makalah sisplatin
Post on 03-Apr-2018
227 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
1/25
MAKALAH SITOSTATIKA
SISPLATIN/CISPLATIN
(PLATOSIN)
Disusun Oleh :
Eva Apriliyana Rizki
723901S.10.026
Tugas PKL Rumah Sakit Umum Daerah A.W.S Sjahranie
Samarinda
Akademi Farmasi Samarinda
2013
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
2/25
Kompleks Koordinasi Platinum
Kompleks koordinasi platinum pertama kali diidentifikasi sebagai
senyawa sitotoksik oleh Rosenberg dan rekan-rekan kerjanya pada
tahun 1965. Mereka mengamati bahwa penghantaran arus antara
elektroda platinum menghasilkan proliferasi E. co li. Efek
penghambatan te rh ad ap repl ikas i bakteri kemudian diduga di sebabk an
oleh pembentukan senyawa-senyawa yang mengandung platinum
anorganik dengan adanya ion-ion amonium dan klorida (Rosenberg et
al., 1965, 1967). cis-Diamindikloro-platinum (II) (sisplatin) merupakan
yang paling aktif di antara senyawa-senyawa ini pada sistem tumor
eksperimental dan telah terbukti memiliki nilai klinis yang tinggi
(Rosenberg, 1973). Selanjutnya, lebih dari 1000 senyawa yang
mengandung platinum telah disintesis dan diuji. Sisplatin memiliki
aktivitas luas sebagai bahan antineoplastik, dan obat tersebut
khususnya berguna dalam pengobatan kanker-kanker epitelium. Obat
ini telah menjadi dasar bagi regimen kuratif untuk kanker testis
stadium lanjut dan memiliki aktivitas yang menonjol terhadap kanker
ovarium dan kanker pada kepala dan leher, kandung kemih, esofagus,
dan paru-paru (Goodman dan Gilman, 2008).
Kompleks koordinasi platina memiliki aktivitas antineoplastik yang
luas dan telah menjadi dasar pengobatan kanker testis, kanker ovarium,
serta kanker kepala dan leher, kandung kemih, esofagus, paru, dan
kolon. Meskipun kompleks sisplatin dan platina lain tidak membentuk
intermediet ion karbonium atau secara formal mengalkilasi DNA,
kompleks ini terikat secara kovalen pada tempat nukleofilik DNA dan
memiliki banyak sifat farmakologis yang sama dengan senyawa
pengalki las i. Si splati n, karboplatin, oksali plat in memasuki sel melal ui
difusi dan melalui transporter Cu2+ aktif. Di dalam sel, atom klorida
pada sisplat in digant ikan oleh ai r, men ghasilkan molek ul bermuat an
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
3/25
positif yang bereaksi dengan tempat nu kleof il ik DNA dan protein .
Akuasi lebih banyak terjadi pada konsentrasi Cl - yang rendah di dalam
sel dan urin. Konsentrasi Cl - tinggi menstabilisasi obat, dan ini
menjelaskan keefektifan diuresis Cl - dalam mencegah nefrotoksisitas
(Goodman dan Gilman, 2011).
Kimia . cis-Diamindikloroplatinum (II) (sisplatin) adalah suatu
kompleks anorganik divalen larut air yang mengandung platinum.
Kompleks platinum lain, yang beberapa di antaranya tidak memiliki
resistensi silang dengan sisplatin pada uji-uji praklinis , pada saat ini
sedang dalam pengujian klinis; kompleks ini meliputi tetraplatin,
ormiplatin, iproplatin, dan oksaliplatin (Kelland, 1993). Pada tiap
kasus, koordinasi platinum divalen atau tetravalen dengan berbagai
kompleks inklusi-organik mengurangi toksisitas ginjalnya dan
menstabilkan ion logam, tetapi tidak satupun dari kompleks tersebut
yang memiliki efek klinis khas sebagai bahan antitumor pada titik ini
dalam pengembangan.
Sisplatin memperlihatkan efek alkilator dan diberikan intravena,
efektif untuk beberapa tumor padat di antaranya kanker ovarium,
teratoma testis, namun ini sangat toksik. Efek samping umum adalah
mual, muntah yang berat, nefrotoksisitas (terapi hidrasi sebelum
pengobatan dan moni to ring fun gsi ginja l harus di lakukan),
mielotoksisitas, ototoksisitas (hilang pendengaran dan tinitus),
neurofati periferal dan hipomagnesia. Karena efek toksik ini, maka
perl u pen guran gan dosis obat at au dihent ikan (Anonim, 2000) .
Mekanisme Kerja . Sisplatin tampaknya memasuki sel dengan cara
difusi. Atom-atom klorida mungkin dipindahkan secara langsung
melalui reaksi dengan nukleofil-nukleofil seperti tiol; penggantian
klorida oleh air menghasilkan suatu molekul bermuatan positif dan
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
4/25
mungkin bertanggung jawab atas pembentukan spesies aktif obat
tersebut, yang selanjutnya bereaksi dengan asam nukleat dan protein.
Akuasi (aquation) ini lebih disukai pada konsentrasi klorida yang
rendah. Anion konsentrasi tinggi menstabilkan obat tersebut, dan ini
menjelaskan keefektifan diuresis klorida dalam mencegah
nefrotoksisitas. Hidrolisis karboplatin menghilangkan gugus siklo-
butanadikarboks ila to bidentat; reaks i ak tivas i in i terj ad i leb ih lambat
dengan karboplatin daripada dengan sisplatin. Kompleks platinum
dapat bereaksi dengan DNA, membentuk sambung silang intrauntai dan
antaruntai. N7 pada guanin sangat reaktif , dan platinum menyambung-
silang antara guanin-guanin yang berdekatan pada untai DNA yang
sama; sambung-silang guanin-adenin juga mudah terbentuk.
