la terapia del cancro del pancreas - gastrolearning®

La terapia del cancro del pancreas

m.falconi@univpm.itUniversità Politecnica delle Marche

Ancona, Italy

Da Ancona, lì 12 maggio 2014

Gastrolearning 2014

Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (I)

Chemioterapia1, 2, 3, 4 farmaci adiuvante, neoadiuvante, palliativa sistemica\locoregionale\ipertermia

Radioterapia± chemioterapiaadiuvante, neoadiuvante, palliativaconformazionale, stereotassica, True® beam

Chirurgiaradicale con resezioni venose, arteriose, M1palliativa sempre o solo in caso di distrurbi TAlaparoscopia si\no; robotica si\noup-front\dopo neoadiuvante

Altro nuovi farmaci RFTA\elettroporazione targeted therapies\vaccini “veleni” e sieri vari\Di Bella

Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (II)

In era di EBM un mondo che sembra ancora troppo influenzato dalle mode

e nonostante tutto questo ri-cercare …

“il cancro del pancreas è la 4a-5a causa di morte nel mondo e la sua prognosi è sconfortante dal momento che incidenza e prevalenza sono quasi sovrapponibili”

Ragioni biologiche

Ragioni non biologiche

Le ragioni biologiche

Diagnosi tardiva

Difficile accessibilità alla ghiandola

La reazione desmoplasica

12 pathways coinvolte

Assenza di popolazione a rischio screenabile in

modo utile

Ricerca

Le ragioni non biologiche

Non lavoriamo insieme

Siamo talvolta autoreferenziali

Assenza di veri MDTs (chi prima arriva

prima alloggia!)

Non sfruttiamo la 2nd opinion

Volontà

Le ragioni non biologiche

Assenza di controlli su:

Adesione alle linee guida

Outcome clinici

Assenza di Authorities societarie/nazionali

Assenza di associazioni pazienti

Scarsa propensione all’ approccio scientifico

Istituzionale

Tuttavia qualcosa è cambiato e qualcosa sta cambiando

Non è vero che non abbiamo migliorato la prognosi!

Survival rate at year Median (months) 1 3 5

1990-1999 16 65% 17% 11%

Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

Survival rate at year Median (months) 1 3 5

1990-1999 16 65% 17% 11%

2000-2009 29 85% 43% 24%

Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

Non è vero che non abbiamo migliorato la prognosi!

Dobbiamo senz’altro ringraziare i colleghi oncologi!

1990-1999 2000-2009 Total P value

Patients 114 430 544 -

No therapy 103 (64%) 52 (12%) 155 (28%)> 0.0001

Adjuvant 41 (36%) 336 (78%) 377 (69%)

Variable Hazard Ratio CI 95% P

No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001

Multivariable analisys

Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

Ma c’è anche qualcos’altro …….Variable Hazard Ratio CI 95% P

No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001

Grading

G1 1 - - -

G2 2.153 1.171 3.956 <0.0001

G3 3.170 1.705 5.894 <0.0001

N+ 1.959 1.500 2.559 <0.0001

R0 1 - - -

R1 1.730 1.374 2.179 <0.0001

R2 3.285 2.377 4.540 <0.0001

Date of operation

2000-2009 1 - - -

1990-1999 2.184 1.688 2.825 <0.0001

Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

Il vero risultato è una migliore selezione

Una cosa brutta a dirsi

Valutazione della malattia

Valutazione dei criteri di resecabilità

Un moderno approccio per la valutazione della malttia

Massa pancreatica in un paziente all’eco

Imaging

(MDCT/MRI ev CEUS)

e EUS±FNA/B

Ed un primo warning!

Pawlik TM, at al. Ann Surg Oncol. 2008

Inquadramento all’imaging:stadio vs morfologia

Stadio Morfologia

Stadio 4 metastatico

Stadio 3 localmente avanzato

Stadio 2B borderline resectable

Stadio 1-2A resecabile

Lo standard: il gioco delle tre carte

Chirurgia

Chemioterapia

chemioradioterapia

Stadio vs terapia (I)

Stadio Morfologia Terapia

Stadio 4 metastatico chemioterapia

Stadio vs terapia (I)

Stadio Morfologia Terapia

Stadio 4 metastatico chemioterapia

sempre necessaria tipizzazione

se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem

mai chirurgia se non per disturbi del transito alto

Risultati scoraggianti di una chirurgia inappropriata

Hartwig W, et al. Ann Surg 2011;254:311–319

E fuori dai centri di riferimento ancora peggio!

Mc Kenzie S, JOP 2010, 11(4): 341-7

30-days m

ortality

: 18%!

Una pietra tombale sulla chirurgia in questo stadio

Dati che non si possono ignorare (1)!

Median survival months

Gem 6.8

FOLFIRINOX 11.1

Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25

Dati che non si possono ignorare (2)!

