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I  pazien)  guari)  da  un  tumore  dell’adulto:  una  popolazione  in  crescita  

Enrico Brignardello  Unità di Transizione per Neoplasie

Curate in Età Pediatrica

“Because  of  the  very  high  cure  rate  in  pa)ents  with  Hodgkin’s  lymphoma,  long-­‐term  complica/ons  have  become  a  major  focus  for  clinical  research.  In  fact,  in  some  series  of  pa)ents  with  early-­‐stage  disease,  more  pa/ents  died  from  late  complica/ons  of  therapy  than  from  Hodgkin’s  lymphoma  itself.  This  is  par)cularly  true  in  pa)ents  with  localized  disease.  The  most  serious  late  side  effects  include  second  malignancies  and  cardiac  injury”.    

Mortalità  in  HL  survivors  

Aleman  et  al.,  JCO  2003)

Controllo  delle  tossicità  tardive  

Bisogno sanitario nuovo ed emergente, che pone ai clinici problematiche inedite delle quali sempre più i Servizi Sanitari dovranno occuparsi e che per la sua natura e la sua complessità necessita di un approccio multidisciplinare.

GUARIRE  AD  OGNI  COSTO  

GUARIRE  AL  MINOR  COSTO  

POSSIBILE  

Dai  CCS  agli  Adult  Cancer  Survivors  …  

! Per quali adult cancer survivors può essere utile il LTFU?

! Chi deve fare il LTFU?

FORMAZIONE    

Prevalenza:  CCS  =  0.15%  "          40.000                              ACS  =  2.7%  "    1.500.000  

(Da/  AIRTUM  2014)  

ASPETTATIVA  

DI  VITA    

Collaborazioni  SSD  Unità  di  Transizione  con  altre  StruVure  in  CiVà  della  Salute  

•  SSCC  Ematologia  

•  SSD  Trapianto  allogenico  di  midollo  

•  Breast  Unit    

Life  Threatening     Life  Altering    

Cardiomyopathy  

Pulmonary  fibrosis  

High  grade  second  cancers  

Obesity  

Immunodeficiency  

Chronic  hepa))s  

Endocrinopathy  

Asplenia  

Infer)lity  Neurocogni)ve  deficits  

Seizure  disorders  

Low  grade  second  cancers  

Hearing/vision  loss  

Amputa)on  

Chronic  pain  

Short  stature  

Spectrum  of  Physical  Late  Effects  

Acute  and  late  cardiotoxicity  

Felice_  […]  Brignardello,  Diab  Res  Clin  Pract  2018  

Late   cardiotoxicity   is   related  both   to   the  direct  effects  of   cancer  treatments  on  heart  func)on  and  structure  and  to  the  worsening  of   CV   risk   factors,   which   can   also   be   induced   by   an)cancer  therapies    

Direct  effect  of  cancer  treatments  

Radiotherapy

Anthracyclines

Anthracycline  Cardiotoxicity  

-­‐   Anthracycline  -­‐   5-­‐FU,  capecitabine  

-­‐   Taxanes  

-­‐   Alkyla)ng  agents  

-­‐   TK-­‐inhibitors  

-­‐   Monoclonal  Ab  (trastuzumab)   “Doxorubicin administration was associated with a doserelated increase in the degree of myocyte damage, and 27 of 29 patients biopsied at doses ≥ 240 mg/m2 had doxorubicin-associated degenerative changes identified on biopsy. “

Ann Intern Med. 1978;88(2):168-175.

Lipshulz  SE  et  al,  Nature  Reviews  Clinical  Oncology  2013  

Non-­‐ischemic  cellular  

degenera6on  

Diastolic  dysfunc6on  and  later  systolic  

dysfunc6on  

Symptoma6c  cardiac  

dysfuncion    

Anthracycline:  pathophysiology  

Anthracycline  Cardiotoxicity  

•  Anthracycline  late-­‐onset  cardiotoxicity  is  dose-­‐dependent  •  Clinical   manifesta)ons   may   occur   several   years   ager  

administra/on,  ogen  triggered  by  other  factors  (e.g.,  infec)on,  pregnancy,  etc.)  