Pembentukan sambung-silang antaruntai adalah proses yang lebih
lambat dan terjadi dalam jumlah yang lebih sedikit. Kompleks-inklusi
(adduct) DNA yang dibentuk oleh sisplatin menghambat replikasi dan
transkripsi DNA serta menyebabkan pemutusan dan kesalahan
pengodean. Mes kipun tidak ad a hubun gan yang pasti an tara
pemb entukan kompleks -ink lus i DNA-platinum dan tidak ad a ef ikas i
yang telah terdokumentasi, kemampuan pasien untuk membentuk dan
mempertahankan kompleks-inklusi platinum tampaknya merupakan
suatu prediktor respon klinis yang penting. Pada saat menguantisasi
efek pembentukan kompleks-inklusi platinum, sulit untuk mengukur
signifikansi relatif faktor farmakogenetik dan pajanan lingkungan yang
lazim pada jaringan tumor maupun jaringan normal, selain peranan
kemoterapi yang diberikan bersamaan. Meskipun demikian, data
prakl inis menunjukkan bahwa pemb entukan kompleks -ink lus i
platin um-adenosin pad a guanosin mu ngkin merup ak an kompleks -
inklusi yang paling kritis dalam hal sitotoksisitas (Reed et al., 1986;
Parker et al., 1991b; Corness et al., 1992; Fichtinger-Schepman et al.,
1995; Welters et al., 1999).
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
5/25
Spesifitas sisplatin berkaitan dengan fase pada siklus sel tampaknya
berbeda an tart ipe sel , meskipu n efek-efek pada sambung-s ilan g paling
nyata selama fase S. Sisplatin bersifat mutagenik, teratogenik, dan
karsinogenik. Leukemia sekunder setelah pemberian sisplatin telah
dilaporkan, dan penggunaan kemoterapi berbasis sisplatin atau
karboplatin untuk wanita pengidap kanker ovarium dihubungkan
dengan peningkatan empat kali lipat risiko berkembangnya leukemia
sekunder (Jeha et al., 1992; Travis et al., 1999).
Penyebab resistensi sel tumor terhadap sisplatin dan analog-analognya
belum sepenuhn ya dipahami . Berba gai an alog memiliki tingkat
resistensi silang yang berbeda dengan sisplatin pada sistem-sistem
tumor eksperimental. Karboplatin cenderung mengalami resistensi
silang pada sebagian besar tumor eksperimental, sedangkan
oksaliplatin dan analog tetravalennya tidak. Hal ini adalah suatu
temuan yang menarik perhatian dalam evaluasi klinis obat-obat
tersebut. Sejumlah faktor memengaruhi sensitivitas sisplatin dalam sel -
sel eksperimental, termasuk akumulasi obat intraseluler, kadar
glutation dan sulfhidril lain seperti metalotionein intraseluler yang
beri katan dengan ob at ters ebut dan mengi nakt ifkann ya (M ei jer et al .,
1990), serta laju perbaikan kompleks-kompleks inklusi DNA (Parker et
al., 1991a). Kompleks-inklusi sisplatin dengan DNA menghasilkan
lengkung pada heliks, suatu perubahan yang dikenali oleh protein-
protein spesi fik pa da gugus be rmobi litas tinggi (Huang et al ., 1994)
yang diyakini menghambat proses perbaikan. Perbaikan kompleks-
inklusi sisplatin-DNA terjadi melalui jalur perbaikan pemotongan
nukleotida yang disebut NER (nucleotide excision repair) (Dabholkar
et al., 1994; Reed, 1998; de Laat et al., 1999). Melalui serangkaian
tahap enzimatik, NER mengenali dan memotong basa yang
dipengaruhi, menyisipkan basa baru, dan mereligasi untai yang
dipengaruhi tersebut (Goodman dan Gilman, 2008). Penghambatan atau
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
6/25
hilangnya NER dapat meningkatkan sensitivitas terhadap sisplatin pada
pasien kanker ovari um, sedangkan ekspresi komponen NER sec ara
berl eb ihan men yebab kan res pons yang bu ruk terhadap terapi berbasi s
sisplatin pada kanker paru (Goodman dan Gilman, 2011).
Hingga tingkat tertentu, resistensi terhadap sisplatin tampaknya
diperantarai melalui protein-protein perbaikan salah-pasang (mismatch
repair, MMR). Kerusakan atau defisiensi pada protein MMR,
khususnya hMLH1 atau hMSH6, mungkin penting dalam pengenalan
kompleks-kompleks inklusi platinum-DNA dan dalam memulai
apoptosis. Hilangnya MMR dihubungkan dengan resistensi terhadap
sisplatin in vitro (Vaisman et al., 1998). Selain itu, protein MMR juga
mungkin terlibat dalam memperantarai apoptosis. Melalui suatu
peri stiwa yang te rgantung-hMLH1, sisplatin menginduksi ekspres i
berl eb ihan p73, yaitu sal ah satu an ggot a fami li p5 3, sert a c -ABL
tirosin kinase dan akibatnya mengaktifkan apoptosis (Gong et al.,
1999). Sebagai respon terhadap pajanan sisplatin, induksi apoptosis
tidak tampak pada sel-sel yang kekurangan MMR dan pada sel-sel yang
tidak mampu meningkatkan jumlah reseptor c-ABL tirosin kinase
tersebut (Goodman dan Gilman, 2008).
