noelia carracedo falagán medicina interna 14 septiembre 2018 · 2018-09-15 · - foramen oval...

Noelia Carracedo Falagán

Medicina Interna

14 septiembre 2018

Ictus criptogénicos frecuentes (20%) A pesar avances técnicas diagnósticas y terapéuticas.

Mecanismo EMBÓLICO:

Origen cardiaco o arterial.

Origen venoso por embolia paradójica: FOP.

Definición “ictus criptogénico” o de “origen incierto”

(MBE):

No asociados a estenosis arterial proximal.

No fuente cardioembólica conocida (FA o trombo mural VI).

No lacunar.

“NAVIGATE ESUS”:

New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial versus

AAS to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source.

Ensayo clínico aleatorizado internacional

conducido por eventos.

459 centros.

31 países.

Aleatorización 1:1 utilizando un sistema

de respuesta web interactivo según:

País.

Edad : <60 años y >/ 60 años.

Placebo Placebo

Diciembre/2014 a Septiembre/ 2017.

Seguimiento: 1, 6 y 12 meses.

Posteriomente: cada 6 meses.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

-Edad >/ 50 años· 50-59 años : + 1 FRCV

(HTA, DM, ictus previo, tabaquismo activo o IC)

-Ictus criptogénico identificado entre 7 días-6 meses previo aleatorización.

-Ecocardiograma obligado.

-Telemetria post-ictus mínima de 20 horas para descartar FA.

- No lacunar(<1.5 cm área isquemia)

- No relacionado ateroesclerosis - Extracraneal- Intracraneal: estenosis <50%.

(TAC, RM, doppler TC)

- No F de R embolígenos cardiacos:- FA.- Trombo VI.- Prótesis mecánica.- E.M. severa.- Endocarditis infecciosa.

-Otras causas:- Tumores cardiacos.- Arteritis.- Disección.- Migraña/Vasoespasmo.- Trombosis venosa cerebral.- Drogras.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Foramen oval permeable planificado cierre.

- HOLTER-insertable.

- Historia de FA.

- Indicaciones específicas para ACO ó antiagregación.

- Incapacidad severa post-ictus: escala Rankin modificada >/4).

-Tratamiento crónico con AINEs.

- Hemorragia mayor/activa en los 6 meses previos o HIC no

traumática previa.

-Hepatopatía crónica con coagulopatía.

- Enfermedad Renal Crónica (FG <30)

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Foramen oval permeable planificado cierre.

- HOLTER-insertable.

- Historia de FA.

- Indicaciones específicas para ACO ó antiagregación.

- Incapacidad severa post-ictus: escala Rankin modificada >/4).

-Tratamiento crónico con AINEs.

- Hemorragia mayor/activa en los 6 meses previos o HIC no

traumática previa.

-Hepatopatía crónica con coagulopatía.

- Enfermedad Renal Crónica (FG <30)

OBJETIVOS

Comité de datos y control seguridad:

Pocas posibilidades beneficio si se finaliza según

planificado.

7% diagnóstico FOP

259 rivaroxaban.

275 AAS.

5% ETT

27% ETE

Interrupción previa a cumplir objetivo primario:

15% rivaroxaban.

12% AAS.

Interrupción por entrar en FA (por protocolo): 2% (155 pacientes)

80 pac rivaroxaban.

75 pacientes AAS.

Pérdidas seguimiento (2%)

1% tras seguimiento 15 +/- 9 meses.

1% retiró autorización seguimiento tras 5 +/-6 meses.

95% (314) isquémicos

-158 rivaroxaban

-156 AAS.

5% (15) hemorrágicos.

1% (3) embolia sistémicap: 0.52

Tasas de HIC en grupo AAS fue inferior a lo publicado.

0.1% /año AAS.

0.3% /año rivaroxaban.

Hart RG et al.”Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recentdata and ideas”. Stroke 2005;36:1588-93...

Estudios previos con monitorización continua FC demuestran que

12% ictus criptogénicos son debidos a FA paroxística no diagnosticada.

Escasa monitorización 20 horas…

Sanna T et al. “Criptogenic stroke and underlying atrial fibrillation”. NEJM 2014;370:2478-86.

Eficacia probada dosis RIVAROXABAN 15 mg en prevención

ictus recurrente en pacientes con FA.