•  The  mechanism  by  which   anthracyclines   induces   cardiotoxicity  is   not   fully  understood,  but   the  genera)on  of   reac/ve  oxygen  species   (which   contribute   to   the   anthracyclines   an)tumor  ac)vity)  seem  to  play  a  crucial  role  

Major  risk  factors:    

-­‐   Cumula)ve  dose    

-­‐   Age  at  first  administra)on  (<  5  or  >  65  yrs)  

-­‐   Concomitant  RT  involving  the  heart  

Anthracycline  Cardiotoxicity  

Lipshulz et al, Circulation 2013

-­‐  18  studies  published  from  1979  to  2011  were  included    

-­‐  49,017   pa/ents  with   cancer   were   included,   with   22,815  treated  with  anthracyclines.  

-­‐  Aher   a   median   follow-­‐up   of   9   years,   clinically   overt  cardiotoxicity   occurred   in   6.3%,   whereas   subclinical  cardiotoxicity  developed  in  17.9%.  

Lotrionte et al, Am J Cardiol 2013

Anthracycline  Cardiotoxicity:  prevalence  

Radiotherapy  

•  All   the   components  of   the  heart   (i.e.,   pericardium,  myocardium,   valves,  conduc)on  system  and  coronary  arteries)  can  be  damaged  by  RT  

•  The  prevalence  of  radia)on-­‐induced  cardiotoxicity  is  difficult  to  evaluate  due   to   long  delay  between   exposure   and   clinical  manifesta)on  of   heart  disease,   con/nuous   improvements   in   radia/on   techniques   and   the  frequent  use  of  concomitant  cardiotoxic  CT  

•  Microcirculatory  damage  seems  to  be  the  major  mechanism  of  radia)on-­‐induced  heart  injury,  which  is  characterized  by  diffuse  inters))al  fibrosis  

•  ROS  produc/on  (i.e.,  oxida)ve  imbalance)  and  chronic  inflamma/on  have  been   postulated   to   play   a   role   in   the   pathogenesis   of   radia)on-­‐induced  ischemic  heart  disease  

•  Pa/ents  treated  nowadays  are  at  lower  risk  of  radia)on  induced  cardiac  late-­‐effects,  due  to  the  con)nuous  advances  in  radia)on  techniques  

Mulrooney et al, BMJ 2009

RT  and  classical  CV  risk  factors  

Darby et al, NEJM 2013

Late  cardiotoxicity  is  related  both  to  the  direct  effect  of  cancer  treatments   on  heart   func)on   and   structure   and   to   the  worsening  of   CV   risk   factors,   which   can   also   be   induced   by   an)cancer  therapies.    

Felice_  […]  Brignardello,  Diab  Res  Clin  Pract  2018  

Clinical  management  of  cardiometabolic  risk  in  cancer  survivors  

INSTRUMENTAL  AND  LABORATORY  TESTS  

AWARENESS  (of  the  physician  and  survivor)  

YEARLY  MEDICAL  EXAMINATION  (including  blood  pressure,  BMI  and  waist  circumference)  

Although  the  cardiotoxic  effects  of  anthracyclines  have  been  known   for   at   least   40   years,  no   evidence-­‐based   guidelines  exist   for   post-­‐treatment   monitoring   and   preven/on   of  treatment-­‐related   cardiotoxicity   in   clinically   asymptoma)c  adu l t   surv i vors   o f   b reas t   cancer .   Hence ,   the  recommenda)ons   of   various   na)onal   and   interna)onal  policy-­‐making   ins)tu)ons    vary  greatly  and  are   inconsistent,  leaving   clinicians   and  breast   cancer   survivors   in   a  quandary  about  what  approach  is  best  […]  

There   are   currently   no   consistent   recommenda)ons   on   the  frequency   and   modality   with   which   cardiac   imaging   should   be  performed  in  pa)ents  at  risk  of  LV  dysfunc)on  related  to  cancer  therapy.   Exis/ng   surveillance   protocols   are   on   the   basis   of  methodology  from  clinical  trials  and  expert  opinion.  

Owing   to   the   absence   of   data,   recommenda/ons   for   ini)a)on   and  frequency  of  surveillance  are  largely  consensus  based.    There  was  a  consensus  that  surveillance  should  begin  no  later  than  2  years   ager   comple/on   of   cardiotoxic   therapy   and   con/nue   for   a  minimum   of   every   5   years   thereager,   as   pharmacological  interven)ons   in   individuals   with   asymptoma)c   cardiomyopathy   can  delay  the  onset  of  conges)ve  heart  failure  and  decrease  mortality.  