Tanpa adanya perbaikan produk adisi platinum-DNA, sel yang sensitif
tidak dapat bereplikasi atau mentranskripsi bagian untai DNA yang
terpengaruh. Beberapa DNA polimerase dapat mengelilingi produk
adisi, kemungkinan berkontribusi terhadap resistensi. Ekspresi
transporter efluks Cu2+ ATP7A dan ATP7B secara berlebihan berkaitan
dengan kelangsungan hidup yang rendah setelah terapi berbasis
sisplatin untuk kanker ovarium (Goodman dan Gilman, 2011).
Sisplatin. Absorpsi, Nasib, dan Ekskresi. Setelah pemberian dosis
lazim secara intravena dengan cepat, obat ini memiliki waktu paruh
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
7/25
eliminasi awal dalam plasma sebesar 25 sampai 50 menit; konsentrasi
total obat, yang terikat dan tak terikat, selanjutnya menurun dengan
waktu paruh 24 jam atau lebih lama. Lebih dari 90 % platinum dalam
darah terikat secara kovalen pada protein plasma. Fraksi obat bebas,
yang terutama terdiri dari obat induk, dibersihkan dalam beberapa
menit. Konsentrasi sisplatin yang tinggi ditemukan pada ginjal, hati,
usus, dan testis, tetapi penetrasinya ke SSP buruk. Hanya sedikit obat
ini yang diekskresikan melalui ginjal selama 6 jam pertama; dalam
waktu 24 jam, hingga 25 % obat ini diekskresikan, dan dalam 5 hari,
hingga 43 % dosis yang ditemukan dalam urin. Sebagian besar terikat
secara kovalen dengan protein dan peptida. Jika diberikan melalui
infus sebagai pengganti injeksi cepat, waktu paruh plasma lebih
singkat dan jumlah obat yang diekskresikan lebih besar. Ekskresi
sisplatin melalui empedu atau usus tampaknya minimal (Bajorin et al.,
1986).
Penggunaan Terapeutik. Sisplatin (PLATINOL-AQ) tersedia untuk
pemb er ian dosis int rav ena . Dosis lazim sisplat in int rav en a ad alah 20
mg/m2 per hari selama 5 hari atau 100 mg/m 2, diberikan sekali setiap 4
minggu. Dosis sebesar 40 mg/m 2 setiap hari selama 5 hari berturut-
turut telah digunakan tersendiri atau bersama dengan siklofosfamid
untuk pengobatan pasien kanker ovarium stadium lanjut, tetapi
menyebabkan toksisitas yang lebih besar pada ginjal, pendengaran, dan
saraf (Ozols et al., 1984). Untuk mencegah toksisitas ginjal, dianjurkan
untuk melakukan hidrasi pada pasien melalui pemberian infus 1 sampai
2 liter salin normal sebelum pengobatan. Jumlah sisplatin yang sesuai
selanjutnya diencerkan dalam larutan dekstrosa dan salin dan diberikan
secara intravena selama periode 6 sampai 8 jam. Karena aluminium
bereaksi den gan sispl at in dan menginak tif kann ya, jarum ata u pe ralat an
lain yang terbuat dari aluminium tidak boleh digunakan saat penyiapan
atau pemberian obat tersebut.
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
8/25
Kombinasi kemoterapi dengan sisplatin, bleomisin, etoposid, dan
vinblastin bersifat kuratif untuk 85 % pasien kanker testis stadium
lanjut (Williams and Einhorn, 1985; Einhorn, 1986). Obat ini juga
bermanfaa t da lam kar si noma ov arium, khususnya jika di gunakan
bersam a pak litaksel, siklofosfamid, at au doksorubi sin (Durant and
Omura, 1985). Sisplatin secara konsisten menghasilkan respons pada
kanker kandung kemih, kepala dan leher, dan endometrium; karsinoma
sel-kecil pada paru; dan beberapa neoplasma pada anak-anak. Yang
menarik, obat ini juga mensensitisasi sel terhadap efek-efek sitotoksik
terapi radiasi (lihat Pearson and Raghavan, 1985).
Toksisitas Klinis. Nefrotoksisitas yang diinduksi sisplatin sebagian
besar tel ah di ti adaka n dengan pen ggun aan hidras i dan diuresis secara
rutin. Amifostin (ETHYOL) merupakan senyawa sitoprotektif ti ofosfat
yang disetujui untuk mengurangi toksisitas ginjal yang terjadi pada
pemb er ian berul an g sisplati n. Amif os tin dide fosfo ri las i ol eh alk alin
fosfatase menjadi metabolit tiol bebas yang aktif secara farmakologis.
Defosforilasi yang cepat dan ambilan khusus oleh jaringan normal
menghasilkan konsentrasi metabolit tiol yang lebih tinggi untuk
membuang metabolit sisplatin yang reaktif pada jaringan normal.
Amifostin juga digunakan untuk mengurangi xerostomia pada pasien
yang menjalani iradiasi untuk kanker kepala dan leher, ketika bagian
radiasi mencakup bagian kelenjar parotid yang besar (Goodman dan
Gilman, 2011). Meskipun demikian, ototoksisitas yang disebabkan oleh
sisplatin tidak dipengaruhi oleh diuresis, dan manifestasinya berupa
tinitus dan hilangnya pendengaran pada rentang frekuensi-tinggi (4000
sampai 8000 Hz). Ototoksisitas dapat unilateral maupun bilateral,
cenderung lebih sering dan lebih parah dengan dosis berulang, dan
mungkin lebih menonjol pada anak-anak. Mual dan muntah yang parah
terjadi pada hampir semua pasien dan biasanya dapat dikontrol dengan
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
9/25
ondansetron atau kortikosteroid dosis tinggi. Pada dosis yang lebih
tinggi atau setelah siklus pengobatan berulang, sisplatin menyebabkan
neuropati perifer, yang dapat memburuk setelah penghentian obat.
