meccanismi immunologici della autoimmunità. il concetto di tolleranza immunitaria incapacità del...

Meccanismi immunologici della autoimmunità

IL CONCETTO DI TOLLERANZA IMMUNITARIA• Incapacità del sistema a riconoscere in

condizioni fisiologiche i costituenti del proprio organismo

• "horror autotoxicus" di Paul Ehrlich = assenza di linfociti autoreattivi

• Teoria della selezione clonale di Macfarlane Burnet: presenza di linfociti autoreattivi

Tolleranza centrale e periferica agli antigeni Tolleranza centrale e periferica agli antigeni selfself

T CELL TOLERANCE

• CENTRALE

• PERIFERICA IGNORANZA

» DELEZIONE

» ANERGIA

» INIBIZIONE

» SOPPRESSIONE

IGNORANZA IMMUNOLOGICA

Le cellule muoiono per mancanza di stimolo antigenico

• SEPARAZIONE FISICA DELL’ANTIGENE (es Barriera Emato Encefalica)

• LIVELLO BASSO DI ANTIGENE

• ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE

La produzione di linfociti autoreattivi è un fenomeno attivo

Tolleranza periferica e anergia clonale

Destino dei linfociti a seguito dell’incontro Destino dei linfociti a seguito dell’incontro con l’antigenecon l’antigene

Di tutti i linfociti autoreattivi prodotti rimangono soltanto nell'organismo quelli affetti da anergia clonale

AUTOIMMUNITÀ

organi, tessuti e cellule diventano bersaglio del proprio sistema

immunitario

MALATTIE AUTOIMMUNI

sono da riferirsi a

ALTERAZIONE “GENERALE” DELLA MATURAZIONE LINFOCITI T/B (selezione, regolazione, apoptosi)

Rottura della tolleranza immunologica

• VARIABILITA’ DELLA DELEZIONE INTRATIMICA DELLE CELLULE T AUTOREATTIVE

• GENETICA

• STIMOLI NON INFETTIVI

• INFEZIONI CELLULE T REGOLATRICI

Eziologia delle malattie autoimmuni

A) Fattori genetici

B) Fattori acquisiti

Eziologia delle malattie autoimmuniA) Fattori genetici

Eziologia delle malattie autoimmuni

B) Fattori acquisiti

Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni

1. Perdita della tolleranzaa. Riduzione o perdita della tolleranza centraleb. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per mancata anergia clonalec. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per inattivazione dei meccanismi di apoptosi

2. Attivazione policlonale dei linfociti3. Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei4. Associazioni con MHC

a. Espressione aberrante di molecole MHCb. Influenza di geni non MHC

1. Perdita della tolleranzaa. Riduzione o perdita della tolleranza centrale

Negli organi linfoidi primari non verrebbero presentati alcuni auto-antigeni

1. Perdita della tolleranza

b. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per mancata induzione della anergia clonale

Gli auto-antigeni sono presentati in presenza di segnali co-stimolatori

1. Perdita della tolleranza

c. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per inattivazione dei meccanismi di apoptosi

In topi portatori di difetti genetici consistenti in mutazioni coinvolgenti i geni che codificano per il recettore Fas e per il suo ligando, si ha lo sviluppo di una malattia autoimmune generalizzata simile al LES.La comparsa della malattia autoimmune dipenderebbe dalla lunga sopravvivenza dei linfociti T autoreattivi.

DELEZIONE

• ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE

• APOPTOSI (Fas-Fas ligando) : es. deficit Fas e ALPS; le cellule della camera anteriore dell’occhio si proteggono da eventuali CD95+ Tcells che le raggiungano Fas ligando costitutivamente

Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni

2. Attivazione policlonale di linfociti autoreattivi

Da prove sperimentali eseguite su topi si è osservato che auto-anticorpi verso diversi auto-antigeni sono prodotti in seguito al trattamento con batteri o con loro costituenti quali i lipopolisaccaridi che attivano i cloni linfocitari autoreattivi quiescenti.