More  frequent  cardiomiopathy  surveillance  is  reasonable  for  high  risk  survivors.  

Van  Nimwegen  et  al.,  JCO,  2016  

Girinsky  et  al.,  Int  J  Radiat  Oncol  Biol  Phys  2014  

-­‐  179  consecu/ve  asymptoma/c  pa/ents  with  Hodgkin  lymphoma  

-­‐  Median  follow-­‐up:  11.6  years    

-­‐  Median  age  at  CCTA:  42.0  years  

-­‐  Coronary  artery  abnormali/es  were  demonstrated  in  46  pa/ents  (26%)  

-­‐  Severe   stenoses  were   observed   in   12   (6.7%)  of   the   pa)ents,  entailing  

surgery  with  either  angioplasty  with  stent  placement  or  bypass  grahing  

•  Current   expert   opinion   by   the   European   Associa)on   of  Cardiovascular   Imaging   and   the   American   Society   of  Echocardiography   recommend   screening   with   a   func)onal  noninvasive   stress   test   in   asymptoma)c   individuals   for  CAD  detec)on   5–10   years   aher   exposure   in   high-­‐risk   pa)ents,  with  reassessment  every  5  years  

Algorithm for patient management after chest radiotherapy  

Lancello_  et  al.,  J  Am  Soc  Echocardiogr.  2013  

•  Current   expert   opinion   by   the   European   Associa)on   of  Cardiovascular   Imaging   and   the   American   Society   of  Echocardiography   recommend   screening   with   a   func)onal  noninvasive   stress   test   in   asymptoma)c   individuals   for  CAD  detec)on   5–10   years   aher   exposure   in   high-­‐risk   pa)ents,  with  reassessment  every  5  years  

•  While   these   are   opinions,   and   not   guidelines,   the   true  impact   of   screening   asymptoma/c   pa/ents   is   unclear   and  considera/on   should   be   given   to  whether   this   is   the   best  prac/ce.  

Issues   with   stress   tes/ng   in   asymptoma/c  individuals,   that   may   derive   no   symptoma)c  improvement   or  mortality   benefit,   range   from  false   posi/ve   tests   to   increased   radia/on  exposure   in   an   already   exposed   group.   False-­‐posi)ve   test   results  may   lead   to   unnecessary  anxiety   and  may   have   adverse   consequences  related  to  work,   insurance,  etc.  while  typically  leading  to  further  tes)ng  

Armenian  S  et  al,  Lancet  Oncol  2015  

Generally,   health-­‐care   providers   are   asked   to   educate   and  counsel  all  survivors  of  childhood  cancer  about  the   importance  of   maintaining   a   heart-­‐healthy   lifestyle   […].   Extensive   studies  done   in   non-­‐oncology   popula)ons   support   the   benefits   of  interven)ons  to  reduce  modifiable  risk  factors  […].  

Caso  clinico  •  Linfoma  di  Hodgkin  diagnos)cato  NEL  2008,  all’età  di  21  

anni  •  TraVamento  con  antracicline  (240  mg/mq)  +  RT  

medias)nica  30  Gy  •  Normopeso,  normoteso,  non  fuma  e  fa  aqvità  fisica  

regolare  

•  AVualmente:  –  Colesterolo  totale  =  228  mg/dl  –  HDL  =  48  mg/dl  –  TG  =  75  mg/dl  –  LDL  =  165  mg/dl    

1

    Senza  FRCV   Con  uno  o  più  FRCV  Colesterolo  LDL   <  115  mg/d   <  100  mg/dl  

Ipogonadismo  primi/vo  ed  infer/lità  

Asse ipotalamo-ipofiso-gonadico

Gametogenesis Gametogenesis

Ipogonadismo in CS

Brignardello et al., Eur J Endocrinol 2013

Growth Hormone Deficiency

Primary hypothyroidism Central hypothyroidism

Spermatogenesis damage Male Primary hypogonadism

Female primary hypogonadism Hypogonadotropic hypogonadism

Low BMD Diabetes mellitus

Diabetes insipidus Hyperprolactinemia

Central hypoadrenalism Any endocrine disorders

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100%

Female Male

Relazione fra dose della RT e danno ipofisario  

Mod. da Rutter et al, Curr Opin Pediatr, 2007

Relative proportions and overlap among anterior pituitary deficiencies following cranial radiotherapy