Mielosupresi ringan sampai sedang dapat terjadi, disertai leukopenia,
trombositopenia, dan anemia sementara. Gangguan elektrolit, termasuk
hipomagnesemia, hipokalsemia, hipokalemia, dan hipofosfatemia,
lazim terjadi. Hipokalsemia dan hipomagnesemia akibat pembuangan
elektrolit ginjal telah teramati dan dapat menimbulkan tetani.
Penentuan rutin konsentrasi Mg2+ dalam plasma dianjurkan.
Hiperurisemia, seizure, anemia hemolitik, dan kelainan jantung telah
dilaporkan. Reaksi-reaksi mirip-anafilatik, yang ditandai oleh edema
wajah, bronkokonstriksi, takikardia, dan hipotensi, dapat terjadi dalam
beberapa menit set elah pemberi an dan harus diobat i dengan injeks i
intravena epinefrin dan dengan kortikosteroid atau antihistamin
(Goodman dan Gilman, 2008). Sisplatin menyebabkan berkembangnya
AML, umumnya 4 tahun atau lebih setelah pengobatan (Goodman dan
Gilman, 2011).
Senyawa Kompleks Platinum (Alkilator)
Sisplatin (Platiblastin, Platinex)
Sisplatin
Penggunaan TerapiCisplatin : tumor testis, karsinoma ovarium, serviks, kandung kemih,
pros tat dan bronkus, karsinoma epi tel uterus, kars inoma di da erah
kepala dan leher.
FarmakodinamikMekanisme :
Cl NH3
Pt
Cl NH3
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
10/25
a. Pembentukan kompleks dengan atom platinum yang sent ralpembentukan kompleks cai ran in traseluler ika tan kovalen
dengan basa gangguan sintesis DNA melalui interkalasi utas-
utas DNA.
b. Penguatan efek mematikan sel dari sinar -sinar yang mengionisasi.Farmakokinetik
SisplatinAbsorpsi Oral
Tidak Cukup
Ikatan Protein Plasma
Tinggi
t (Platin Tot.)
40-50 menit
t (terminal)
5 hariEliminasi ginjal
Efek Samping KhususNefrotoks ik (pada si splat in) , hidrasi tida k boleh di lup ak an , san gat
emetogen, ototoksik, neurotoksik, kardiotoksik.
Kontra IndikasiKemampuan pendengaran berkurang di daerah berfrekuensi tinggi.
Kreatinin serum > 2,0 m g/dl.
Interaksi
Dosis
Cara
Pemberia
n
Potensial
%
Frekuensi
Mual &
Muntah
Emetoge
ni k
Awal
Mual &
Muntah
Potens
ia l
Na di r
(hari)
Ne ut rop
enik
Tingkat
Supresi
Mu
ko s
itis
De r
ajat
Ke r
us a
ka n
Ne kr
osis
Para
masa
l
Ke m
ungk
inan
Keistim
ewaan
Sisplatin
100
g/m2
i.v.
setiap
minggu
> 90 %
sangat
tinggi
Setelah
1-6 jam14-21
Sangat
lemah-
Rend
ah
Ne fr ot o
ksisitas
kuat
Hidrasi
!
Kontrol
magnesi
um
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
11/25
Efek SampingGangguan telinga, seperti alat koklear dan vestibular akibat sisplatin
(Schmitz et al, 2009).
SISPLATIN
CDDP, Platinol, Platinol-AQ
KLASIFIKASI :Antineoplastik (agen pengalkilasi)
Kategori Kehamilan Tidak Diketahui
Sisplatin (cis-diamindikloroplatinum [II]) adalah suatu kompleks metal
anorganik, ditemukan oleh Rosenberg dan kawan-kawan secara tidak
sengaja pada observasinya, di mana kompleks platinum metal
menghambat pembelahan dan merangsang pertumbuhan filamen E. col i.
Pelbagai obat yang mengandung analog platinum ini sudah disintesis.
Meskipun belum jelas mekanisme kerjanya, sisplatin bekerja analog
dengan alkilator. Dapat membunuh sel pada semua tahap siklus sel,
menghambat biosintesis DNA, mengikat DNA melalui pembentukan
interstrand cross-links. Tempat ikatan utama adalah N 7 guanin, tetapi
interaksi kovalen dengan adenin dan sitosin juga terjadi. Kompleks
platin um bers ifat sin ergistik den gan obat an tikanker te rt en tu. Se tel ah
pemb er ian IV, reaks i toksik utama adalah mual dan muntah. Si splat in
relatif kecil pengaruhnya pada sumsum tulang tetapi dapat
menimbulkan disfungsi ginjal yang nyata dan disfungsi saraf
pendengar pada kead aan tert entu. Hidrasi den gan in fus ga ram saja at au
bersam a den gan mani tol /diuret ik lain akan mengurangi ne frotoksisit as.
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
12/25
Sisplatin
Sisplatin mempunyai aktivitas utama terhadap kanker genitourinaria,
terutama testis, ovarium, dan kanker kandung kemih. Penggunaan
bersam a vinb las tin dan bl eomisin mer up akan perkembangan ke majuan
pent in g dal am men goba ti non semi nomatus te sti cular cancer. Suatu
analog platinum (carboplatin) yang efek toksisitas gastrointestinal dan
ginjal jauh lebih kecil tetapi dengan toksisitas mielosupresi merupakan
suatu pilihan lain dari sisplatin.
Dosis dan Toksisitas Obat Alkilator
Obat alkilator digunakan untuk pengobatan pelbagai kanker darah dan
tumor padat, yang biasanya bersama obat lain dalam bentuk
pengobatan kombinasi. Ha l in i dibicarakan pada tumor -tumor khusus .