FA paroxística no detectada no fue una causa mayor de ictus recurrente…

Hankey GJ et al. “Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup

analysis of ROCKET AF”. Lancet Neurol 2012;11:315-22.

López López JA et al.”Oral anticoagulants for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis and cost effectiveness

analysis”. BMJ 2017;359:j5058.

Beneficio de cierre FOP superior a tto médico en pacientes con ictus

criptogenético.

Influencia en ensayo inclusión FOP incierta…

Ensayos publicados cuando ya pacientes recogidos.

Mas J-L et al. “Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs antiplatelets after stroke”. NEJM 2017;377:1011-21..

Dosis rivaroxaban 15 mg insuficiente en pacientes con ictus criptogenético.

Superponible a dosis 20 mg, no explicaría resultados.

Stampfuss J et al.”The effect of food on the absorption and pharmocokinetics of rivaroxaban” Int J Clin Pharmacol Ther 2013;51:549-61.

Aunque era criterio de exclusión valoración foco embolígeno, la

heterogenicidad de los mismos (arterial, cardiogénico o paradójico) podría

explicar que se reclutaran pacientes que no se beneficiarían rivaroxaban.

Rivaroxaban 15 mg no es superior a AAS 100 mg

en prevención de ictus recurrentes

en pacientes con un ictus embólico criptogenético.

Tasa anual de riesgo de ictus recurrente

fue de 5% en ambos grupos.

LIPOGLICOPÉPTIDO aprobado FDA y EMA

para infecciones de piel y partes blandas.

Nueva opción terapéutica para infecciones G +.

Mecanismo acción:

Inhibe síntesis pared celular.

Bactericida tiempo dependiente.

Actividad frente:

Staphylococcus incluído SAMR.

Streptococcus grupo viridans y b-hemolíticos.

Streptococcus pneumoniae.

Enterococcus faecalis y faecium.

Cocos y bacilos anaeróbicos G +.

ESCASA actividad S. aureus resistente a vancomicina.

NULA actividad frente cepas Enterococo resistentes a

vancomicina por expresión gen VanA.

Semivida eliminación prolongada 346 horas (6-12 días),

permite intervalo prolongado entre dosis.

Dosis aprobada:

Día 1: 1000 mg.

Día 8: 500 mg.

Vía eliminación mixta:

30-40% por orina, requiriendo ajustes en I. Renal grave.

Hospital General de Viena empleo

DALBAVANCINA en los 3 últimos años:

Bacteriemia con o sin endocarditis por G +.

Osteomielitis y Espondilodiscitis.

Infecciones articulares.

Abscesos hepáticos.

Tratamiento empírico en post-transplante m. ósea.

Estudio de cohortes retrospectivo.

Hospital Universitario de Viena.

Enero 2015 a Diciembre 2016.

Recogida de características:

Demográficas: edad, sexo y foco infección.

Clinico-patológicas.

Microbiológicas.

Datos de laboratorio.

Control fx renal y hepática, al menos:

Al inicio.

Al final (7-14 días tras última dosis).

Seguimiento durante 6 meses tras última dosis AB.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Adultos con dco de EI (Duke modificados)

tratados con >/ 1 dosis

DALBAVANCINA

- S. aureus, Streptococcusspp o Enterococcus spp: >/1 HC +.

-SCN o Aeroccus urinae: 2 HC +.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

No evidencia de cultivo +

• CURACIÓN CLÍNICA• Ausencia de síntomas/signos infección

• No necesidad antibioterapia adicional.

• Ausencia bacteriemia al final del tto.

• No recaída microbiológica en 6 meses.

• FRACASO CLÍNICO• Empeoramiento infección que requiera cambio AB o

añadir nuevos AB.

END POINT PRIMARIO

• Nº pacientes tratamiento dalbavancina.

• Cambio a Dalbavancina (otro AB previo).

• Nº pacientes Dalbavancina ambulatoria (OPAT).

• Duración tratamiento.

• Régimen terapéutico (1 vs 2 veces/semana).

• Efectos adversos.

END POINT SECUNDARIO

N= 31pacientes.

Excluidos 4: por falta de datos clínicos.

Se incluyen 27 pacientes en el análisis.

27 pacientes: 19 hombres y 8 mujeres.

Edad media 60 años (27-85 años).