Chemaitilly et al., JCO 2015

Darzy & Shalet, Pituitary 2009

Probabilities of initially normal hypothalamic–pituitary-target gland axes remaining normal after radiotherapy

(3.8  years)  

(2.6  years)  

(6.0  years)  

(11.0  years)  

Ipogonadismo primitivo maschile

Disfunzione testicolare in CCS

Epitelio germinale molto più sensibile della cellula di Leydig agli effetti tossici di CT e RT

Deficit androgenico molto più raro del deficit spermatogenetico

Meistrich, Fertil Steril 2013

Spermatogenesi

Anderson at al., , Lancet diabetes-endocrinol 2015

Spermatogenesi - RT  

Il tubulo seminifero è fra i tessuti più radiosensibili

Azoospermia transitoria si osserva dopo irradiazione testicolare già alla dose di 0,1 Gy −  Azoospermia più o meno protratta, in funzione della dose. −  Recupero della spermatogenesi entro 12-24 mesi (ma il recupero può essere

incompleto e/o richiedere tempi più lunghi).

Holoch et al., Fertil Steril 2011

Meistrich, Fertil Steril 2013

Recupero della spermatogenesi dopo RT  

Spermatogenesi - RT  

Il tubulo seminifero è fra i tessuti più radiosensibili

Azoospermia transitoria si osserva dopo irradiazione testicolare già alla dose di 0,1 Gy −  Azoospermia più o meno protratta, in funzione della dose. −  Recupero della spermatogenesi entro 12-24 mesi (ma il recupero può essere

incompleto e/o richiedere tempi più lunghi).

Dose ≥ 2 Gy " Azoospermia permanente

Rose et al., Nature Rev 2016

Spermatogenesi - CT  

Entità del danno (e velocità dell’eventuale recupero) dipendono dal tipo di farmaco e dalla dose

Alchilanti –  Carmustina –  Lomustina –  Ciclofosfamide –  Ifosfamide –  Melphalan –  Busulfano –  Procarbazina Derivati del platino –  Cis-platino –  Carboplatino

•  Azoospermia  permanente  rara  per  CED  <  4000  mg/mq  e  più  probabile  per  CED  >  8000  mg/mq  

•  Non  esiste  CED  soVo  la  quale  non  si  avrà  azoospermia  permanente  o  sopra  la  quale  la  si  avrà  certamente  

Green et al., Lancet Oncol 2014

Spermatogenesi - CT  

Meistrich, Fertil Steril 2013

Recupero della spermatogenesi dopo CT

Secrezione Androgena  

Cellule di Leydig molto più resistenti delle cellule tubulari sia alla RT sia alla CT (basso turn-over) Danno direttamente correlato alla dose di RT e inversamente correlato con l’età al trattamento ‒  > 24 Gy nel prepubere

‒  > 33 Gy nell’adolescente

‒  Solitamente si osserva ipogonadismo subclinico (↑ LH con Testosterone normale), per dosi > 2 Gy, con graduale normalizzazione in 2-3 anni.

Ipogonadismo conclamato, che necessiti di terapia sostitutiva, è molto raro per effetto della sola CT (CED > 15-20 g/mq)

Rose et al., Nature Rev 2016

51,5%  34%  

6,5%  8%  

Normale  Deficit  spermatogene)co  isolato  Ipogonadismo  I  Ipogonadismo  II  

The prevalence of gonadal dysfunction was similar in the three considered periods of pediatric cancer diagnosis (1985–1989, 1990–1999, >2000).

The adjusted risk of gonadal dysfunction was higher in patients treated with radiotherapy (OR = 8.72; 95 % CI 3.94–19.30) and in those exposed to both alkylating and platinum-derived agents (OR = 9.22; 95 % CI 2.17–39.23).

Sarcomas were the cancer diagnosis associated with the higher risk (OR = 3.69; 95 % CI 1.11–12.22).

An extremely high rate of gonadal dysfunction was detected in patients who underwent HSCT and TBI

199 male CCS, whit a median follow-up of 14.01 years.

