inhibidores de la bomba de protones (ibp). “un traje a la medida” dr. julio césar soto pérez
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INHIBIDORES DE LA BOMBA DE
PROTONES (IBP):
“UN TRAJE A LA MEDIDA”
Dr. Julio César Soto Pérez
• En toda la longitud del aparato gastrointestinal, las glándulas secretoras
favorecen dos funciones, para todas las regiones del tracto digestivo:
a) La secreción de enzimas digestivas
b) La secreción de moco para la lubricación y protección
• La mayor parte de las secreciones gástricas se forman sólo como
respuesta a la presencia de alimentos
• El estómago segrega de 2 a 3 L de jugo gástrico al día:
a) Cationes : Na, K, Mg, H, Tiene pH aprox. 0.8 (<1.0)
b) Aniones: Cl, HPO4, SO4
c) Pepsinas
d) Lipasa
e) Moco
f) Factor intrínseco
Fisiología Gástrica
Célula parietal Membrana Basolateral Membrana Apical
La secreción ácida gástrica, se realiza bajo
la influencia de nervios y hormonas,
mediante procesos fisiológicos controlados
por numerosas vías alternas activadas,
como resultado de la gastrina, acetilcolina,
histamina y prostaglandinas
En receptores específicos en la superficie
basolateral de la célula parietal ,
favorecido por los mediadores Ca++ y
AMPc
Secreción Ácida Gástrica
La secreción ácida del estómago ocurre principalmente
durante la ingesta de alimentos o bebidas alcohólicas,
mediante reflejos condicionados y no condicionados
Durante las comidas ni todas las células parietales ni todas las bombas de
protones se activan
Dependientes de la estimulación de receptores en la célula
parietal y de las moléculas de ATP-asa de H+ / K+
Los mediadores de ambas vías abarcan:
a) Acetilcolina (Nervio vago)
b) Gastrina (Células G)
c) Histamina (Células enterocromafines like)
Secreción Ácida Gástrica
Secreción Ácida Gástrica
La gastrina es el mayor estímulo circulante para la secreción de ácido, no por
estímulo directo sobre la célula parietal, ya que actúa movilizando a la
histamina de las células enterocromafines-like en la mucosa oxínticas
El último factor en la secreción ácida, es la estimulación de la bomba de
protones (H+ , K+ -ATP-asa) para secretar iones hidrógeno dentro del lumen
gástrico cambiándolo por iones de potasio
Después de que ha ocurrido una secreción acida suficiente, ésta se regula
mediante un sistema de retroalimentación, al disminuir el pH intragástrico, se
estimula la liberación de somatostatina por las células D antrales
Secreción Ácida Gástrica
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
0 60 120 180 240 300 420 480
Tiempo (minutos)
pH
El pH gástrico es casi de 1.0 pero se incrementa hasta 4.5 posterior a la ingesta de alimento y posterior a 3 o 4 horas, vuelve a sus valores normales
• Posee un gran numero de bombas de ácido (H-K ATPasa)
• Presenta canalículos secretorios con bombas de protones activas
• Logra el gradiente iónico ácido más alto que se conoce en el cuerpo humano (pH 0.8)
• Tiene múltiples mitocondrias para lograr la energía necesaria para la secreción
Célula Parietal
Célula Parietal
• El estómago contiene 1 billón de
células parietales
• 1 billón de células parietales
secretan cerca de 20 mmoles de
HCl, como respuesta a la ingesta
de proteínas
• Cada célula parietal secreta 3.3
billones de iones de H + / seg
Fases de la secreción gástrica La secreción ácida gástrica inicia con la idea, el olor de alimentos y/o en el momento de
saborearlos (Fase cefálica)
Las vías neurales estimulan la célula parietal , la células G que liberan gastrina y la
célula enterocromafin-like que libera histamina (Fase gástrica)
La acidificación del dudodeno libera la hormona secretina que actúa como inhibidor de
la secreción ácida (Fase intestinal)
Fase Estímulo Secreción
ácida
Inter-
digestiva Sensorial 15 %
Cefálica Sensorial 30 %
Gástrica Alimento 50 %
Intestinal Digestión 5 %
Fases de la secreción gástrica
Aplicaciones Clínicas de los IBP
a) Gastritis aguda y gastritis crónica
b) Úlcera gástrica
c) Úlcera duodenal
d) Infección por Helicobacter pylori
e) Enfermedad por Reflujo G-E
f) Enf. Zollinger-Ellison
g) Problemas digestivos asociados a AINE
Objetivos del Tx. En la EAP
Aliviar los síntomas Devolver al paciente su calidad de vida Lograr la curación completa de las lesiones Evitar la recidiva y las complicaciones
0 5 10 15 20
pH>5
pH>4
pH>3
Erradicación de Hp con antibióticos
Cicatrización de esofagitis
Cicatrización de úlcera duodenal
24
Horas por día
Sin tratamiento ARH2 x2 IBP x1
Nivel y duración del pH intragástrico necesario para el tratamiento de EAP
• Inhibición 70-80% bombas protones No inhibición completa
• Inhibición maxima de ácido al rededor de 66% después de 5 días
• Proceso de regeneración continua de Bombas
Vida media 54 horas Dosis fraccionada o más frecuente = pH óptimo
• En casos clínicos especiales, se puede iniciar con doble dosis de
IBP/día (2-3 días) para obtener una más rapida inhibición de la secreción ácida
Una Dosis de IBP / Día
Efectividad
clínica
Apego al
tratamiento
Diagnóstico
correcto
Eficacia del
medicamento
65%
57%
77%
80%
70%
90%
90%
90%
90%
90%
90%
95%
x
x
x
x
x
x
x x
La efectividad depende no solamente de la eficacia del medicamento, sino del diagnóstico acertado y el apego al tratamiento del paciente
Efectividad total de un tratamiento es mucho más baja que su eficacia
DOSIS - RESPUESTA IDEAL
MISMA DOSIS ORAL / I.V.
