophages, BM stromal cells, Fibroblasts, Keratinocytes, Renal
mesangial cells, Astrocytes, Endothelial cells
B Cells
Hyper -globulinaemiaInduction of auto-antibodies, RF
Induction of adhesion molecules Maturation of
megakaryocytes
ThrombocytosisActivation of osteoclasts
Bone re-absorption
T Cell Activation
Hepatocytes
Raised CRP, SAA, ESR,Hypoalbuminaemia
Acute Phase Protein induction
Differentiation of Monocytes to Macrophages
Anticorps monoclonaux anti-Anticorps monoclonaux anti-interleukine 6interleukine 6
• taux élevé d’IL6 dans le sang et le liquide taux élevé d’IL6 dans le sang et le liquide synovial au cours de la PRsynovial au cours de la PR
• corrélation taux sérique d’IL6,activité de la corrélation taux sérique d’IL6,activité de la maladie articulaire et lésions radiographiquesmaladie articulaire et lésions radiographiques
• blocage de l’IL6blocage de l’IL6:: -anticorps monoclonal anti-IL6-anticorps monoclonal anti-IL6 -anticorps monoclonal contre le -anticorps monoclonal contre le
récepteur de l’IL6:MRArécepteur de l’IL6:MRA -action sur la glycoprotéine gp130-action sur la glycoprotéine gp130
Cell Membrane
Cellular Activation
sIL-6R
gp130
IL-6
IL-6R
MRA
Signalling Blocked
MRA
MRA
MRA Blockade of IL-6 SignalingMRA Blockade of IL-6 Signaling
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies2. MRA: Tocilizumab2. MRA: Tocilizumab
Région variable murineRégion constante murineRégion IgG1 humanisée
Anticorps monoclonal humanisé
Anticorps monoclonal murin
Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL6
Anticorps monoclonal anti-IL6Anticorps monoclonal anti-IL6
Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL6 (MRA):tocilizumabde l’IL6 (MRA):tocilizumabÉtude multicentrique,double aveugle,164 PR Étude multicentrique,double aveugle,164 PR atteints de PR réfractaires,3 atteints de PR réfractaires,3 groupes:placebo,MRA 4mg/kg,8mg/kg en groupes:placebo,MRA 4mg/kg,8mg/kg en perfusion IV:J1,J30,J60perfusion IV:J1,J30,J60Résultats favorablesRésultats favorables
Nishimoto et al,Arthritis Rheum,2004,50,1761Nishimoto et al,Arthritis Rheum,2004,50,1761
Treatment of RA patients with Treatment of RA patients with
MRAMRA
Nishimoto N. Arthritis Rheum. 2004;50:1761-9
ACR 20 ACRn at Week 12
week 4 week 8 week 12* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001
*** *** ***
*** ******
%100
80
60
40
20
0
%
Placebo
4 mg/kg
8 mg/kg
ACR 20 ACR 50 ACR 70* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001
100
80
60
40
20
0
*** *** ********* *
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies
6,12
3,212,91
2,34*
0,85**
1,49***
0
1
2
3
4
5
6
7
Score total de Sharp Score d’érosion Score de pincement
Var
iati
on
mo
yen
ne
dep
uis
l’in
clu
sio
n
Contrôle (n = 143)
Tocilizumab (n = 157)
* p < 0,01, ** p < 0,001, *** p < 0,05.