Disfunzione ovarica in CCS Growth Hormone Deficiency

Primary hypothyroidism

Central hypothyroidism

Spermatogenesis damage

Male Primary hypogonadism

Female primary hypogonadism

Hypogonadotropic hypogonadism

Low BMD

Diabetes mellitus

Diabetes insipidus

Hyperprolactinemia

Central hypoadrenalism

Any endocrine disorders

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100%

FemaleMale

Brignardello et al., Eur J Endocrinol 2013

Johnston et al., Pediatr Blood Cancer 2009

Effetti della RT della CT sulla funzione ovarica  

•  Sia la chemioterapia sia la radioterapia accelerano la fisiologica deplezione della riserva ovarica

•  Il rischio di esaurimento ovarico è direttamente proporzionale alla dose CT/RT ed all’età della paziente

Anderson at al., , Lancet diabetes-endocrinol 2015

RT e insufficienza ovarica acuta

Effetti della RT della CT sulla funzione ovarica  

•  L’entità della deplezione può essere sufficiente a provocare insufficienza ovarica acuta. Ne consegue che la paziente può andare in menopausa durante il trattamento o poco dopo la fine delle terapie

•  Una più modesta deplezione della riserva ovarica comporterà un rischio di insufficienza ovarica prematura (tanto più precoce quanto più grande è stata la deplezione della riserva ovarica)

Johnston et al., Pediatr Blood Cancer 2009

CT / Rischio POF

Van der Kaaij et al., JCO 2012

< 20 aa. " CED ≥ 7.5 g/mq > 40 aa. " CED ≥ 5.0 g/mq

Insufficienza Ovarica Prematura (POF)

La consapevolezza del rischio di POF è un problema importante per queste pazienti Purtroppo la nostra capacità di misurare adeguatamente la riserva funzionale ovarica è limitata e si basa su un certo numero di “surrogati”

# Ecografia ovarica TV −  Volume ovarico −  Numero dei follicoli

# FSH

# AMH

$  Bcr-­‐Abl  signaling  inhibitors  •  A  pre-­‐clinical  study,  along  with  clinical  reports  on  the  ability  to  parent  children  while  

receiving  ima)nib  treatment,  suggest  that  con/nuous  treatment  with  ima/nib  does  not  impair  male  or  female  gonadal  func/on    

•  Regarding  newer  addi)ons  to  the  class,  both  pre-­‐clinical  and  clinical  data  on  nilo/nib  and  dasa/nib  appear  to  show  that  gonadal  func)on  is  not  altered;  however,  the  number  of  observa)ons  is  too  low  to  derive  solid  conclusions.    

$  Angiogenesis  inhibitors    •  About  TK-­‐I,  despite  the  pivotal  role  of  angiogenesis  in  gonadal  development,  

preclinical  findings  indicate  male  and  female  fer/lity  may  be  only  mildly  compromised  by  suni/nib.    

•  Pazopanib  with  high  doses  seems  to  decreased  sperm  concentra)ons  and  decreased  tes)cular  weight  

•  it  has  been  reported  that  chemotherapy  regimens  containing  the  an)-­‐angiogenic  agent  bevacizumab  may  cause  ovarian  failure  in  up  to  34%  of  female  pa/ents  with  colorectal  cancer  compared  to  2%  of  pa/ents  who  received  the  same  regimen  (Folfox)  without  bevacizumab.  

$  mTOR-­‐Inhibitors    •  Animal  models  show  a  reversible  reduc)on  of  fer)lity  parameters  when  treated  with  

everolimus  at  doses  higher  than  those  used  in  clinical  seqng.  Clinical  studies  (in  male  renal  transplanted  pa/ents,  not  in  cancer  pa)ents)  seem  to  show  that  chronic  treatment  with  everolimus  causes  a  decrease  in  testosterone  levels  and  disrup/on  of  spermatogenesis.    

$  EGFR-­‐Inhibitors    •  Considering  the  lack  of  preclinical  and  clinical  data,  the  effect  of  trastuzumab  on  

spermatogenesis  and  folliculogenesis  is  uncertain.    •  Considering  EGFR  TKIs,  such  as  erlo)nib  and  gefi)nib,  pre-­‐clinical  models  have  shown  a  

reduc)on  in  fer)lity  parameters,  but  the  effect  on  humans  is  unknown.  The  only  clinical  study  of  gefi/nib  on  fer)lity  parameters  revealed  suppression  of  androgen  levels  during  treatment.    