Válvula nativa (16), válvula protésica (6) y

asociada a dispositivos cardiacos (5).

Cirugía:

EI válvula nativa 11 de 16 (68.8%).

EI válvula protésica 1 de 6 (16.7%).

Dispositivos cardiacos 4 de 5 (80%).

Mediana duración dalbavancina: 6 semanas (1-30).

Aunque hay ensayos en fase II finalizados para indicación en bacteriemias

complicadas y EI, resultados aun no disponibles.

Única indicación DALBAVANCIANA es infección piel y partes blandas.

Nueva opción para tto ambulatorio:

Ante ausencia de aprobación, sería

indicación fuera de guia.

Mayoria G + sensibles a B-lactámicos (92.6%)

SAMR en Austria: 5-10%.

SAMR Sur de Europa 25-50% y en USA 43.2%.

Uso como terapia secuencial “carga bacteriemia”

reducida con tto inicial:

Los 3 casos como terapia inicial, se alcanzó respuesta

clínica sin recaída en los 6 meses de seguimiento.

1 caso fracaso, interpretado como fallo de “control del foco” (cirugía):

Fracasos del 50% descritos en la literatura (sin cirugía).

Dalbavancina demostrada actividad biofilms SAMR “in vitro”.

Seguro (escasos efectos 2º) y menor nefrotoxicidad que vancomicina.

COSTE-EFECTIVO

Caro pero vida media larga a cambio a tto ambulatorio y

reducción costes hospitalización.

2 regimenes terapéuticos diferentes:

“Once weekly” (n=9) Dosis carga: 1000 mg; posterior: 500 mg (1 dosis).

“Twice weekly” (n=18): Dosis carga: 1500 mg; posterior: 1000 mg (2 dosis).

No diferencias en:

Duración total terapia.

Respuesta clínica.

Retrospectivo y unicéntrico.

Antibioterapia previa,

sobreestimación respuesta.

La DALBAVANCINA parece ser

bien tolerada tanto como

terapia secuencial o inicial

en pacientes con

ENDOCARDITIS INFECCIOSA

por bacterias GRAM +.

Endocarditis izquierda ANTIBIOTERAPIA iv 6 SEMANAS.

MORTALIDAD 15-45%.

Tipo germen y aparición complicaciones.

La mitad de los pacientes requiere cirugía valvular.

Mayoría complicaciones fase inicial.

Prolongar hospitalización (tto iv) Elevado riesgo

de

COMPLICACIONES.

POET: Partial Oral Treatment of Endocarditis

Pacientes con endocarditis izda, estables clínicamente, cambio AB iv a

vía oral, misma EFICACIA y SEGURIDAD que continuar tto completo iv.

Ensayo nacional, multicéntrico,

aleatorizado (1:1), no ciego,

de NO INFERIORIDAD.

• > 18 años EI Izda nativa o prótesica (Duke modificados).

• Microorganismos (HC +): - Streptococcus. - E. faecalis. - S. aureus. - SCN.

• Tto AB iv correcto 10 días y 7 días tras cirugía valvular.

• ETE: no signos de abscesos u otros que requieran cirugía.

• Condición estable:-Tª< 38ºC durante más 48 horas. -PCR < 20 mg/dl o <25% límite alto. -Leucocitos < 15.000.

CRITERIOS DE

INCLUSIÓN

• IMC > 40.

• Infección concomitante que requiera tto AB.

• Trastorno malabsorción intestinal (tto oral).

• No cumplidores.

CRITERIOS DE

EXCLUSIÓN

TTO iv: hospitalizados.

TTO oral: si factible ambulatorio y revisión en clinicas

ambulatorias 2-3 veces/semana.

Finalización tratamiento: día 1 a 3 previo final

Ecocardiograma TE confirmatorio respuesta.

Seguimiento post-tto:

1ª semana.

1, 3 y 6 meses.

VÍA INTRAVENOS: según guias.

VÍA ORAL

Farmacocinética y CMI de cada especie bacteriana.

2 ANTIBIÓTICOS de familias diferentes:

Diferentes mecanismos de acción y diferente metabolización.

TRATAMIENTO ORAL:

Medición niveles fármaco

Día 1 (30 min, 1, 2, 4 y 6 horas).

Día 5 (estabilidad F).