2. MRA: Tocilizumab2. MRA: Tocilizumab
ACR 2005 – D’après Nishimoto (L27)
Et radiographique…
Maini RN, et al. EULAR; June 18-21, 2003; Lisbon, Abstract OP0002. ***p < 0.001; **p < 0.05 vs. MTX
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Baseline 4 8 12 16
Week
Mean
ch
an
ge f
rom
b
aselin
e (
DA
S2
8)
***
***
***
***
***
***
***
***
***
**
****
****
**
**
CHARISMA Study: CHARISMA Study: Effects of MRA Effects of MRA monotherapy and combination therapy on monotherapy and combination therapy on
disease activity (DAS28) over timedisease activity (DAS28) over time
MRA 8 mg/kg+MTX (6.47)
MTX (6.75)
MRA 4 mg/kg (6.55)
MRA 8 mg/kg (6.43)
MRA 4 mg/kg+MTX (6.39)
Infusion
(6.66) DAS at baseline
Les autres biothérapiesLes autres biothérapies
Semaines
840 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
0
20
40
60
80
100
ACR 20
ACR 50
ACR 70
ACR 20
ACR 50
ACR 70
Po
urc
enta
ge
de
rép
on
deu
rs
ContrôleTT de fond conventionnel
Tocilizumab8mg/Kg/8sem
2. MRA: Tocilizumab2. MRA: Tocilizumab
ACR 2005 – D’après Nishimoto (L27)
Étude: PR actives, ayant reçu en moyenne 2,8 traitements de fond
Efficacité clinique:
ACR Response Rates to MRA as ACR Response Rates to MRA as
Monotherapy or in Combination with MTXMonotherapy or in Combination with MTX
4mg/kgPl. 8mg/kg 8mg/kg 8mg/kg+MTX
4mg/kg+MTX
4mg/kgMTX0
10
20
30
40
50
60
70
80
z
% o
f P
TS
ACR20ACR50ACR70
Japan Study (162 pts, 12 wks)
CHARISMA(359 pts, 16 wks)
78.2
53
3737
12
63
41
16
63
28
6
61
29
16
41
16.42
40
57.4
20.4
26
11
74
data on file Chugai/Roche 2004
N. Nishimoto, Arthritis & Rheumatism, 2004, 17611769Maini RN, et al. EULAR; 2003; Lisbon, Abstract OP0002.
données biologiquesdonnées biologiques
diminution rapide de la CRP:normalisation diminution rapide de la CRP:normalisation dans 76% des cas (8mg/kg)dans 76% des cas (8mg/kg)réduction du titre de facteur réduction du titre de facteur rhumatoïde(8mg/kg)rhumatoïde(8mg/kg)anticorps anti-MRA:1 à 8 % anticorps anti-MRA:1 à 8 % augmentation des marqueurs de formation augmentation des marqueurs de formation osseuse et diminution des marqueurs de osseuse et diminution des marqueurs de résorption osseuserésorption osseuseaugmentation du cholesterol total et HDL augmentation du cholesterol total et HDL et des triglycérides dans 44% des caset des triglycérides dans 44% des cas
effets indésirableseffets indésirables
éruptions cutanées:MRA:5,5%,éruptions cutanées:MRA:5,5%,
Placebo:1,9%Placebo:1,9%
céphalées:MRA:5,5céphalées:MRA:5,5
Placebo:1,9%Placebo:1,9%
effets indésirables sérieux:MRA:2,8%effets indésirables sérieux:MRA:2,8%
Placebo:2%Placebo:2%
-hémophagocytose avec réactivation d’une infection à -hémophagocytose avec réactivation d’une infection à EBV,évolution mortelleEBV,évolution mortelle
-pneumopathie allergique-pneumopathie allergique
-anomalies du bilan hépatique:12,8%-anomalies du bilan hépatique:12,8%
-leucopénie:15,6%-leucopénie:15,6%
Anticorps monoclonal anti-IL6 (MRA)
• résultats favorables,corrélés à la dose,en monothérapie ou en association avec le méthotrexate
• tolérance :infections rares mais possibles (pas de tuberculose),anomalies réversibles du bilan lipidique et hépatique en cours d’évaluation.Rôle de la diminution brusque de l’IL6?