$  Alk-­‐inhibitors  •  Based  on  non-­‐clinical  safety  findings,  crizo/nib  may  compromise  both  male  and  

female  fer/lity.  The  molecular  mechanism  of  toxicity  could  have  both  a  central  component  involving  the  hypothalamus/pituitary  axis,  and  a  peripheral  gonadal  component.    

•  Fer)lity   issues   should   be   addressed   to   all   pa)ents   in   reproduc)ve   age   before  cancer  treatment.  

•  In  men,   cryopreserva)on   of   sperm   should   be   offered   to   all   cancer   pa)ents   in  reproduc)ve  age,  regardless  of  the  risk  of  gonadal  failure.  

•  In  women,  the  recommenda)on  of  fer)lity  preserva)on  should  be  individualized  based   on   mul)ple   factors   such   as   the   urgency   of   treatment,   the   age   of   the  pa)ent,  the  marital  status,  the  regimen  and  dosage  of  cancer  treatment  

–  (the  decision  for  or  against  fer)lity  preserva)on  in  women  depends  on  the  prognosis,  the  risks  to  fer)lity  and  individual  factors  such  as  prospec)ve  family  planning).  

Prevenzione  dell’infer/lità  nei  CS  maschi  

●  Se  possibile,  usare  protocolli  terapeu)ci  poco  tossici  per  le  gonadi  

●  Evitare  RT  sul  tes)colo  ●  Evitare  Alchilan)  e  deriva)  del  Pla)no  

●  Maschio  pubere  "  crioconservazione  del                                    liquido  seminale  

– Consente  di  u)lizzare  le  tecniche  di  procreazione  medicalmente  assis)ta  (PMA):  

•  Inseminazione  intrauterina  (IUI)  "  106  

•  Fer)lizzazione  in  vitro  (IVF)  "  103  

•  Iniezione  intracitoplasma/ca  dello  spermatozoo  (ICSI)  "  1  

Criopreservazione  del  seme  

Intra  Cytoplasmic  Sperm  Injec)on  

Intra  Cytoplasmic  Sperm  Injec)on  

•  Criopreservare  sempre  prima  di  iniziare  CT  –  Possibile  compromissione  di  qualità  del  seme  ed  integrità  del  DNA  

•  Raccogliere  (se  possibile)  3  campioni  con  periodo  di  as)nenza  di  48-­‐96  ore  

•  Caqva  qualità  del  seme  non  cos)tuisce  controindicazione  (solo  azoospermia)  

•  Associata  alla  ICSI  ha  alta  %  successo,  che  non  sembra  ridursi  anche  dopo  mol/  anni  di  criopreservazione  del  seme  

Criopreservazione  del  seme  

Prevenzione  dell’infer/lità  nei  CS  maschi  

●  Se  possibile,  usare  protocolli  terapeu)ci  poco  tossici  per  le  gonadi  

●  Evitare  RT  sul  tes)colo  ●  Evitare  Alchilan)  e  deriva)  del  Pla)no  

●  Maschio  pubere  "  crioconservazione  del                                    liquido  seminale  

●  Maschio  pre-­‐pubere?  

Maschio  prepubere  Nel testicolo prepubere ci sono solo spermatogoni

(diploidi, non utilizzabili per IVF-ICSI)

Possibili scenari

Reinfusione delle cellule germinali nel tubulo

seminifero

Spermatogenesi in vitro

Trapianto testicolare

Holoch  et  al.,  Fer/l  Steril  96:286-­‐290,  2011  

Preservazione  della  fer)lità  nel  maschio  pre-­‐pubere  

Experimental

Clark  et  al.,  Nature  Medicine,  2012  

Reinfusione  delle  cellule  staminali  spermatogoniali  nei  tubuli  seminiferi  

Preservazione della fertilità nel maschio pre-pubere

● Scongelamento  ● Eventuale  espansione  (in  vitro)  delle  SSCs  ● Reinfusione  nel  tes)colo  

● Colonizzazione  dei  tubuli  seminiferi  da  parte  delle  SSCs  ● Ripris)no  della  spermatogenesi  

Reinfusione testicolare di SSCs

Reinfusione  tes)colare  di  SSCs  

Efficace in modelli sperimentali animali (anche in primati) Brinster & Zimmermann, PNAS, 1994

RISCHIO DI CONTAMINAZIONE NEOPLASTICA!!! (tecniche di “cell sorting” al momento poco efficaci)

