ija 3 funkcionalne skupine m ka ke acevt farm izr. prof ... · alkohol alkohol –– (aldehid)...

Funkcionalne skupineFunkcionalne skupinemija

3

Funkcionalne skupineFunkcionalne skupine

ska

kem

acev

ts

Izr. prof. dr. Marko AnderluhIzr. prof. dr. Marko AnderluhFarm

1111 oktober 2012oktober 20121111. . oktober 2012oktober 2012

Di k ti ij l b /Di k ti ij l b /Diskretizacija glazbenega/Diskretizacija glazbenega/kemijskega fenomenakemijskega fenomenakemijskega fenomenakemijskega fenomena

Nota Atom, funkcionalnaAtom, funkcionalna skupina

Akord Kemijska struktura

Di k ti ij f t kDi k ti ij f t kDiskretizacija farmacevtskoDiskretizacija farmacevtsko--kemijskega fenomenakemijskega fenomenakemijskega fenomenakemijskega fenomena

Smoter: “razbiti” kemijsko strukturo učinkovine na manjše dele (diskretne strukture) =>algoritem, ki omogoča izračun določenih fiz.-kem. lastnosti učinkovin (pKa, logP, QSAR)

Terapogene struktureTerapogene strukture

Skupine odgovorne za aktivnost!• (terapogene strukture) = farmakoforFarmakofor = skupine, ki sestavljajo p , j j

učinkovino in so odgovorne za vezavo na receptor in zato biološko aktivnost (Gund, p ( ,1977)

Alkilne skupineAlkilne skupine

Fizikalno – kemijske lastnosti• Tetraedrična razporeditev okoli C• C-C vez 348 kJ/mol• Lipofilnost (logP)

Ime Struktura Topnost v vodi (g/100g H2O)

• Lipofilnost (logP)• Vodotopnost• VdW/hidrofobne interakcije

n-butanol 8.2

izobutanol 5

OH

OH

terc-butanol meša v vseh razmerjih

OH

n-pentanol 2.4

pentan-2-ol 4.9

OH

OH

OH

neopentanol 12.2OH

Alkilne skupineAlkilne skupine

• Elektronske lastnosti - kislost

N

R1

SNH

O O

N R2

Učinkovina R R pKa Ionizacija (pH=5 2)

H2N

Učinkovina R1 R2 pKa Ionizacija (pH=5,2)sulfadiazin H H 6,5 3,9%

sulfamerazin H CH3 7,1 1,4%sulfametazin CH3 CH3 7,4 0,7%

Alkilne skupineAlkilne skupine

VdW/Hidrofobne interakcije

IC50= 22 M

IC50= 330 M

Inhibitorji ACE Inhibitorji ACE –– NHS

optimizacija vodniceoptimizacija vodniceO O

HO

Kaptopril, IC50= 23 nM

Alkilne skupineAlkilne skupine

• Sterični efekti – selektivnost na receptorjeOH

HO

OH

NHR

R Hipertenzivno Hipotenzivno

HO

delovanje delovanjeH ++ -

metil ++ -

etil + +

propil - +

izopropil - ++izopropil - ++

butil - ++

izobutil - ++

Alkilne skupineAlkilne skupine

MetabolizemTerfenadin – predzdravilo!

Alkilne skupineAlkilne skupine

• Oviranje metabolizma

HN

O

N

Lidokaint1/2 =1,5-2h

Alkilne skupineAlkilne skupineUčinek!Prometazin• Antihistaminik

S N

N

Promazin• antipsihotik Np

S N

Alkilne skupineAlkilne skupine

Konformacijski učinki• dietilstilbestrol – heksestrol

Nenasičeni sistemiNenasičeni sistemi

• Večinoma alkeni, alkini manj zastopani• Rigidni sistem• Cis-trans izomerijaj• -elektronski sistem: konjugacija, povečana