• effet structural favorable
• intérêt dans la PR,les formes systémiques de l’arthrite juvénile,la maladie de Still de l’adulte
La Lettre du Rhumatologue
cytokine induisant la prolifération et la survie des cellules B, et présentant un tauxélevé dans le sérum et le liquide articulaire de PR
Le blocage de BLyS ralentit la progression de l’arthrite dans les modèles animaux
Bélimumab = anticorps monoclonal (IgG1) de séquence humaine anti-BLyS
BLyS (B-Lymphocyte Stimulator) appelé aussi BAFF (B cell Activator Factorof the TNF family) :
Étude randomisée, en double insu :– bélimumab + traitement standard– placebo + traitement standard
Bélimumab – Traitement Bélimumab – Traitement (1)(1)
Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (1)
ACR 2005 – D’après McKay (1920)
4444
!
La Lettre du Rhumatologue
4 groupes : bélimumab 1, 4 ou 10 mg/kg, placebo
Perfusion i.v. sur 2 heures à J0, J14, J28 puis toutes les 4 semaines
Évaluation à 24 semaines : pourcentage de répondeurs ACR 20
Population : 283 PR, âge moyen : 51 ans, ancienneté de la maladie : 11 ans
Nombre de traitements de fond antérieurs : 2,3
38 % des patients avaient eu un anti-TNF
Nombre d’articulations gonflées : 20, DAS 28 à l’inclusion : 6,3
Bélimumab – Traitement Bélimumab – Traitement (2)(2)
Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (2)
ACR 2005 – D’après McKay (1920)
4545
La Lettre du Rhumatologue
Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (3)
ACR 2005 – D’après McKay (1920)
Réponse ACR 20 à S24
15,9
Placebo
Groupe de traitement
Po
urc
en
tag
e d
e r
ép
on
se
s
34,7
Bélimumab
1 mg/kg
25,4
Bélimumab
4 mg/kg
29,2
Bélimumab
10 mg/kg
0
10
20
30
40
p = 0,17
p = 0,08
p = 0,0097
Bélimumab – Traitement Bélimumab – Traitement (3)(3)
Absence de dose-réponseavec une efficacitéde la plus petite dose
Réduction profondedes taux de facteurs rhumatoïdes
Pas d’effets indésirables sévères
4646
La Lettre du Rhumatologue
Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (4)
ACR 2005 – D’après Genovese (1989)
Bélimumab – Traitement Bélimumab – Traitement (4)(4)
Probabilité de réponse ACR 20 à S24 plus marquée chez les patients(analyse multivariée) :
– ayant un DAS élevé à l’entrée dans l’étude– naïfs d’anti-TNF– de sexe masculin– avec facteur rhumatoïde ou anti-CCP positifs
4747
Biothérapies anti-TNFBiothérapies anti-TNF
commercialiséescommercialisées
-Anticorps monoclonal chimérique-Anticorps monoclonal chimérique: : Infliximab:RemicadeInfliximab:Remicade®®
-Anticorps monoclonal humain -Anticorps monoclonal humain : : Adalimumab:HumiraAdalimumab:Humira®®
-Récepteur soluble p 75 TNF -Récepteur soluble p 75 TNF : : Etanercept:Enbrel®Etanercept:Enbrel®
molécules en développement:molécules en développement:
-anti-TNF fragment Fab humanisé PEGylé:CDP 870-anti-TNF fragment Fab humanisé PEGylé:CDP 870
-récepteur soluble p55 PEG: PEGs TNF R1-récepteur soluble p55 PEG: PEGs TNF R1
Stimulus
noyau
ADN
5'
3'AURE
ARNm TNF immature
Ribosomes
1
Récepteur
noyau
TNF R
TNF RAPOPTOSE
ACTIVATION
TNFmembranaire
TACEInhibiteurs de la signalisation
TNF soluble
Cellule productrice de TNF Cellules cibles du TNF
2
3
Inhibiteurs de TACE
4
Inhibiteurs duTNF
Régulation post-transcriptionnelle
Immunothérapie de la PRImmunothérapie de la PR
Les anti-cytokines : les anti-TNF Les anti-cytokines : les anti-TNF
TNF membranaireTNF membranaire
Lymphotoxines (LT) -Lymphotoxines (LT) -
LT (10%)LT (10%) LT (90%)LT (90%)
TNF R1(p55)
TNF R1(p55)
TNF R2(p75)
TNF R2(p75)
LT RLT R
ACTIVATIONACTIVATION
TNF solubles(trimères)
TNF solubles(trimères)
APOPTOSE APOPTOSE
TACETACE
Structure de l’EtanerceptStructure de l’Etanercept
Les anti TNF:Les anti TNF:
3. Diminution de la mortalité:3. Diminution de la mortalité:
ACR 2005 – D’après Michaud (296)
* HR ajusté : hazard-ratio ajusté sur âge, sexe, ethnie, niveau d’étude, revenus, handicap, comorbidités et traitements associés.