Median survival months

Gem 6.7

Gem + Nab Pachitaxel

8.5

Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703

Ma forse quello che rende più l’idea

Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703

Stadio vs terapia (II) Stadio Morfologia Terapia

Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT

La definizione di localmente avanzato

Stadio vs terapia (II) Stadio Morfologia Terapia

Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT

sempre necessaria tipizzazione

se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem

Ristadiazione dopo 2-3 mesi di CHT

Se non progressione CRT

Ristadiazione dopo 4-6 sett. dalla fine della RCT

Chirurgia solo se disturbi di transito alto o a risposta

I risultati

Heinemann V et al, Ann Oncol 2013, 24, 2484-92

E cosa fanno gli inquieti chirurghi italiani?Dati AISP ongoing

FOLFIRINOX

Italia anni 2010-2012

Casi operati per palliazione ~ 35%

Morbilità ~ 40%

Mortalità ~ 15%

Balzano GP. Congresso AISP Bologna 2013

Le paure da sfatare

Una protesi metallica non impedisce la chirurgia

La CRT non impedisce la chirurgia purchè

quest’ultima sia pianificata nel range terapeutico

tra la 6a e le 8-10a sett. dalla fine della CHT

Stadio vs terapia (III) Stadio Morfologia Terapia

Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT

Stadio vs terapia (III) Stadio Morfologia Terapia

Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT

Sempre linfadenectomia standard

in caso di PD la res. della lamina deve esporre l’AMS

In caso di LP deve essere asportata la milza

L’R della resezione deve essere riportato dal chirurgo

Tutti i fattori prognostici devono essere riportati dal patologo [TN(numero\LNR)G]

Sempre terapia adiuvante a base di Gem x 6 mesi

Stadio vs terapia (IV)

Stadio Morfologia Terapia

Stadio 2B Borderline resectableChirurgia res → CHTNeoadj → Chirurgia

Un campo di battaglia tra due comportamenti chirurgici

Il chirurgo “brave heart”

ChirurgiaIl chirurgo «pavido»

Aprroccio neoadiuvante

Stessa tecnica ma drivers diversi

Morfologia

Imaging

Tecniche

resezioni vascolari

La definizione anatomica di borderline resectable

Situazioni anatomiche sulla arteria

Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.

La definizione anatomica di borderline resectable

Situazioni anatomiche sulla vena

Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.

Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi

Uomo di 50 anni dopo DCP

Example T size # +ve Nodes

Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival

1 yr 2 yrs 3yrs

1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%

2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%

3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%

4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%

5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%

6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%

Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.

Example T size # +ve Nodes

Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival

1 yr 2 yrs 3yrs

1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%

2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%

3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%

4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%

5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%

6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%

Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.

Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi

Uomo di 50 anni dopo DCP

Example T size # +ve Nodes

Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival

1 yr 2 yrs 3yrs

1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%

2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%

3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%

4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%

5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%

6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%

Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.

Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi

Uomo di 50 anni dopo DCP

Example T size # +ve Nodes

Uncinate Margin Differentiation Predicted Survival

1 yr 2 yrs 3yrs

1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%

2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%

3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%

4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%

5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%

6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%

Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.

Ma non funziona: morfologia, stessa terapia, risultati diversi

Uomo di 50 anni dopo DCP

Dimenticando il benedetto FOLFIRINOX!

Median survival months

Gem 6.8

FOLFIRINOX 11.1

Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25

Un campo di battaglia tra due comportamenti chirurgici

Il chirurgo “brave heart”

ChirurgiaIl chirurgo «pensante»

Aprroccio neoadiuvante

Un moderno approccio per la valutazione pre-operatoria una volta stabilita

l’operabilità

Massa pancreatica in un paziente all’eco

Segni e sintomi clinici

Laboratorio

(CA19.9 & CEA)

Imaging

(MDCT/MRI ev CEUS)

e EUS±FNA/B

Stessa tecnica ma cambia il driver

Biologia:

Sintomi

Markers

Imaging

Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)

Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.

Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)

Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.

Un salto concettuale sulla definizione di borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)

Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.

Razionale per pensare neoadiuvante

Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio

Le ragioni …..Verona, 1996 - 2006

Definition of early death: pts who died for the disease within 12 months

224 patients %survival (months)

ED (# 43) 19.2 9

LS (# 181) 80.8 28.1

Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

Fattori associati a “early death”

Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

Probabilità di una “early death”

Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

Probabilità di una “early death”

Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

Probabilità di una “early death”

Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

Probabilità di una “early death”

La nascita di una love story non ortodossa

Ecoendoscopista ClinicoPatologo

Con l’aiuto di “una mano artificiale”

Studia

Stadia

Tipizza

«Grada»

Razionale per pensare neoadiuvante

Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio

Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale

Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze

Una chirurgia difficile

25% dei pazienti non faranno mai una terapia adiuvante o

avranno una pessima tollerabilità

Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)

Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9

Survival rate at year Median (months) 1 2 5G1 77 100% 82.6% 56%G2 26 86% 54% 19%G3 20 67% 40% 18%

Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9

Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)

G3 & no aduvante: perdiamo un braccio(n= 502)

    HR 95% CI P

 G1

Adjuvant        

No 1      

Yes 2.115 0.588 7.601 0.251

 G2

Adjuvant        

No 1      

Yes 1.334 1.014 1.754 0.039

 G3

Adjuvant        

No 1      

Yes 2.116 1.456 3.077 <0.0001

Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9

Razionale per pensare neoadiuvante

Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio

Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale

Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze

Linfonodi spesso positivi

Effetto della terapia neoadiuvante sul fattore N

Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

Razionale per pensare neoadiuvante

Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio

Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale

Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante per interferenza delle complicanze

Linfonodi spesso positivi

T↑ e margini di resezione spesso positivi

Effetto della terapia neoadiuvante sul fattore T

Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

Margini di resezione spesso positivi

Multivariable analysis

Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

Borderline resectable PC

BorderlineTumor

Positive surgical margin

SMA

SMV

CHRT

Margin well vascularized and

hypoxic core

After preoperative chemo & chemoradiotherapy

Vital tumor

Negative surgical margin!

Non-vital tumor

SMA

SMV

Una frase spesso riportata monca

Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer.

Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.

Una frase spesso riportata monca

Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer.

Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.

Una frase spesso riportata monca

Margin-negative surgical resection is the only potentially curative technique for pancreatic cancer.

Patients with margin-positive resections; with visceral, peritoneal, or pleural metastases; or with metastases to nodes beyond the field of resection derive no benefit from resection.

Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?

% CI

Response

Complete 4.8 3.5 – 6.4

Partial 30.2 24.5 – 36.3

Stable 41.6 34.6 – 48.7

Progression 20.8 14.5 – 27.8

Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14

% CI

Response

Complete 4.8 3.5 – 6.4

Partial 30.2 24.5 – 36.3

Stable 41.6 34.6 – 48.7

Progression 20.8 14.5 – 27.8

Explored 46.9 36.9 – 57.1

Resected 69.9 61.2 – 77.9

Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14

Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?

% CI

Response

Complete 4.8 3,5 – 6.4

Partial 30.2 24.5 – 36.3

Stable 41.6 34.6 – 48.7

Progression 20.8 14.5 – 27.8

Explored 46.9 36.9 – 57.1

Resected 69.9 61.2 – 77.9

R0 79.2 72.4 – 85.2

Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14

Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia BL-R e NR?

Sopravvivenza

mesi

Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14

E la storia potrebbe finire qui!

Tuttavia devo confessare che …

Eterogeneità degli studi

Eterogeneità delle definizioni

Mancanza di trials clinici randomizzati

Eterogeneità delle terapie

Chemio

Chemioradio

Chemio + chemioradio

E alcune verità incontrovertibili….

Overall survival dalla chirurgiaVerona, 2000 - 2008

402 patientsMedian survival

months

Neoadjuvant therapy (# 41) 35

Upfront surgery (# 361) 27

Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

Overall survival dalla diagnosiVerona, 2000 - 2008

402 patientsMedian survival

months

Neoadjuvant therapy (# 41) 38

Upfront surgery (# 361) 27

Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

Una seconda verità spiacevole

Durante la terapia circa il 20-25% dei pazienti mostra una progressione ed il

feeling è quello di avere perso l’opportunità terapeutica della finestra chirurgica

L’universo del carcinoma pancreatico

Cattiva malattia: cattiva biologia

Non possiamo aiutarli con la chirurgia

L’ingiustificata paura di una chirurgia più difficile dopo terapia neoadiuvante

Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

resectable pancreatic adenocarcinoma

Randomization

ARM A

Surgery GEM x 6

ARM B

Surgery PEXG x 6

ARM C

PEXG x3 Surgery

PEXG x3

alla cortesia del dottor M Reni

Carcinoma duttale del pancreas:la password è strategia

Il protagonista rimane il paziente suo malgrado ma…

Radiologo

Gastroenterologo/endoscopista/ecoendoscopista

Chirurgo

Oncologo

Radioterapista

Anstesista/terapia del dolore

Nutrizionista/palliativista

Cosa non è standard per i chirurghi?

Una mortalità > 5% (certificazione dei centri!)

La resezione in presenza di M1

Le resezioni arteriose di tripode, AMS e AHE

una % di pazienti > 20% che non accede a Tx adj

la laparotomia in presenza di invasione vascolare evidente a scopo

diagnostico o palliativo in assenza di disturbi del transito alto

E cosa non è standard per un endoscopista ed ecoendoscopista?

Posizionare una protesi in caso di ittero senza avere eseguito

prima una diagnostica per immagine (MDTC e/oMRI)

Fare una EUS senza possibiltà di fare una citologia

Posizionare una protesi se è pianificata una EUS

Posizionare protesi non metalliche in pazienti con lunga

aspettativa di vita

e come nelle belle favole