Spermatogenesi  in  vitro  da  precursori  diploidi  

#   Scongelamento  #   Differenziazione  in  vitro  delle  SSCs  contenute  nella  sospensione    cellulare  (o  nei  frammen)  di  tessuto  tes)colare)  

#   Produzione  di  spermatozoi      

#   Elimina  il  rischio  di  contaminazione  neoplas)ca  #   Difficoltà  maggiori  nel  riprodurre  in  vitro    il  microambiente  tes)colare  (c.d.  “nicchia”)  

Spermatogenesi  in  vitro  da  precursori  diploidi  

Sato  et  al.,  Nature  2011  

Gli spermatozoi così prodotti hanno consentito di ottenere, mediante ICSI, una progenie sana e fertile.

ICSI

Preservazione  della  fer)lità  nel  maschio  

Clark  et  al.,  Nature  Medicine,  2012  

•  Criopreservazione  dell’embrione  

•  Criopreservazione  degli  ovoci)    •  Criopreservazione  del  tessuto  ovarico  

Prevenzione  dell’infer/lità  femminile  

Non  applicabile  in  Italia  

Tecnica  sperimentale  

•  S)molazione  ovarica  (maturazione  “in  vivo”  degli  ovoci))  •  Recupero  degli  ovoci)  maturi  •  IVF-­‐ICSI  •  Criopreservazione  dell’embrione  •  Scongelamento  dell’embrione  e  reimpianto  in  utero  

– Elevata  percentuale  di  successo  (30-­‐40%)  – Ritardo  nell’inizio  delle  terapie  oncologiche  – Applicabile  solo  dopo  la  pubertà  – Necessità  di  un  partner/donatore  

Criopreservazione  dell’embrione  

•  S)molazione  ovarica  (maturazione  “in  vivo”  degli  ovoci))  •  Recupero  degli  ovoci)  maturi  •  Criopreservazione  degli  ovoci)  maturi  •  Scongelamento  degli  ovoci)  maturi  •  IVF-­‐ICSI  

–  Non  necessita  di  partner/donatore  –  Non  più  sperimentale,  ma  neppure  rou)naria  –  Ritardo  nell’inizio  delle  terapie  oncologiche  –  Applicabile  solo  dopo  la  pubertà  –  Risulta)  modes)  

(fragilità  degli  ovoci)  al  processo  di  congelamento/scongelamento)  

Criopreservazione  degli  ovoci/  maturi  

•  Prelievo  di  frammen)  di  cor)cale  ovarica  (ricca  di  follicoli  primordiali  =  ovoci)  immaturi)  

•  Congelamento  

•  Follicoli  primordiali  più  resisten)  alla  criopreservazione  •  Non  necessita  di  partner/donatore  •  Non  ritarda  l’inizio  delle  terapie  oncologiche  •  Solo  metodo  applicabile  alla  bambina  pre-­‐pubere  •  Sperimentale  •  Procedura  invasiva  

Criopreservazione  del  tessuto  ovarico  

•  Scongelamento  del  tessuto  ovarico  criopreservato  •  Reimpianto  

–  Ortotopico  –  Eterotopico  (braccio,  avambraccio,  regione  sovrapubica)  

# Rischio  di  contaminazione  neoplas)ca  –  xenograhing  

•  Raccolta  degli  ovoci)  immaturi  e  loro  differenziazione  “in  vitro”  –  Completa  eliminazione  del  rischio  di  contaminazione  neoplas)ca  

–  Ancora  a  livello  sperimentale  “basic”  

Criopreservazione  del  tessuto  ovarico  

Burns  KC  et  al.  Cancer  2018  

•  A  fronte  di  un  quadro  di  azoospermia,  la  spermatogenesi  può  essere  mantenuta  isolatamente  in  alcuni  tubuli  seminiferi  

•  Tubuli  ancora  produqvi  (di  diametro  maggiore  e  più  “opachi”)  iden)fica)  con  tecnica  microchirurgica  "  preleva)  "  “spremu)”  per  estrarre  gli  spermatozoi  "  ICSI  (ed  eventuale  criopreservazione)  

Microsurgical  TEs)cular  Sperm  Extrac)on  

I  livelli  di  Inibina  B  possono  essere  prediqvi  di  successo  della  procedura  

Hsiao  et  al.,  JCO  2011