lezione trasduz. segn. 14-11-11
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RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE CHINASI
Sono proteine che hanno sia funzione di recettore che
attività enzimatica chinasica.
L’interazione con il ligando specifico stimola l’attività
della chinasi e il segnale viene trasmesso all’interno
della cellula attraverso una cascata di eventi di
fosforilazione.
Recettori tirosina chinasi Recettori serina/treonina
chinasi
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Molti recettori con attività tirosina chinasica
stimolano all’interno della cellula una catena di eventi
di trasduzione del segnale che culminano con
l’induzione della crescita, della proliferazione o della
specializzazione della cellula, attraverso il processoche va sotto: il nome di DIFFERENZIAMENTO.
Recettori tirosina chinasi (RTK)
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Autofosforilazione
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TIROSIN-CHINASI NON RECETTORIALE
L’attività del recettore e quella tirosina chinasicasono svolte da due proteine diverse. La prima
identificata è stata la proteina Src, codificata dal
gene src del virus del sarcoma aviario.
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Sos è una proteina di rilascio dei nucleotidi guanina (GNRP)
Fosfolipasi C-gamma è diversa dalla Fosfolipasi C-beta
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Una volta fosforilata la parte citosolica del
recettore, si legano ad essa proteine adattatrici
presenti nel citosol. Queste proteine devonocontenere un dominio SH2 che riconosce sul
recettore la fosfotirosina e alcuni aa vicini. Sono
state identificate molte proteine con sequenza
SH2.
I recettori con attività tirosina chinasica possono
attivare contemporaneamente diverse vie ditrasduzione del segnale tra cui la via che ha
come II messaggeri Inositolo-trifosfato e calcio e
la via della proteina Ras.
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Via di Ras
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Le MAPK (proteine chinasi attivate da un
mitogeno) si attivano quando la cellula riceve
uno stimolo di crescita e di proliferazione.
Una delle funzioni delle MAPK è la
fosforilazione della proteina nucleare Jun.Quando Jun è fosforilata si associa con altre
proteine a formare il fattore trascrizionale AP-1,
che induce l’espressione di geni che codificano
per proteine necessarie per la crescita e la
divisione cellulare.
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RTK e RAS
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Via mediata da PI3K-Akt
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RTK e FATTORI DI CRESCITA COME MESSAGGERI
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FGFR ( recettore per il fattore di crescita dei
fibroblasti) ha un ruolo importante per lo
sviluppo delle cellule che derivano dal mesoderma. Una mutazione del recettore FGFR
può avere effetti gravissimi sulle cellule
dell’embrione in via di sviluppo.
Alterazione della segnalazione mediata da un fattore di
crescita
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Una mutazione che annulla
la funzione del recettorenormale è detta: mutazione
dominante negativa
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Nell’uomo mutazioni dominanti negative nel dominio
transmembrana del FGFR-3 sono responsabili
dell’ acondroplasia, la più comune forma di nanismo.Gli individui eterozigoti hanno una anormale crescita
ossea perché il processo di ossificazione delle ossa
lunghe è enormemente rallentato.
Una patologia correlata è la Displasia tanatoforica,
dovuta ad una singola sostituzione aa nel dominio
citosolico di FGFR-3. Le anormalità ossee sono più
gravi e i soggetti affetti muoiono subito dopo lanascita.
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Il recettore per l’insulina è una proteina tirosina
chinasi
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In assenza di insulina legata, la funzione tirosin-
chinasica del recettore è inattiva.
Il legame dell’insulina con la subunità α cambia laconformazione della subunità β, attivando la sua
funzione tirosin-chinasica. La tirosin-chinasi attivata
aggiunge gruppi fosfato a 1) specifici residui di tirosina
della subunità β del complesso (autofosforilazione), e 2)una dozzina o più di residui tirosinici, di una piccola
famiglia di substrati proteici solubili, chiamati
substrati del recettore per l’insulina (IRS). Gli IRS
fosforilati legano e attivano una varietà di effettoriposti a valle (contenenti domini SH2).
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Solo dopo che una proteina IRS è stata fosforilata dal
recettore per l’insulina, l’IRS agisce come una
“stazione di ancoraggio” per legare proteine che
possiedono domini SH2, ognuna delle quali può attivare
una via separata di segnalazione. Di conseguenza, il
messaggio che l’insulina si è legata alla superficiecellulare può irradiarsi all’interno della cellula
attraverso vari percorsi indipendenti.
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L’attivazione della PKB (o Akt) ha conseguenze
importanti in una cellula bersaglio dell’insulina, che
portano a:
1) Trasferimento dei trasportatori del glucosio alla m.
plasmatica;
2) Aumentata sintesi proteica, che è una caratteristicadell’azione dell’insulina;
3) Stimolazione della sintesi di glicogeno (conversione
del glucosio in glicogeno), mediante attivazione di
una fosfatasi che attiva a sua volta la glicogeno-
sintetasi per defosforilazione.
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(Akt)
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Dieta ricca digrassi
Dieta ricca digrassi
TOPI
Resistenzaall’insulina
TOPI OBESI
Topi Knock-outper PTP-1B
Aumentata sensibilitàall’insulina
Glicemia e peso corporeonormali
INSULINA
Ipoglicemia
Topi Knock-outper PTP-1B
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E’ stato ipotizzato che la PTB-1B sia la fosfatasi che
rimuove i gruppi fosfato dai residui di tirosina sul
recettore per l’insulina, inattivando quindi il recettore
e fermando la risposta all’ormone. L’assenza di questa
fosfatasi nei topi knockout aumenta la sensibilità degli
animali all’insulina.
Questi studi hanno suggerito un trattamento per ildiabete ( e contro l’obesità) attraverso l’uso di farmaci
che inibiscono in modo specifico la forma umana della
PTP-1B.
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Altri fattori di crescita trasducono il segnale
attraverso recettori con attività chinasica su
serina/treonina.
La classe più importante di questi recettori è
rappresentata da una famiglia di proteine che
lega alcuni componenti della famiglia dei
fattori di crescita che include TGF- β . Questi
fattori regolano la proliferazione, la morte
cellulare programmata, la specializzazione cellulare e alcuni eventi cruciali dello sviluppo
embrionale.
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Nell’uomo diverse
mutazioni di proteine
Smad sono responsabili di
specifici tipi di tumore.
C tt i ti h i t tt l i di
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Caratteristiche comuni a tutte le vie di
segnale mediato da fattori di crescita:
La interazione con il ligando induce
generalmente l’attivazione e/o
l’aggregazione dei recettori;
L’attivazione del recettore induce unacascata di eventi in cui diverse proteine
intermedie perdono o acquistano gruppi
fosfato Una o più proteine modificate entrano
nel nucleo e influenzano l’espressione
genica della cellula
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Complessità delle vie di segnalazione
segnali provenienti da una varietà di recettori non
correlati, ognuno dei quali si lega al proprio ligando,possono convergere per attivare un effettore comune.
segnali provenienti da uno stesso ligando possono
divergere per attivare una varietà di effettori, portandoa risposte cellulari diverse.
segnali possono essere trasmessi avanti e indietro fra
diverse vie, un fenomeno conosciuto come dialogo
crociato (crosstalk)
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Le vie di segnalazione forniscono un meccanismo per
inviare informazioni attraverso la cellula in modo non
diverso da come il SNC invia le informazioni ai e daivari organi dell’organismo.
Le informazioni provenienti da differenti sorgentivengono integrate dalla cellula, che monta una
risposta appropriata e globale.
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Convergenza, divergenza e dialogo crociato tra le vie di
segnalazione
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crosstalk
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Fig. 15.26
..
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