FARMACOCINÉTICA LINEAL
FARMACODINAMIA PRECISA
NO INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
SEGURO Y BIEN TOLERADO
ADECUADA RELACIÓN COSTO - BENEFICIO
EFICACIA TERAPÉUTICA > 80%
ALIVIO INMEDIATO DE LOS SÍNTOMAS (DOLOR)
CONTRIBUIR A EVITAR LAS COMPLICACIONES O “RECAÍDAS”
Características de un IBP Ideal…
Secreción ácida
Acumulación de ácido
Activación ácida
Inhibición covalente de la bomba por enlaces S-S
Son todos los enlaces S-S de los IBP
Estables o Reversibles in vivo?
Pro-drogas
Mecanismo de
acción de los IBP
Farmacocinética de los IBP
Activación de los IBP en función del pH
No interactúa con bombas de protones
de otros tejidos
(e.g. riñón, corazón, hueso, SNC).
Mejor perfil de seguridad
Farmacocinética de los IBP
pH de activación
IBP pKa 1 pKa 2
Omeprazol y
esomeprazol 4.06 0.79
Lansoprazol 3.83 0.62
Pantoprazol 3.83 0.11
Rabeprazol 4.53 0.62
t½ de activación de los IBP depende de:
1. pKa
2. pH (exposición).
1ra pKa1 Es la Acumulación selectiva del IBP en el canaliculo de la célula parietal pH 4.0 2da pKa2 Es la Activación de la célula parietal y favorece la selectividad de cisteínas pH 1.0
1era
protonación
2a
activación
Farmacocinética de los IBP
Diferentes cisteínas de la H,K-ATPasa a las que se unen los IBP:
Diferente unión a cisteína
Diferente tiempo de
recuperación ácida
Farmacocinética de los IBP
Membrana Membrana
Cisteína 822
Cisteína 813 G
SH
GS
H
La Cisteína 813 esta expuesta Disociada
La Cisteína 822 dentro de la membrana es estable
NO Disociada
M6
M1
M5
Importancia Clínica de los sitios de unión IBP-Cisteína en la bomba
Los diferentes rangos de recuperación de la
secreción ácida
La diferente reversibilidad de GSH con las diferentes uniones con la
Cisteína
ES RESULTADO DE
GSH = Glutatión
Farmacocinética de los IBP
El tiempo de recuperación de la secreción ácida gástrica,
posterior a la inhibición del IBP, depende de una
combinación de:
o - Síntesis de nuevas bombas
o - Activación de bombas inactivas
o - Reactivación de bombas inhibidas por el IBP por efecto de
agentes reductores (glutatión) que rompen el enlace covalente
entre la bomba y el IBP, permitiendo la disociación con el IBP.
Farmacocinética de los IBP
Farmacocinética de los IBP
Tiempo de permanencia del IBP en la bomba de protones
Menor tiempo de inhibición
de la bomba de protones
Lenta activación con
profunda selectividad y
mayor tiempo de inhibición
“La concentración plasmática máxima de la
droga (Cmax) y el grado de supresión ácida
están poco correlacionadas, pero el área
bajo la curva-concentración plasmática-
tiempo (ABC), se correlaciona bien con la
supresión de ácido”
Importancia del Área Bajo la Curva (ABC)
Importancia del Área Bajo la Curva (ABC)
polimorfismo CYP2C19
Causando
grandes
variaciones
farmacocinéticas
individuales
Variabilidad interpaciente
en supresión de ácido
Potencial interacción
medicamentosa
Eficacia clínica
Comprensión de las propiedades farmacocinéticas de los IBP y el examen de
las alteraciones farmacogenéticas puede ayudar a los médicos a optimizar la
terapia con IBP y administrar un tratamiento individual, especialmente a los
pacientes no respondedores.