TRATAMIENTO INTRAVENOSO:

Medición niveles fármaco día 1.

• END POINT

PRIMARIO

• Mortalidad por cualquier causa.

• Necesidad de cirugía cardiaca.

• Eventos embólicos.

• Recaída de bacteriemia pormismo patógeno a 6 meses.

Compuesto de:

15 julio/2011 a 30 agosto/ 2017 22%

9%

16%

Recambio: 14.

22 v. protésica:

-12 tto iv.

-10 tto oral.

Mediana tiempo desde diagnóstico EI a aleatorización:

17días tto iv (IQR: 13 a 23).

17 días tto oral (IQR 12 a 24).

Duración tratamiento (mediana) tras aleatorización:

19 días tto iv (IQR 14 a 25).

17días tto oral (IQR: 14 a 25).

Estancia hospitaria (mediana) tras aleatorización:

19 días tto iv (IQR 14 a 25).

3 días tto oral (IQR: 1 a 10) a 80% (160 pac) parcial o total tto ambulatorio.

Cambio a oral a iv: 4 pac.

Náuseas (1).

Nueva bacteriemia

patógeno diferente (1).

Preferencia pac. (2).

Cambio a iv a oral: 0 pac.

Cambio pauta AB: 22% (43)

grupo iv.

Cambio pauta AB: 12% (24)

grupo oral.

Objetivo primario compuesto a 10.5% (n=42)

12.1% (24) grupo tto iv y 9% (n=18) grupo tto oral (HR: 0.72 (0.37 a 1.36)).

Diferencia 3.1% a favor tto oral (IC 95% -3.4 a 9.6; p=0.40) aNO INFERIORIDAD.

6% 5%Total 6% (n=22)

50%

27%

14%

Resultados concordantes en los diferentes subgrupos:

Tipo válvula (nativa o protésica).

Tipo tratamiento (cirugía o tto conservador).

Microorganismo.

Administración v. oral de AB alcanza concentraciones plasmáticas suficientes

para lograr la muerte bacteriana en pacientes con función GI normal.

2 FÁRMACOS de DIFERENTE FAMILIA

(mecanismo de acción y metabolización).

Niveles AB subterapéuticos relacionado

con absorción GI reducida.

Variaciones en farmacocinética

administración oral.

Duración antibioterapia iv basada en estudios observacionales.

Tto ORAL:

Reducción estancia hospitalaria y costes.

Simplifica logística derivada del tto iv ambulatorio (OPAT).

Reducción complicaciones (infecciones, trombosis, hemorragias…).

Estudios de eficacia y seguridad (pequeño tamaño).

Al-Omari A et al. “Oral antibiotic therapy for the treatment of infective endocarditis: a systemattic review”. BMC. Infect Dis 2014;14:140.

Mzabi A et al. “Switch to oral antibiotics in the treatment of infective endocarditis is not associated with increased risk of mortality in non-

severely ill patients”. Clin Microbiol Infect 2016;22:607-12.

Sólo EI izquierda

No excluyen infecciones de dispositivos cardiacos ni EI derechas.

Sólo incluyen EI por 4 bacterias:

No representación 25-30% EI

causadas por otras bacterias o

hemocultivos negativo.

Escasa representación de algunos

subgrupos:

ADVP (n=5).

S. aureus a 22%.

NINGÚN CASO SAMR.

SESGO de DERIVACIÓN

Pacientes edad avanzada, frágiles y comorbilidades graves.

Áreas geográficas con tasas altas resistencia

Limitación menos antibióticos efectivos (guiado por estudios sensibilidad).

Tratamiento oral ambulatorio a no obligatorio

Preferencia paciente y médico.

Duración infraestimada

Sólo se incluyen 20% (n=400) pacientes seleccionados inicialmente

Excluído importante nº pac EI que podrían beneficiarese de terapia oral.

En endocarditis izquierdas

por Streptococcus, E. faecalis, S. aureus o SCN

en situación de estabilidad clínica, el

cambio de tto iv a tto oral

no fue inferior

a realizar tto iv completo.

Varón 71 años. HTA, DM 2, ERC en HD.

Cuadro de 48 horas de fiebre y dolor

“insoportable” en mano izda posterior a ingesta

marisco crudo.

Ampollas hemorrágicas 3.5 x 4.5 cm en palma

mano.