1
0,95
0,90
0,85
0,80
1 2 4 6 8Durée du suivi (années)
Su
rvie TNF (–)
TNF (+)
HR : 0,72
Analyse des facteurs prédictifs de mortalité
Amélioration de l’espérance de vie des PR sous anti TNF
National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDBRD) : cohorte de 22 545 PR, soit 85 691 patients-années ==> 1 713 décès
HR ajusté*
IC95 p
Ni MTX ni anti-TNF
1,00
MTX 0,84 0,75-0,95 0,004
Etanercept 0,67 0,52-0,87 0,002
Infliximab 0,82 0,66-1,01 0,07
MTX + etanercept 0,60 0,44-0,81 0,001
MTX + infliximab 0,66 0,54-0,79<
0,001
Contre-Indications des agents anti-TNF
Infections aigues ou chroniques évolutives: bactériennes,virales,
mycosiques,tuberculose. Infection grave antérieure y compris tuberculose. Maladie démyélinisante,névrite optique Maladies hématologiques et lymphoïdes Néoplasies récentes (moins de 5 ans) Insuffisance cardiaque congestive Maladies facilitant les infections (diabète sucré sévère?) Hypersensibilité au médicament ou à l’excipient Grossesse et allaitement
Agents anti-TNF:effets indésirables
Généraux: tolérance du Remicade®
Locaux: réactions à l’injection sous-cutanée
Infections
Affections malignes
Manifestations auto-immunes
Infections et anti-TNF
infections banales :ORL,bronchite… fréquentes et bénignes
toute infection sous anti-TNF peut être atypique et devenir grave rapidement
possibilité d’infections opportunistes attention à la tuberculose +++++ intérêt de l’information du malade et du médecin
généraliste (réseaux):rôle des pharmaciens
Les anti TNF:Les anti TNF:
4.Tolérance:Risque néoplasique4.Tolérance:Risque néoplasique
Augmentation du risque de cancer dans les groupes à fortes doses :
Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte
ACR 2005 – D’après Bongartz (F10)
p = 0,022 (test de Mantel-Haenszel)
Odds-ratio (IC95)
0,01 0,1 0,5 1 2 5 10 100 1 000
3,29 (1,29-9,08)
Westhovens 2004 (IFX) 1,50 (0,12-79,18)
Keystone 2004 (Ada) 3,87 (0,51-172,73)
Furst 2002 (Ada) 9,11 (0,40-199,49)
van der Putte 2004 (Ada) 1,01 (0,10-50,39)
Weinblatt 2003 (Ada) 2,29 (0,06-)
St Clair 2004 (IFX) 6,58 (0,38-)
Lipsky 2000 (IFX) 7,57 (0,30-)
Toutes doses versus placebo
Doses faiblesversus placebo
Doses élevées versus placebo
OR (IC95) 3,3 (1,2-9,1) 1,8 (0,4-9,8) 7,7 (2,5-37)Doses faibles : Ada 40 mg/15 jours ou IFX 3 mg/kg – Doses fortes : Ada 20 mg/sem. ou IFX 6-10 mg/kg
avant de commencer une avant de commencer une biothérapiebiothérapie
être certain du diagnostic:pas de être certain du diagnostic:pas de prescription sans diagnostic établi:cf les prescription sans diagnostic établi:cf les diagnostics « construits » des diagnostics « construits » des spondylarthropathiesspondylarthropathies
respecter les indications et contre-respecter les indications et contre-indications de ces biothérapiesindications de ces biothérapies
bilan avant de commencer une bilan avant de commencer une biothérapiebiothérapie
information du patientinformation du patient
vérification des contre-indicationsvérification des contre-indications
intradermo-réaction à la tuberculineintradermo-réaction à la tuberculine
radiographie des poumonsradiographie des poumons
panoramique dentairepanoramique dentaire
radiographies des poignets,des mains et radiographies des poignets,des mains et des piedsdes pieds
prescription initiale hospitalière pour 6 prescription initiale hospitalière pour 6 mois par un rhumatologuemois par un rhumatologue
bilan avant de commencer une bilan avant de commencer une biothérapiebiothérapie
