niels grarup steno diabetes center
Post on 27-Jan-2016
52 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
The combined impact of multiple genetic markers on type 2 diabetes
risk – a paradigm for future predictive and preventive initiatives
for common polygenic disorders
Niels Grarup
Steno Diabetes Center
Type 2 diabetes – en hastigt voksende folkesygdom
Genetiskrisikobaggrund
Miljømæssigerisikofaktorer
• Øget energiindtag
• Fysisk inaktivitet
• Lav fødselsvægt
• Insulinresistens
• Nedsat insulinsekretion
• Fedme
• Lav fødselsvægt
Hvorfor finde risiko-gener for type 2 diabetes?
Molekylær forståelse
Nye mål for lægemidler
Nye lægemidler
Forbedret forståelse af
miljømæssige risikofaktorer
Øget motivation for forebyggelse
Rationelklassifikation og farmakogenetik
Individualiseret behandling og forebyggelse
Individualiseret genetisk
prædiktion
Formål
• Vurdere den kombinerede effekt af genvarianter med repliceret association til type 2 diabetes på risiko for type 2 diabetes
• Undersøge interaktionen mellem risiko-genvarianter
Udvælgelse af replicerede type 2 diabetes genvarianter
Gen VariantRisiko-allel
FrekvensOddsratio
Ref.
PPARG Pro12Ala Pro 0,90 ~1,25Altshuler et al, 1999
Florez, 2004, Zeggini et al, 2005
Ghoussaini et al, 2005
KCNJ11(KIR6.2)
Glu23Lys Lys 0,35 ~1,15
Gloyn et al, 2003Florez et al, 2004
Van Dam et al, 2005Love-Gregory et al,
2003Nielsen et al, 2003
Hani et al, 1998
TCF7L2 rs7903146 T 0,27 ~1,40
Grant et al, 2006Groves et al, 2006Zhang et al, 2006Scott et al, 2006
Damcott et al, 2006
Transskriptionsfaktor PPAR har multiple effekter
PPARFedtcelle-differentiering
Insulin- virkning
Lipidmetabolisme
Inflammation
Cancer
Glitazoner Fedtsyrer
NH
SHO
COOH
PPARG Pro12Ala associerer med type 2 diabetes, fedme og insulinresistens
Ex3 Ex4Ex2Ex1
ATG
Ex5 Ex6 Ex7
Pro12Ala
• Type 2 diabetes
• Nedsat insulinfølsomhed
• Fedme
Kromosom 3p25
KIR6.2 er en vigtig del af den ATP-følsomme kaliumkanal i de
insulinproducerende beta-celler
KATP kanal lukker
Membrandepolarisering
↑ Ca2+ influx
Insulinsekretion
↑ ATP/ADP
Glukoseoptag
Gloyn et al. 2004 N Engl J Med 350: 1838-1849
I KCNJ11, som koder for KIR6.2, findes en aminosyrevariant, Glu23Lys, der associerer
med type 2 diabetes og nedsat insulinsekretion
Exon 1
ATG
Glu23Lys
• Type 2 diabetes
• Nedsat insulinsekretion
Kromosom 11p15.1
Transskriptionsfaktoren TCF7L2 – mulige funktioner
TCF7L2 WNT signalering
Cancer
↓ Insulin- sekretion?
Cellevækst og - differentiering
Organo-genese
↓ GLP-1 ekspression
TCF7L2 rs7903146 associerer med type 2 diabetes, nedsat
insulinsekretion og lavere BMI
Ex 4 Ex 5Ex 1-3
ATG
Ex 6 Exon 7-15
rs7903146
• Type 2 diabetes
• Nedsat insulinsekretion
• Lavere BMI blandt type 2 diabetes-patienter
Kromosom 10q25.3
Studiepopulation
• 1292 patienter med type 2 diabetes rekrutteret på Steno Diabetes Center
• 4682 kontrolpersoner med normal glukose-tolerance fra det populationsbaserede Inter99 studie undersøgt på Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed i Glostrup
Association af individuelle genvarianter med type 2 diabetes
blandt danskere
Gen PolymorfiOdds ratio pr. allel
(95% CI)P*
PPARG Pro12Ala 1,14 (0,98-1,32) 0,09
KCNJ11(KIR6.2)
Glu23Lys 1,17 (1,06-1,30) 0,002
TCF7L2 rs7903146 1,49 (1,33-1,67) 4×10-12
* additiv genetisk model justeret for køn, alder og BMI
Ingen interaktion mellem de udvalgte genvarianter
Interaktion P
PPARG Pro12Ala – KCNJ11 Glu23Lys 0,1
PPARG Pro12Ala – TCF7L2 rs7903146 0,5
KCNJ11 Glu23Lys – TCF7L2 rs7903146 0,8
Høj forekomst af type 2 diabetes blandt bærere af multiple risiko-
alleler
Antal risiko-alleler
6% 9%
0,3% OR 5,9
OR 2,1
1%
N
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
0 1 2 3 4 5 6
Type 2 diabetes
Normal glukose-tolerance
Additiv effekt af multiple risiko-genvarianter for type 2 diabetes
0 el. 1 2 3 4 5 el. 6
0,15
0,20
0,25
0,30
Antal risiko-alleler
Prævalens af type 2 diabetes
Odds ratio 1,28 pr. risko-allel (95% CI 1,19-1,37; P < 10-10)
Den prædiktive værdi af genvarianterne er endnu
utilstrækkelig til at identificere type 2 diabetes
Receiver Operator Characteristics kurve
Falsk positiv rate (1 – specificitet)
0 0,4 1,0
0
0,4
1,0
0,80,60,2
0,8
0,6
0,2
Sand positiv rate
(sensitivitet)
Ingen skelnen AUC = 0,5
Mammografi screening AUC ~ 0,9
Tre diabetes genvarianter AUC = 0,57
Konklusion
• Mindst tre genvarianter er vist at associere til type 2 diabetes repliceret i flere studier
• Ingen evidens for interaktion mellem de kendte type 2 diabetes risiko-genvarianter
• Kombination af risiko-genvarianter identificerer subgrupper med markant øget risiko for type 2 diabetes
• Den prædiktive værdi af genetisk testning med de undersøgte genvarianter er på nuværende tidspunkt utilstrækkelig for identifikation af individer i høj risiko for type 2 diabetes
Perspektiver
• Hel-genoms associationsstudier vil bidrage med yderligere risiko-genvarianter i patogenesen til type 2 diabetes
0 0,4 1,00
0,4
1,0
0,80,60,2
0,8
0,6
0,2
~ 20 genvarianter (Yang, Am J Hum Genet 2003)
• Kombination af mange risiko-genvarianter forbedrer risikovurderingen og optimerer intervention mod type 2 diabetes
SLC30A8HHEXEXT2
LOC387761
Tak
top related