Edema, eritema y bullas confluyentes con

equimosis en dorso y antebrazo.

Cirugía: aislamiento Vibrio vulnificus.

Ceftazidima + Ciprofloxacino iv.

Evolución úlceras necróticas a amputación.

Bacilo G -, vive en agua marina (sal).

Infec. piel a exposición agua contaminada.

Sepsis por consumo mariscos/pescados crudos.

Inmunodeprimidos a mayor riesgo de

infección y complicaciones.

Varón 89 años que acude a ambulatorio para

valoración de hernia inguinal derecha.

HTA. Varices en pared abdominal que han ido

creciendo en los últimos 20 años.

No cateterización vías centrales.

EF: marcada dilatación venosa a nivel

abdominal.

Angio-TAC:

Marcada circulación colateral a través de

anastomosis venas subcutáneas y venas

femorales comunes (especialmente dcha).

Angio-TAC:

Oclusión Vena Cava Superior (porción distal) y

oclusión de vena ácigos (altura carina).

Obstrucción VCS:

Extrínseca: masa compresiva.

Intrínseca: cateterizaciones repetidas, procesos

inflamatorios-infecciosos, mediastinitis

fibrosante.

Obstrucción crónica: formación de circulación

colateral para mantener flujo venoso.

En este paciente no se determinó etiología de

obstrucción crónica.

Se programó para cirugía diferida, perdiéndose

durante seguimiento.

5 meses después a URG por hernia inguinal

incarcerada que se opera y éxitus por

complicaciones post-Quirúrgicas.

Mujer 35 años. Vive en Francia, no viajes

extranjero, gato domicilio, contacto vacas.

Debilidad y parestesias en EEII con caídas de

repetición.

EF: hipoestesia en ambas EEII y dificultad para

flexión del pie.

A/S: Leucocitos 18.000 (Eo normales), PCR 49.

RMN:

Lesión lobulada a nivel D9 con afectación

epidural.

Tto quirúrgico a osteosíntesis D7-D11

y extirpación lesión epidural.

A. P.: Hidatidosis.

PCR + Echinococcus granulosus .

Equinococosis quística. (zoonosis).

Cestodo (parásito).

Hospedadores definitivos: perros,

ocasionalmente gatos.

Hospedadores intermediarios: mamíferos

herbívoros u omnívoros (forma infectiva).

Humanos hospedadores accidentales.

Infección da lugar a lesiones quísticas a nivel

hepato y/o pulmonar.

Menos frecuente: SNC y hueso.

Se añadió a la cirugía ALBENDAZOL.

Tras 9 meses no secuelas ni datos de

recurrencia.

Mujer 86 años. Tto actual: adiro.

Cuadro de 2 semanas de astenia, cefalea y

odinofagia.

EF: Afebril. Temporales palpables y pulsátiles.

F de O: normal.

A/S: Leucos 14.950, VSG: 120.

Dco probable: Arteritis de Células Gigantes.

Biopsia temporales y se inicia tto con

esteroides a la espera de A. P.

A.P.: Confirma A. de Células Gigantes.

8 días después acude a URG con ulceración

necrótica lado derecho de la lengua.

Necrosis de la lengua es una complicación

rara de la Artereritis de Células Gigantes.

Con esteroides mejora clínica inicial y

lesión lengua se resuelve a las 4 semanas.

Reducción lenta tto esteroideo.

TAC:

Trombosis completa arteria lingual dcha.

Varón 31 años acude a URG por dolor e

“hinchazón” en oreja izda + cuadro de 6

meses de evolución de astenia, pérdida de

peso y artralgias.

Varios ciclos AB en últimos 2 años por

otalgias recurrentes.

EF:

Pabellón auricular izdo sensible,

eritematoso y edematoso.

Deformidad nariz en silla de montar

(último año).

Articulaciones osteocondrales sensibles

palpación.

Rodilla izda edematosa y sensible.

A/S: VSG 120.

POLICONDRITIS RECIDIVANTE.

Enfermedad autoinmune sistémica que

afecta a tej. cartilaginosos:

Orejas.

Nariz.

Articulaciones.

Laringe.

Vía respiratoria.

Prednisona 40 mg/día con mejoría

parcial a las 2 semanas.

Al mes: MTX + Prednisona en pauta

descendente (6 meses).