imunodeficiência comum variável
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Imunodeficiência Comum Variável (ICV)
Annie Mafra OliveiraEstagiária do Serviço de Alergia e Imunologia do
HBDF/HCB
Imunodeficiência Comum Variável
• Segunda causa mais frequente de IDP.
• Deficiência grave de anticorpos mais comum .
• Janeway , 1953.
• Definição:
Entidade clínica heterogênea presente em qualquer idade,caracterizada por infecção bacteriana recorrente,hipogamaglobulinemia, resposta humoral prejudicada eimunidade celular normal ou pouco afetada.
Imunodeficiência Comum Variável
• Homens = Mulheres.
• Sintomas surgem após a puberdade.
• 2ª ou 3ª década de vida (Grumach).
• Etiologia.
• Sabe-se que há uma correlação entre membros de uma mesma família com ICV e deficiência de IgA.
• Dividem mesmo loci - HLA-DQ-DR, no cromossomo 6.
• Pontos não correlacionados com HLA - 4p, 5p, 12p e 14q.
Diagnóstico
Idade no momento do diagnóstico > 2 anos.
Demonstração de imunidade específica diminuída.
Exclusão das causa genéticas que têm o fenótipo de ICV.
Tabela 1 - Critérios laboratoriais estabelecidos para o diagnóstico de ICV.
Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A: Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies: representing PAGID (Pan-AmericanGroup for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93: 190–197
Tabela 2 - Condições que potencialmente imitam ICV.
Tabela 3 - Doenças monogênicas indistinguíveis de ICV.
Imunopatogenia
• Defeitos na Imunidade Inata
• Defeitos na Imunidade Adaptativa
Defeitos na Imunidade Inata
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
• Distúrbios na diferenciação e maturação.
• Baixa expressão de moléculas co-estimulatórias (CD80, CD86, HLA-DR)
• ↓IL-12 – polarização de linfócitos T.
• Esta disfunção desregula o balanço das respostas Ta1/Ta2, com predomínio dos linfócitos Ta2.
• Prejuízo na imunidade adaptativa – T-B
Defeitos na Imunidade Inata
INFECÇÕES VIRAIS
• Maioria tem boa resposta a infecções virais.
• DC’s produzem IFN - γ → Ta1.
• ICV → ↑[CD8+ ] com fenótipo CCR7- → perforinas, granzimas.
• Vírus do herpes humano tipo 8 - associado às doenças granulomatosas e linfoproliferativas.
• 20% ICV x doença granulomatosa pulmonar - pior prognóstico.
Defeitos na Imunidade Inata
MONÓCITOS/MACRÓFAGOS
• Anormalidade no eixo TNF-IL12-IFNγ.
• Monócitos de um subgrupo ICV exibem ↑ estresse oxidativoe hiperatividade crônica devido à persistente ativação do eixo.
• Consequências - Doenças autoimunes e granulomatosas, inadequada proliferação de linfócitos T e ↓ produção de IL-2.
• Baixa expressão de receptores de complementos (CR1, CR3) -função deficiente de fagocitose .
Defeitos na Imunidade Inata
CÉLULAS NK
• Cromossomo 12 contém gene NK
• Alterações no loci 12p nos pacientes com ICV.
• Redução do número absoluto de células NK → neoplasias malignas .
Defeitos na Imunidade Adaptativa
LINFÓCITOS T
• Defeitos na timopoiese dos Linfócitos T (LT’s) näive.
• ↓ Ativação e proliferação dos LT’s.
• Desregulação nas respostas Ta1/Ta2.
• ↑ Apoptose - maior produção de TNF-α
• ↓ Produção de citocinas: IL-2, IL-4, IL-5 e IL-10.
• ↓ Expressão de moléculas CD40L e L selectinas.
• ↑ Atuação dos LT’s supressores.
• 1/3 - LT’s estão diminuídos em número absoluto - LT CD4+.
• Inversão na relação CD4+/CD8+.
Defeitos na Imunidade Adaptativa
LINFÓCITOS B
• Diferenciação tardia dos linfócitos B em plasmócitos.
• ↓CPH-II nos pacientes com ICV - ↓ atuação dos LTCD4+ e hipogamaglobulina para todas as classes.
• Deficiência do C4 – prejuízo nas respostas a antígenos T dependentes e independentes.
Deficiência de ICOS
• ICOS - “Inducible costimulatory molecule”
• Expressa somente após a indução e estimulação pelos receptores de LT (TLR).
• Ação anti-apoptótica nos linfócitos.
Fonte: ERJ April 1, 2007 vol. 29 no. 4804-812
Deficiência de ICOS
• Sinalização - produção de GM-CSF, TNF-α e IFN-γ; e indução de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-17.
• A ligação do ICOS (LT) com ICOS ligante (LB) é pré-requisito para a diferenciação e geração de linfócitos B de memória.
• Deficiência de ICOS - produção prejudicada de IL-10 e IL-17.
• IL- 10 - produção de anticorpos e a sobrevida de LB nos centros germinativos.
Deficiência de CD-19
• CD19 - subunidade de um complexo de 4 co-receptoresprotéicos que também inclui a CD21, CD81 e CD225.
• Os quatro defeitos no gene identificado até agora resultam numa proteína truncada com a perda de a região C-terminal de sinalização.
• Apresentação clínica variável - infecções recorrentes no primeiro ano de vida e antes de atingir a idade adulta.
• Associações com doenças autoimunes são menos claras.