Attivatori policlonali linfociti B

• Lipopolisaccaride (LPS).• Proteina del Micob. Tubercolare (PPD).• Protena A Stafilococco.• Antigeni del micoplasma.• Antigeni del virus di Epstein-Barr.• Antigeni del virus del morbillo.• Antigeni del tripanosoma.• Antigeni del plasmodio

possono attivare e promuovere la proliferazione di cloni di linfociti B autoreattivi

Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni

3. Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei

Mimetismo molecolare

Mimetismo molecolare

Microrganismo Uomo

IE2 citomegalovirus HLA-DR

VP2 poliovirus Rec. Acetilcolina

E2 virus papilloma Rec. Insulina

P3 V. morbillo Corticotropina e

Prot basica mielina

Nitrogenasi K. Pneum. HLA-B27

P24 virus HIV FcR IgG

Cross-reattività antigeni microbici - antigeni self

• Diabete tipo 1• febbre reumatica• Guillain Barrè• artrite Lyme• AR• LES• Spondilite

Coxsachie/GAD

strepto A / miosina

LPS C.Jejuni / Gangliosidi

OSP-A B.burgd. / LFA-1

EBV / HLA-DR4

EBV / Sm

gram neg / HLA-B27

Stimoli non infettivi dell’autoimmunità

• estrogeni

• farmaci: apteni, immunocomplessi, ciclosporina e tacrolimus etc)

• deficit complemento

Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni

4. Associazioni con MHCa. Espressione aberrante di molecole MHC

Alcune malattie autoimmuni hanno una incidenza più elevata in individui forniti di un determinato HLA

HLA e malattie autoimmuni

• Alcuni loci HLA sono associati con malattie autoimmuni.

• Artrite reumatoide = HLA DR4 (RR=4)• Diabete mellito tipo I = HLA-DR3

(RR=5), DR4 (RR= 6), DR3/DR4 (RR=25).• Lupus eritematosus sistemicus = HLA-

DR2/DR3 (rr=5).• Spondilite anchilosante = HLA-B27

(RR=90).

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Rischio Relativo e Malattie Autoimmuni

Il Rischio Relativo (RR) è calcolato in base al n. di pazienti e di controlli che hanno un determinato allele HLA:

allele HLA+ -

Pazienti a bControlli c d RR = axd : bxcRR = 1 no associazione; RR > 1 rischio

positivo; RR < 1 protezione

Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni

4. Associazioni con MHCa. Espressione aberrante di molecole MHC

Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni

4. Associazioni con MHC

b. Influenza di geni non MHC

Nei pazienti con deficit del sistema del complemento, C1 e C2, le malattie autoimmuni hanno una incidenza maggiore

Alterazione del network idiotipico: ipotesi

Struttura della Immunoglobulina

Alterazioni funzionali dei linfociti T regolatori

Osservazione: riduzione numerica e/o ridotta efficienza dei linfociti T regolatori nei pazienti affetti da alcune malattie autoimmuni

TOLLERANZA ACQUISITA

Anche i linfociti che riconoscono antigeni estranei possono diventare tolleranti

MALATTIE AUTOIMMUNI

sono provocate da

• Auto-anticorpi IgG

• Linfociti auto-reattivi

CARATTERISTICHE GENERALIMALATTIE AUTOIMMUNI

• riscontro di autoanticorpi

• danno tessutale

• insorgenza subdola• causa difficilmente individuabile

da autoanticorpi

cellulo mediato

Meccanismi di danno tessutale da autoanticorpi

• fagocitosi/citolisi delle cellule target

• formazione di immunocomplessi

• interferenza con la fisiologia cellulare (anticorpi anti-recettore Ach, TSH

RiassuntoMeccanismi patogenetici delle

Malattie Autoimmuni• Alterazione antigeni self (Virus o sost. chimiche)• Rilascio antigeni sequestrati.• Diminuita attività soppressoria (T soppr.)• Difetto controllo attività adiuvante (THelp).• Abnorme produzione di citochine.• Espressione HLA(*+) su cellule non-APC.• Difetto selezione cloni autoreattivi.• Super-antigeni Attivatori policlonali Linfociti T o

B)• Mimetismo molecolare.

AUTOIMMUNITÀ = organi, tessuti e cellule diventano bersaglio del proprio sistema immunitario

MALATTIE AUTOIMMUNI

• ORGANO SPECIFICHE: un solo organo

• SISTEMICHE: coinvolti più organi

Malattie autoimmuni organo specifiche

Tiroidite di HashimotoTireotossicosiGastrite autoimmuneAnemia perniciosaMorbo di AddisonDiabete mellito tipo IMiastenia graveInfertilitàSindrome di GoodpastureAnemia Emolitica AutoimmunePorpora trombocitopenica idiopaticaCirrosi biliare primitivaEpatite cronica attiva

Malattie autoimmuni sistemiche

Artrite reumatoide

Lupus eritematoso sistemico (LES)

Sclerodermia

Dermatomiosite