Efek toksik penting yang sebenarnya terjadi pada dosis terapi dari obat
alkilator adalah depresi sumsum tulang dan yang berikutnya adalah
leukopenia dan trombositopenia. Infeksi hebat dan septisemia dapat
terjadi, dengan granulositopenia di bawah 600 PMNs/uL. Penurunan
trombosit di bawah 40.000/uL dapat menginduksi fenomena
perdarahan.
Efek hematopoetik dosis toksik dari obat alkilator diobati dengan cara
pemb er hent ian ob at . Transfusi sel darah me rah dan trombosit dan
antibiotik untuk mengatasi infeksi diberikan secukupnya sampai sel
sumsum tulang berkembang kembali.
Zat AlkilatorDosis Obat
TunggalToksisitas Akut
Toksisitas
Lambat
H3N Cl-
Pt2+
H3N Cl-
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
13/25
Cisplatin(Platinol)
20 mg/m2/hari IV
untuk 5 hari/50-70
mg/m2 sebagai
dosis tunggal tiap
3 minggu
Mual dan muntah
Disfungsi renal.
Disfungsi saraf
pe nd en ga ran .
(Katzung, 1998).
INDIKASI :
Digunakan sendiri atau dalam kombinasi (dengan antineoplastik lain,
pemb ed ah an at au ra diasi) dal am pen at alaksan aan : 1. Testikular
metastatik dan karsinoma ovarium, 2. Kanker kandung kemih tingkat
lanjut, 3. Kanker kepala dan leher, 4. Kanker servikal, 5. Kanker paru,
6. Tumor lain.
KERJA OBAT
~ Menghambat sintesis DNA dengan memproduksi hubungan silang
dengan rantai DNA induk (fase siklus sel nonspesifik). Efek
Terapeutik : ~ Kematian sel yang bereplikasi dengan cepat, terutama
sel-sel ganas.
FARMAKOKINETIK
Absorpsi : Diabsorpsi sempurna setelah pemberian IV.
Distribusi : Didistribusi secara luas. Terakumulasi selama berbulan-
bulan setelah pemberi an .
Metabolisme dan Ekskresi : Diekskresi terutama oleh ginjal.
Waktu Paruh : 30-100 jam.
KONTRAINDIKASI DAN PERHATIAN
Dikontraindikasikan pada : - Hipersensitivitas, - Kehamilan atau
laktasi.
Gunakan secara hati-hati pada : a) Kehilangan pendengaran, b)
Kerusakan ginjal (dianjurkan pengurangan dosis), c) Abnormalitas
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
14/25
elektrolit, d) Pasien-pasien dengan potensi kehamilan, e) Infeksi aktif,
f) Depresi sumsum tulang, g) Penyakit debilitasi kronik.
REAKSI MERUGIKAN DAN EFEK SAMPING*
SSP : KEJANG .
Mata dan THT : ototoksisitas, tinitus.
GI : mual berat, muntah, diare, hepatotoksisitas.
GU : nefrotoksisitas, infertilitas.
C dan E : hipomagnesemia, hipokalemia, hipokalsemia.
Hemat : anemia, leukopenia, trombositopenia.
Lokal : flebitis pada sisi penyuntikan IV.
Metab : hiperurisemia.
Neuro : neuropati perifer.
Lain-lain : reaksi anafilaktoid.
*Garis bawah mengindikasikan yang paling sering terjadi; HURUF
BESARmengindikasikan kejadian yang mengancam kehidupan.
INTERAKSI
Obat-obat : ~ Nefrotoksisitas dan ototoksisitas bertambah bila
digunakan bersama obat nefro- dan ototoksik (aminoglikosida,
diuretik loop), ~ Depresi sumsum tulang bertambah bila digunakan
bersam a agens antineoplastik lain atau terapi radiasi .
RUTE DAN DOSIS
IV (Dewasa) : 20 mg/m2 sehari selama 5 hari atau 50-70 mg/m2,diulang tiap 3-4 minggu dalam kombinasi dengan agens lain (sampai
100 mg/m2 tiap 4 minggu bila digunakan sebagai agens tunggal).
SEDIAAN
Injeksi : 10 mg, 50 mg, 100 mg vial.
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
15/25
WAKTU/PROFIL KERJA OBAT
(efek pada hitung darah)
AWITAN PUNCAK DURASI
IV Tidak diketahui 18-23 hari 39 hari
IMPLIKASI KEPERAWATAN
PENGKAJIAN
Pantau tekanan darah, nadi, pernapasan, dan suhu dengan seringselama pemberian. Beritahu dokter bila terjadi perubahan yang
bermak na .
Pantau asupan dan haluaran serta berat jenis dengan sering selamaterapi. Dokter harus segera diberitahu bila terjadi perbedaan. Untuk
menurunkan risiko nefrotoksisitas, haluaran urin minimal 100
ml/jam harus dipertahankan selama 4 jam sebelum memulai terapi
dan setidaknya 24 jam setelah pemberian.
Anjurkan pasien untuk minum 2000-3000 ml/hari gunameningkatkan ekskresi asam urat. Alopurinol dan alkalinisasi urin
dapat diintruksikan untuk membantu mencegah nefropati asam urat.
Kaji kepatenan sisi penyuntikan IV dengan sering selama terapi.Obat ini dapat menyebabkan iritasi berat dan nekrosis jaringan bila
terjadi ekstravasasi.
Mual dan muntah berat yang berkepanjangan dapat terjadi 1 jamsetelah terapi dan dapat berlangsung sampai 24 jam. Agens
antiemetik parenteral harus diberikan 30-45 menit sebelum terapi
dan secara rutin dalam 24 jam s ampai 24 jam berikutnya atau sesuai
indikasi. Pantau jumlah emesis dan beritahu dokter bila emesis
melebihi panduan untuk mencegah dehidrasi.