Deficiência de TACI
• TACI - Transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin-ligand interactor .
• Membro de uma família de proteínas de TNF.
• Sinalização mediada por TACI – troca de isótipos.
Deficiência de TACI
• Várias mutações TACI distintas foram associadas à ICV.
• 6 mutações em TACI - deficiência de IgA ou ICV.
• S194X e S144X - herança autossômico recessiva.
• Doença variável apesar de defeitos genéticos idênticos entre os membros da família.
• 1/4 - Comorbidades autoimunes .
• 1/3 - Doenças linfoproliferativas .
• Quase todos - infecções recorrentes.
Deficiência de BAFF e APRIL
• BAFF → B-cell activating factor (BLys ou zTNF4).
• APRIL → proliferation-inducing ligand
• Membros da superfamília de receptores TNF, encontrados na superfície de linfócitos B.
• Atuam na mudança de isótipos para IgG e IgA em camundongos com deficiência de CD40.
• Receptores de BAFF e APRIL - BR3, TACI e BCMA.
• APRIL é um indutor de proliferação da célula B expresso em monócitos/macrófagos, células dendríticas e células T ativadas.
Deficiência de BAFF
• BAFF é um fator de ativação que aumenta a sobrevida dos linfócitos B .
• É produzida por células dendríticas e monócitos.
• A IL-10 e o IFN-γ são estimuladores da expressão de BAFF.
• É capaz de estimular células que não participam do sistema imunitário.
• Em níveis excessivos está relacionado com doenças autoimunes.
• Infecções respiratórias recorrentes, incluindo infecções fúngicas.
BAFF, APRIL, TACI
Deficiência de MSH5
• O gene MSH5 codifica um único membro de um grupo de 5 genes de reparo de mamíferos envolvidos na recombinação, mudança de classe e meiose celulares .
• Cada membro liga-se a reparação do DNA ou locais de recombinação.
• Nos seres humanos, o produto do gene MSH5 é expresso em tecido linfóide, como amígdalas.
Quadro Clínico
INFECÇÕES
• Sinopulmonares – mais comuns.
• Agentes patogênicos - encapsulados, como o Streptococcus pneumoniae, ou atípicos, como micobactérias.
• Inflamação crônica e infecções recorrentes associados com ICV pode resultar em bronquiectasia grave e fibrose pulmonar.
• Risco de infiltração granulomatosa e pneumonia intersticial em padrão denominado GLILD (doença pulmonar intersticial granulomatosa / linfocítica).
Quadro clínico
PROBLEMAS GASTROINTESTINAIS
• Diarréia (Giardia, Salmonella e Campylobacter).
• Enterite por Citomegalovírus e Cryptosporidium .
• Síndromes disabsortivas.
• Hiperplasia nodular linfóide e doença inflamatória do intestino podem ser encontradas em cerca de 20 e 30%,respectivamente.
• Adenocarcinoma gástrico e linfoma intestinal .
Quadro clínico
DOENÇAS AUTOIMUNES
• Ocorrem em 20 % dos pacientes com ICV.
• Anemia hemolítica auto-imune, Púrpura trombocitopênicaidiopática – mais comuns.
• AR, LES e esclerodermia.
• Síndrome de Sjogren, Doença de Graves e Diabetes.
• Anemia perniciosa.
• Guillain – Barré.
Quadro clínico
GRANULOMATOSES
• Pulmões, Baço, Fígado, rins.
• Pele
• Sarcoidose – like.
Quadro clínico
MALIGNIDADE
• Incidência de câncer gástrico é 15 a 50 vezes maior que na população geral.
• Fatores de risco- predisposição genética, reposição inadequada de gamaglobulinas, acloridria e infecção por Helicobacter pilory.
• A presença de Helicobacter pylori causa gastrite crônica e adenocarcinoma gástrico.
Características laboratoriais
• Dosagem diminuída de imunoglobulinas séricas, com IgG< 300mg/dl; IgA e IgM baixas.
• Níveis de isohemaglutininas e anticorpos específicos diminuídos ou ausentes.
• Relação de linfócitos CD4+/CD8+ < 1.0.
• Resposta diminuída a vacinas.
• Linfócitos normais no sangue .
Diagnóstico Diferencial
• Hipogamaglobulinemia da infância (<2 anos).
• Leucoses.
• Hiper IgM.
• Doença linfoproliferativa ligada X.
• Drogas: sulfadiazina, hidantoína, carbamazepina.
Tratamento
• Imunoglobulina Humana EV - 400mg/kg/dose.
• Bronquiectasias - 600 a 800mg/kg/dose.
• Antibioticoterapia profilática.
• Metronidazol.
• Fisioterapia respiratória.
• NPP.
• Corticoterapia.
• A zatioprina + 6-mercaptopurina - indicada em pacientes que apresentam distúrbios gastrintestinais mais graves.
Triagem para complicações
PULMONARES
• Testes de função pulmonar (anual) e raio-X.
• TC – 12 a 24 meses, 4 a 5 anos.
DIGESTIVAS
• Endoscopia gastrointestinal semestral e anual. Outros centros usam atualmente endoscopia no momento do diagnóstico, anualmente.
HEMATOLÓGICAS
• Monitorização laboratorial hematológica – 3 a 6 meses.
NEOPLASIAS
• Programas de rastreamento do câncer ajustadas por idade, conforme recomendado para o público em geral também se aplicam ao ICV.
Obrigada!!
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