si antécédent tuberculeux ancien non ou mal si antécédent tuberculeux ancien non ou mal traité:traitement anti-tuberculeux pendant 2 mois traité:traitement anti-tuberculeux pendant 2 mois avant de commencer l’anti-TNFavant de commencer l’anti-TNFsi intra-dermo réaction tuberculinique positive > si intra-dermo réaction tuberculinique positive > 5mm:traitement anti-tuberculeux 5mm:traitement anti-tuberculeux préalable(AFSSAPS)préalable(AFSSAPS)traitement:soit Rimifon seul:5 mg/kg 2moistraitement:soit Rimifon seul:5 mg/kg 2mois
soit Rimifon (4mg/kg)+Rifampicinesoit Rimifon (4mg/kg)+Rifampicine pendant 2 moispendant 2 mois
biothérapies:suivi cliniquebiothérapies:suivi clinique
consultation tous les 3 mois chez le consultation tous les 3 mois chez le spécialiste (dermatologue ou spécialiste (dermatologue ou rhumatologue)rhumatologue)rôle des réseauxrôle des réseauxconsultation tous les mois chez le médecin consultation tous les mois chez le médecin généraliste qui doit être formé et informégénéraliste qui doit être formé et informébilan biologique tous les 2 mois (pas de bilan biologique tous les 2 mois (pas de norme):VS,CRP,créatinine,transaminases,norme):VS,CRP,créatinine,transaminases,hémogrammehémogramme
Biothérapies: suivi cliniqueBiothérapies: suivi clinique
Effet indésirable :Effet indésirable : -bénin: surveillance accrue, poursuite du traitement-bénin: surveillance accrue, poursuite du traitement -infection: arrêt immédiat du traitement-infection: arrêt immédiat du traitement traitement de l’infectiontraitement de l’infection reprise éventuelle du traitementreprise éventuelle du traitement
Intervention chirurgicale :Intervention chirurgicale : -arrêt transitoire du traitement:15 j Enbrel,60 j -arrêt transitoire du traitement:15 j Enbrel,60 j
Remicade et HumiraRemicade et Humira -reprise après cicatrisation-reprise après cicatrisation
Vaccination: pas de vaccin vivant. Vacciner les Vaccination: pas de vaccin vivant. Vacciner les enfants avant de commencer le traitementenfants avant de commencer le traitement
biothérapies:suivi cliniquebiothérapies:suivi clinique
en cas de grossesse:en cas de grossesse:
-anti-TNF-anti-TNF ne sont pas tératogènes ne sont pas tératogènes
-grossesses sous Enbrel semblables -grossesses sous Enbrel semblables aux grossesses normalesaux grossesses normales
-problème du methotrexate :tératogène-problème du methotrexate :tératogène
-grossesse non recommandée sous -grossesse non recommandée sous anti-TNFanti-TNF
echec d’un anti-TNFechec d’un anti-TNF
switch d’un produit à l’autre:switch d’un produit à l’autre:
-passer d’un anticorps à un récepteur -passer d’un anticorps à un récepteur soluble ou inversementsoluble ou inversement
-30% des malades,résultat positif:60%-30% des malades,résultat positif:60%
choisir une autre biothérapie:rituximab ou choisir une autre biothérapie:rituximab ou CTLA4IgCTLA4Ig
EGF EXPRESSION after etanercept
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
140,00
160,00
JO J90 JO J90
répondeur répondeur NR NR
Série1
VEGF EXPRESSION after etanercept
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
300,00
JO J90 JO J90
répondeur répondeur NR NR
Série1
MCP1 EXPRESSION after etanercept
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
300,00
350,00
JO J90 JO J90
répondeur répondeur NR NR
Série1
Elévation de MCP1:
214 pg/ml +/- 69significatif
Elévation de MCP1:
214 pg/ml +/- 69significatif
Elévation de EGF:
143 pg/mlsignificatif
Elévation de EGF:
143 pg/mlsignificatif
Elévation de VEGF:
259 pg/mlsignificatif
Elévation de VEGF:
259 pg/mlsignificatif
Répondeurs NonRépondeurs
J0 J0 J0 J0 J0 J0J90 J90 J90 J90 J90 J90
Répondeurs NonRépondeurs
Répondeurs NonRépondeurs
Étude personnelle analyse biochip de 12 cytokines à J0 et J3M du traitement par Etanercept.