Kaji adanya demam, menggigil, sakit tenggorok, dan tanda-tandainfeksi. Beritahu dokter bila gejala tersebut muncul.
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
16/25
Pantau jumlah trombosit selama terapi. Kaji adanya perdarahan(perdarahan gusi, memar, petekia, guaiac feses, urin, dan emesis).
Hindari injeksi IM dan pengukuran suhu rektal. Tekan sisi
penyunt ikan vena sel ama 10 meni t.
Dapat terjadi anemia. Pantau adanya peningkatan keletihan, dispnea,dan hipotensi ortostatik.
Pantau adanya tanda-tanda anafilaksis (edema wajah, mengi,takikardia, hipotensi). Hentikan pengobatan dengan segera dan
beritah u dokter bi la tanda-tanda itu terj ad i. Epinefrin dan
perlengkapan res us itasi ha rus siap tersedi a.
Obat ini dapat menyebabkan ototoksisitas (terutama pada anak-anak)dan neurotoksisitas. Kaji pasien dengan sering untuk adanya pusing,
tinitus, kehilangan pendengaran, kehilangan koordinasi, rasa kebas
atau kesemutan pada ekstremitas. Gejala tersebut dapat menetap.
Segera beritahu dokter bila gejala tersebut muncul.
Pertimbangan Tes Lab : Pantau HSD sebelum dan secara rutinselama terapi. Nadir l eukopenia, trombositopenia, dan anemia terjadi
dalam 18-23 hari. Tunda dulu pemberian dosis berikutnya sampai
jumlah sel darah pu tih > 4000/mm 3 dan trombosis > 100.000/mm3.
Pantau fungsi hati dan ginjal sebelum dan secara periodik selamaterapi. Dapat menyebabkan nefrotoksisitas (peningkatan BUN dan
kreatinin, serta penurunan kadar kalsium, magnesium, fosfat, dan
kalium). Jangan memberikan dosis tambahan sampai BUN < 25
mg/100 ml dan kreatinin serum < 1,5 mg/100 ml. Dapat
menyebabkan peningkatan kadar asam urat. Hepatotoksisitas dapat
dimanifestasikan dengan peningkatan AST (SGOT), ALT (SGPT),
dan bilirubin.
DIAGNOSIS KEPERAWATAN POTENSIAL
Risiko tinggi infeksi (efek merugikan).Risiko tinggi cedera (efek samping).
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
17/25
Kurang pengetahuan sehubungan dengan program pengobatan(penyuluhan pasien/keluarga).
IMPLEMENTASI
Informasi Umum : Lakukan hidrasi pasien dengan sedikitnya 1-2liter cairan IV 8-12 jam sebelum memulai terapi sisplatin.
Jangan menggunakan jarum atau peralatan aluminium selamapersiapan at au pemberi an . Alumini um be reaksi dengan obat ini ,
membentuk endapan hitam atau cokelat, dan menyebabkan obat ini
menjadi tidak efektif.
Bubuk dalam vial yang belum dibuka harus disimpan dalam lemaripend ingin.
Larutan harus disiapkan dalam kabinet biologik. Gunakan sarungtangan, skort, dan masker selama berhubungan dengan obat ini.
Buang semua peralatan dalam wadah yan g dirancang khusus.
Infus Intermitten : Larutkan 10 mg vial dengan 10 ml air steriluntuk injeksi dan 50 mg vial dengan 50 ml. Stabil selama 2 jam bila
dilarutkan dengan air steril, selama 72 jam dengan air bakteriostatik.
Jangan menyimpannya dalam lemari pendingin, karena dapat
terbentuk kristal. Larutan harus jernih dan tidak berwarna; buang
bi la keruh at au mengandun g en dapan.
Dianjurkan untuk mengencerkan 2 liter dekstrosa 5 % dalam NaCl0,3 % atau 0,45 % yang mengandung manitol 37,5 g.
Kecepatan : Diinfuskan 6-8 jam. Infus Kontinu : Sudah diberikan sebagai infus kontinu selama 24
jam samp ai 5 ha ri den gan hasil be rk uran gn ya mu al dan munt ah .
Kompatibilitas spuit : - bleomisin, - siklofosfamid, - doksapram, -doksorubisin, - droperidol, - fluorouracil, - furosemid, - heparin, -
kalsium lukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, - mitomisin, -
vinblastin, - vinkristin.
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
18/25
Kompatibilitas Y-site : - bleomisin, - siklofosfamid, -doksorubisin, - droperidol, - fludarabin, - fluorourasil, - furosemid, -
heparin, - kalsium leukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, -
mitomisin, - ondansetron, - sargramostim, - vinblastin, - vinkristin.
Kompatibilitas Tambahan : - etoposid, - floksuridin, - hidroksizin,- kalsium leukovorin, - magnesium sulfat, - manitol, NaCl 0,9 %, -
D5/NaCl 0,9 %.
Inkompatibilitas Tambahan : - fluorourasil, - mesna, - natriumbika rbonat, - ti ot epa .