reaktivnostreaktivnost• ↓volumen

Nenasičeni sistemiNenasičeni sistemi

Sprememba stereokemije• Cimetova kislina

O O

OH

O OH

OH

cis-cimetova kislina• pospeševanje rasti rastlin (auksin)

trans-cimetova kislina•Inhibicija rasti rastlin•(antagonist auksinov)

fenilpropanojska kislina• brez učinka

• dietilstilbestrol – učinkovit le E izomer

Nenasičeni sistemiNenasičeni sistemi

Sprememba fizikalno-kemijskih lastnosti• Barbiturati – povečan učinek

Obročni sistemiObročni sistemi• Nasičeni, nenasičeni• Primerjava cikloheksan-benzen: lipofilnost j p

(logP), elektronski efekti, sterični učinki, - interakcijej

cikloheksan benzenVrelišče [°C] 80,74 80,1Tališče [°C] 6,55 5,5

Gostota [g/ml] 0,779 0,8786Topnost v vodi / 1 79 g/L (25 °C)Topnost v vodi / 1.79 g/L (25 C)

Obročni sistemiObročni sistemi

• Sprememba delovanja

Obročni sistemiObročni sistemi• Rigidizacija strukture

N

N

O

NH

COOH

HOOC

O

NH

N

HOOC

O

O

enalaprilatHOOC

Cilazapril4 5 x močnejši!4,5 x močnejši!

Obročni sistemiObročni sistemi

• Napeti obročni sistemi: -laktami, oksirani, i idi iaziridini

HeteroatomiHeteroatomi

• Skupine z O, N, P, S, halogeni• Kislinsko-bazične lastnosti• Možnost tvorbe H-vezi

HeteroatomiHeteroatomi

• Izločanje h t theteroatomov

HeteroatomiHeteroatomi

• -O- etrske k iskupine

• Amini

Alkohol Alkohol –– (aldehid) (aldehid) –– kislinakislina

• Losartan

• Hidroksizin – cetirizin

N

NCl O

OH

Alkohol Alkohol –– eter eter –– ester ester

• Povečanje biološke uporabnosti – predzdravila ( l il( t))(enalapril(at))

Amini Amini –– amonijeve soli amonijeve soli -- amidiamidi

HalogeniranjeHalogeniranjeJakost vezi C(alkil)-X

X Jakost vezi C-X Atomski radij [G]X Jakost vezi C-X [kJ/mol]

Atomski radij [G]

H 415 0,29

F 485 0 64F 485 0,64

Cl 331 0,99

Br 276 1,14

• F velikokrat zamenjava za H, ostali halogenidi

J 248 1,33

F velikokrat zamenjava za H, ostali halogenidi alkilanti

• Arilhalogenidi večinoma stabilni (F Cl Br )• Arilhalogenidi večinoma stabilni (F-, Cl-, Br-)

HalogeniranjeHalogeniranjeSterični (konformacijski) učinki• Razmeroma velike skupineRazmeroma velike skupine• ↑lipofilnosti

KlonidinSubstitucija s klorom –preprečevanje rotacije

HalogeniranjeHalogeniranje

• Klonidin

HalogeniranjeHalogeniranjeElektronski učinki• -I; močno elektronegativni C-X vez reaktivnaI; močno elektronegativni, C X vez reaktivna• +M

spojina Relativna hitrost hidrolizeprokain 1,00

2-kloroprokain 4,632 bromoprokain 2 442-bromoprokain 2,44

3,5-dikloroprokain 0,26

HalogeniranjeHalogeniranjeMetabolična stabilizacija (obstruktivna

halogenacija)g j )• Tolbutamid; t1/2 = 5,7h

• p-kloro derivat, klorpropamid; t1/2 = 33h

HalogeniranjeHalogeniranje

OH

Antagonizem

HO

OH

HN

RCl

OH

HN

HO Cl

R = H; noradrenalin dikloroizoproterenol;R = CH3; adrenalinR = iPr; izoproterenol

dikloroizoproterenol•antagonist na -receporjih