Étude personnelle analyse biochip de 12 cytokines à J0 et J3M du traitement par Etanercept.
SFR 2005 – D’après Fabre)
Les perspectives thérapeutiques
Les perspectives thérapeutiques
1. Tt à la carte:BUT: identifier les répondeurs et les sujets à risque d’effets IIaires ( Gene chip; biochip)
1. Tt à la carte:BUT: identifier les répondeurs et les sujets à risque d’effets IIaires ( Gene chip; biochip)
Les perspectives thérapeutiques
Les perspectives thérapeutiques
Traitements séquentiels de biothérapies Traitements séquentiels de biothérapies
antiTNF Anti CD20 CTLA Ig
antiTNF
Anti CD20
CTLA Ig
antiIL6
Traitements d’attaque combinés, puis d’entretien de biothérapies
Traitements d’attaque combinés, puis d’entretien de biothérapies
Traitements combinés de différentes thérapeutiques Traitements combinés de différentes thérapeutiques
antiTNF Thérapie cellulaire chondrocytaire+/- génétiquement modifié
VaccinationCellules
dendritiques
conclusionconclusionintérêt majeur des anti-TNFintérêt majeur des anti-TNF en en rhumatologie:polyarthrite rhumatologie:polyarthrite rhumatoïde,spondylarthropathies,rhumatisme rhumatoïde,spondylarthropathies,rhumatisme psoriasique,certaines psoriasique,certaines vascularites(Wegener),dermato-polymyosite,maladie vascularites(Wegener),dermato-polymyosite,maladie périodique,maladie de Behcet,uvéites….périodique,maladie de Behcet,uvéites….effet clinique,biologique et radiologique parfois effet clinique,biologique et radiologique parfois remarquable et presque « miraculeux »mais remarquable et presque « miraculeux »mais suspensifsuspensifvéritable révolution thérapeutiquevéritable révolution thérapeutiquerisque infectieux important:évaluer le rapport risque infectieux important:évaluer le rapport bénéfice-risque et respecter les contre-indicationsbénéfice-risque et respecter les contre-indicationsnécessité d’un suivi rigoureux mais qui reste simplenécessité d’un suivi rigoureux mais qui reste simplefacteurs limitants:coût,effets secondaires tardifs facteurs limitants:coût,effets secondaires tardifs encore inconnus à ce jour (mais recul > 5ans)encore inconnus à ce jour (mais recul > 5ans)
conclusionconclusion
progrès considérable des biothérapies:effet progrès considérable des biothérapies:effet clinique,biologique et structuralclinique,biologique et structural
révolution thérapeutique des anti-TNFrévolution thérapeutique des anti-TNFeffet prometteur du rituximab et de effet prometteur du rituximab et de
l’abataceptl’abatacept
risque infectieux sévère ++++ à ne jamaisrisque infectieux sévère ++++ à ne jamais
oublieroublier détection des répondeurs?détection des répondeurs?
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