PENYULUHAN PASIEN/KELUARGA
o Instruksikan pasien untuk segera melaporkan adanya nyeri di sisipenyunt ikan .
o Instruksikan pasien untuk segera memberitahu dokter bila terjadidemam, sakit tenggorok, tanda-tanda infeksi, perdarahan gusi,
memar, petekie, darah dalam feses, urin, atau emesis; peningkatan
keletihan, dispnea, atau hipotensi ortostatik. Peringatkan pasien
untuk menghindari kerumunan dan orang-orang yang diketahui
menderita infeksi. Instruksikan pasien untuk menggunakan sikat gigi
lembut dan pencukur elektrik, serta menghindari jatuh. Peringatkan
pasien untuk tidak meminum minuman beralkohol atau ob at yang
mengandung aspirin atau ibuprofen, karena dapat mencetuskan
perda rahan lambung.
o Instruksikan pasien untuk segera melapor pada dokter bila terjadikebas atau kesemutan pada ekstremitas atau wajah, kesulitan
mendengar atau tinitus, pembengkakan yang tidak wajar, atau nyeri
sendi.
o Instruksikan pasien untuk tidak menerima vaksinasi apapun tanpanasehat dokter.
o Beritahu pasien perlunya kontrasepsi meskipun sisplatin dapatmenyebabkan infertilitas.
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
19/25
o Tekankan perlunya tes lab periodik untuk memantau adanya efeksamping.
EVALUASI
Efektivitas terapi ditunjukkan dengan : - Berkurangnya ukuran atau
penyebaran keganas an, - Terapi tidak bo le h dibe rikan lebih se ri ng da ri
setiap 3-4 minggu, dan hanya bila nilai labnya dalam parameter yang
dapat diterima dan pasien tidak memperlihatkan tanda-tanda
ototoksisitas atau efek merugikan serius lainnya (Peglin dan April,
2005).
CISPLATIN
Cisplatin merupakan salah satu obat antikanker golongan kompleks
platin um. Karena toksisitas ci splatin yang hebat , ka rboplat in
dikembangkan. Efektivitas terapi kedua obat sama tetapi
farmakokinetik, pola distribusi dan toksisitas tergantung dosis berbeda.
Cisplatin mempunyai sitotoksisitas sinergistik dengan radiasi dan obat
kemoterapi lain.
1. Mekanisme kerja : Mekanisme kerja sama dengan alkilator. Padalingkungan plasma yang tinggi klorida, cisplatin menetap sebagai
jen is ne tral , yang masuk sel dan terikat pada N 7 guanin DNA,
membentuk crosslink inter- dan intra- strand. Lesi sitotoksik yang
terjadi menghambat sintesis DNA dan RNA. Kedua obat juga
mengikat protein dan senyawa lain yang mengandung grup SH.
Sitotoksisitas dapat terjadi pada setiap tahap pengembangan siklus
sel, tetapi sel yang paling peka adalah fase G, dan S.
2. Resistensi : Sensitivitas pada alat-alat ini menurun jika selmeningkatkan kadar glutation atau mempercepat perbaikan DNA,
atau jika metionin dipacu (suatu protein kaya dengan gugus SH).
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
20/25
3. Penggunaan dalam terapi : Cisplatin banyak digunakan untukpengoba tan tumor pada t sepe rt i met astat is karsinoma te st is
dikombinasikan dengan vinblastin dan bleomisin, karsinoma
ovarium kombinasi dengan siklofosfamid, atau tunggal untuk
karsinoma kandung kemih. Karboplatin diberikan jika pasien tidak
dapat diberi cairan banyak seperti yang diperlukan untuk pengobatan
dengan cisplatin atau jika mengalami gangguan disfungsi gi njal atau
cenderung mengalami toksisitas saraf atau telinga.
4. Farmakokinetik : Cisplatin dan karboplatin diberikan IV dalamcairan garam; obat-obat ini dapat juga diberikan intraperitoneal
untuk kanker ovarium. Lebih dari 90 % cisplatin diikat oleh serum
prot ein. Kons en trasi te rt inggi di temukan dalam ha ti , ginjal , usus ,
sel-sel testis dan ovarium, tetapi sedikit yang dapat masuk ke dalam
cairan serebrospinal (CSS). Ginjal merupakan saluran ekskresi yang
utama.
5. Efek samping : Muntah yang hebat dan persisten terjadi 1 jamsetelah pemberian cisplatin dan dapat berlangsung sampai 5 hari.
Premedikasi dengan antiemetik biasanya dapat menolong. Toksisitas
terbatas yang paling sering adalah nefrotoksisitas yang tergantung
dosis, menyangkut tubulus renalis kontortus distal dan tubulus
renalis rektus. Keadaan ini diperburuk oleh hidrasi hebat dan
diuresis. Hipomagnesemia dan hipokalsemia biasanya terjadi
bersamaan; pent ing un tuk memp erbaiki kadar kalsium seb el um
koreksi kadar magnesium. Toksisitas lain termasuk ototoksik,
dengan kehilangan pendengaran dan tinitus, supresi sumsum tulang
ringan; beberapa neurotoksisitas ditandai oleh parestesi dan
hilangnya propriosepsi; reaksi hipersensitivitas mulai dari ruam
kulit sampai anafilaksis. Pasien yang mendapat aminoglikosida
bersamaan mempunyai ri siko yang lebih besar mendapatkan
nefrotoksisitas dan ototoksisitas. Berbeda dengan cisplatin,
karboplatin hanya menyebabkan mual dan muntah ringan dan tidak
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
21/25
nefro-neuro-ototoksik. Intoksikasi yang terbatas dosis adalah
mielosupresi (Mycek, 2001).
Cisplatin : Platamine RTU, Platinol
Senyawa-diaminodiklor ini dari platina (1979) bekerja sitostatis
dengan jalan penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat-
zat alkilasi, rantai-rantai DNA saling disambung dengan jembatan-
jembatan plat ina (cross-linking). Obat ini te ru tama digunak an pada
kanker testis dan ovarium yang sudah tersebar, biasanya dikombinasi
dengan bleomisin dan vinblastin/etoposida. Pada kanker ovarium,
dewasa ini kombinasi dari cisplatin + siklofosamida + paclitaxel
dianggap sebaga pilihan pertama. Begitu pula digunakan pada jenis
tumor-tumor lain, misalnya dari kepala dan leher, prostat dan kandung
kemih.