El polimorfismo CYP2C19 afecta el metabolismo de los IBP
Lansoprazol
5-hydroxy-
lanzoprazol Lansoprazol
sulfona
Lansoprazol
sulfido
5-hydroxy-
lansoprazol sulfona 5-hydroxy- lansoprazol
sulfido
Rabeprazol
Desmethyl
rabeprazol Rabeprazol
sulfate
Thioether
rabeprazol
Desmethyl thioether
rabeprazol
5-hydroxy-
omeprazol Omeprazol
sulfona
Omeprazol
sulfido
5-hydroxy-omeprazol sulfona
Omeprazol /
Esomeprazol
5-hydroxy-
pantoprazol Pantoprazol
sulfona
Pantoprazol
sulfido
Pantoprazol sulfate
Biodisponibilidad (%)
Esomeprazol Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol
30 - 40 50 - 68 80 - 85 77
Tiempo para Cmax (h) 0.5 – 3.5 1.0 – 2.0 1.5 – 2.0 1.1 – 1.3
Vida media de
eliminación (h) 0.5 – 1.0 1.3 1.3 – 1.7 1.0 – 1.9
Cinética en plasma No lineal No lineal Lineal Lineal
Unión a proteínas(%) 95 97 97 98
Metabolismo Hepático
(CYP2C19,
CYP3A4)
Hepático
(CYP2C19,
CYP3A4)
Hepático
(CYP2C19,
CYP3A4)
Hepático
(CYP2C19,
CYP3A4) &
Glucuronidación
Factores que afectan
absorción Alimentos Alimentos
Antiácidos
alimentos Ninguno
52
1.0 – 2.0
0.7 – 1.5
Lineal
96
Reducción No
enzimática &
(CYP2C19,
CYP3A4)
Alimentos
ABC0-24 1.1 4.32 5.01 9.93 0.86
Excreción urinaria 77 80 14 - 23 71 - 80 30 - 35
Cmax 0.7 2.4 2.25 5.73 0.48
Propiedades farmacocinéticas de los IBP (oral)
Estudios clínicos que demuestran el efecto de los IBP en la supresión de ácido gástrico
Interacción droga-droga El uso prolongado de IBP puede ocasionar interacciones
medicamentosas, especialmente en ancianos y con
comorbilidad.
La supresión ácida puede incrementar (digoxina) o
disminuir (ketoconazol o itraconazol) la absorción de
otras drogas; o disminuir la solubilidad de otras, que es
un efecto de clase.
Se ha informado que reducen la biodisponibilidad de
medicamentos hasta en 50%, y pueden alterar el
metabolismo de los medicamentos mediante la inducción
o reducción de las enzimas del citocromo P450.
Eventos adversos de los IBP
Todos los IBP son bien tolerados y no hay evidencia de una
mayor toxicidad en MetL a pesar del incremento del ABC0-24.
Se han reportado eventos secundarios (fractura de cadera,
osteoporosis, hipovitaminosis, hipomagnesemia, interacción
medicamentosa, carcinoides, infecciones intrahospitalarias,
etc.), adversos menores del 1-3% (dolor de cabeza, diarrea,
náusea y rash) y graves (nefritis intersticial, hepatitis o
alteraciones visuales) muy raros.
El uso IBP puede causar hiperplasia de células
enterocromafines-like y pólipos de glándulas fúndicas
(hiperplásicos) que raramente se asocian a displasia.
Eventos adversos de los IBP El sobrecrecimiento bacteriano del estómago puede causar
malabsorción de la vitamina B12.
La inhibición de la BP osteoclástica reduce la absorción del
hueso, mientras que la supresión ácida altera la absorción del
calcio intestinal, y la hipergastrinemia puede incrementar la
reabsorción ósea (hiperplasia glandular paratiroidea).
La deficiencia de vitamina B12 aumenta el riesgo de fracturas.
El riesgo de fractura de cadera es mayor con el tiempo (1.62 > 5
años vs.4.55 >7 años).
Todos los IBP, en general son eficaces para suprimir la secreción
ácida,
sin embargo, existen diferencias que afectan su efecto
antisecretor.
Su optimización requiere de reducir la variabilidad, aumentar la
rapidez de acción, sostener la supresión ácida, controlar la
acidez, y que su absorción no se afecte por los alimentos.
A mayor t½ plasmática mayor será el tiempo ABC0-24 y su efecto
antisecretor.
Conclusiones
La elección de IBP debe fundamentarse en la
eficacia, seguridad, tolerancia, calidad de vida,
farmacogenómica y su costo-efectividad.
La seguridad y la tolerancia a los IBP son factores a
considerar en pacientes de edad avanzada que
requieren el uso crónico de un IBP y que
generalmente tienen enfermedades crónicas y
medicación concomitante.
Conclusiones
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