Efek samping yang sering terjadi adalah nausea dan muntah-muntah
hebat, juga dapat merusak fungsi ginjal dan telinga (nefro- dan
ototoksis). Oleh sebab itu, senyawa ini tidak dapat dikombinasi dengan
aminoglikosida.
Dosis : infus i.v. 50-200 mg/m2 setiap 3-4 minggu atau 15-20 mg/m2
selama 5 hari dengan istirahat 3-4 minggu (Tjay et al, 2008).
Platosin Combiphar/Pharmachemie
Combiphar /Pharmachemie
Antineoplastik, imunosupresan dan terapi paliatikantineoplastik
(cisplatin dbl, cisplatin ebewe, cisplatin kalbe, platinox).
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
22/25
Sisplatin 10 mg/ml; 50 mg/ml. Indikasi : karsinoma dengan metastatis
dari testis, ovarium atau kandung empedu. Tumor kepala dan leher
dengan/tanpa terapi kombinasi. Kerusakan fungsi ginjal, mielo supresi
berat, ke rusak an pendengaran, dep resi sumsum tul an g, hami l. Efek
Samping : Nefrotoksik, gangguan elektrolit, mual, muntah, ototoksik,
mielo supresi, lekositopenia, trombositopenia, anemia, neurotoksik.
Jarang : reaksi anafilatik. Perhatian : monitor fungsi ginjal, telinga,
hati, saraf, jumlah jenis darah selama terapi. Interaksi Obat :
meningkatkan toksisitas dari aminoglikosida, sefalotin, furosemid.
Dosis : Dewasa : 50-100 mg/m2 dosis tunggal iv atau 20 mg/m 2)
minimal 5 hari berturut-turut. Bisa diulang tiap 3-4 minggu. Kemasan
: 1 vial (Anonim, 2010).
Sub Kelas Terapi,
Nama Generik,
Sediaan/Kekuatan
dan Restriksi
Penggunaan
Peresepan
Maksimal
Nama DagangKode
Pabrik
Cisplatin
Infus i.v 100
mg/m2/hari
dosis tunggal
20 mg/m2/hari
5 hari berturut-
turut
1. Serb. inj. 10mg/vial
Platosin RTUS
Cisteen
Cisplatin
Comb
Kifa
Kalb
2. Serb. inj. 50mg/vial
Platosin RTUS
Cisteen
Cisplatin
Cisplatin
Comb
Kifa
Kalb
Pfiz
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
23/25
Sisplatin
_ 2, 3 9 _ 6,3 1 ,2 0, 28 0 ,0 7 0, 530 ,10 _ 2 jam: 3,4 1, 1 g/ mlc
7 jam: 1,00,4 g/mlc
aPenelitian-penelitian
awal mengukur platinum
total, bukan senyawa
induknya; nilai yang
dilaporkan di sini adalah
nilai senyawa induk pada
tujuh pasien kanker
ovarium (mean CLc r =
6627 ml/menit.
bSisplatin tidak berikatan
secara reversibel dengan
pr ote in pla sma . Mes kip un
demikian, platinum
membentuk kompleks
kuat dengan protein
pl as ma (90 %) .
cSetelah pemberian dosis intravena tunggal 100
mg/m2
dalam bentuk infus -2 atau -7 jam pada
pa sie n kank er ova rium.
Referensi : Reece, P.A., Stafford, I., Davy, M., and
Freeman, S. Disposition of unchanged cisplatin in
pa tie nt s wi th ov ar ia n ca nc er . Cl in. Pha rma co l. The r.,
1987, 42 : 320-325
Tabel Toksisitas Ekstramedulari Bahan Pengalkilasi Tunggal yang
Membatasi Dosis
Obat MTD,*mg/m2-Kali Peningkatan di
Atas Dosis Standar
Toksisitas
Organ Utama
Sisplatin 200 2,0 NP, ginjal
*Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (maximum tolerated dose,
MTD; kumulatif) dalam protokol pengobatan. Singkatan: NP,
neuropati perifer
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
24/25
-
7/28/2019 Makalah Sisplatin
25/25
DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2000. Infor mator ium Obat Nasional Indonesia. Jakarta :
Depkes RI.
Anonim. 2010. Infor masi Sp es ial ite Obat Indonesia Vol. 46 -2011
s/d 2012. Jakarta : ISFI.
Anonim. 2013. Daftar Ob at PT ASKES (PERSERO) Edi si XXXII.
Jakarta : PT. ASKES (PERSERO).
Goodman dan Gilman. 2008. Goodman dan Gilman : Dasar
Farma kologi Terapi Ed is i 10 , Volume 2. Jakarta : EGC.
Goodman dan Gilman. 2011. Goodman dan Gilman : Manual
Farma kologi dan Ter ap i . Jakarta : EGC.
Katzung, Bertram G. 1998. Farmakolog i Dasar & Kl in ik Edi si VI.
Jakarta : EGC.
Mycek, Mary J et al. 2001. Farma kolog i Ulasan Bergambar Edi si
2. Jakarta : Widya Medika.
Peglin, Judith Hopfer dan April Hazard Vallerand. 2005. Ped oman
Obat untuk Perawat Edisi 4 . Jakarta : EGC.
Schmitz, Gery et al. 2009. Farmakolog i & Toks iko logi Edi si II I.
Jakarta : EGC.
Tjay, Drs. Tan Hoan et al. 2008. Obat-Obat Penting : Khasiat,
Penggunaan, dan Efek-Efek Sa mpingn ya Edi si VI. Jakarta : PT. Elex
Media Komputindo.
top related