heparin in fertility

FecundaciFecundaciónón&&

HBPMHBPM

¿Una nueva herramienta… ?

Dr. Vladimir Rosa SalazarUnidad de Corta Estancia/Trombosis.Servicio de Medicina Interna.Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.

Vladimir Rosa Salazar.Unidad de Corta Estancia.Medicina Interna.Referencia para la ETEV.Consultores de todos lo Servicios.Seguimiento ambulatorio de todos los pacientes. Colaboración con otras especialidadesRotación de residentes.

Trombosis Trombosis venosa venosa profunda (TVP).profunda (TVP).

Embolia Embolia pulmonar (EP).pulmonar (EP).

Enfermedad Tromboembólica

Venosa

Tromboprofilaxis & Gestación

fibrina fibrina

dimero D dimero D

factores II, VII, VIII, X factores II, VII, VIII, X

proteína S proteína S

resistencia proteína C activada resistencia proteína C activada

Haematologica/Edición española 2009;94 (extra 1).

Estado de trombofilia adquiridoEstado de trombofilia adquirido

Tromboprofilaxis durante la gestación

Tromboprofilaxis

A.A.S.

Compresi ón

HBPM

Tromboprofilaxis durante la gestación

Prevención ETEVPrevención ETEV

Tratamiento ETEVTratamiento ETEV

Prevención complicaciones vasculares gestacionales

Prevención complicaciones vasculares gestacionales

Complicaciones obstétricas

PreeclampsiaPreeclampsia

Restricción del crecimiento intrauterino

Restricción del crecimiento intrauterino

Desprendimiento prematuro de placenta

Desprendimiento prematuro de placenta

Óbito fetal intrauteroÓbito fetal intrautero

Esterilidad sin causa aparente

Esterilidad sin causa aparente

AbortosPreEclam

RCIUDPNIESCA

Trombofilia hereditaria

Sd. antifosfolípido

Reproducción 2011;26:127-136

Ausencia de Trombofilia

Trombofilia adquirida

Complicaciones vasculares gestacionalesComplicaciones vasculares gestacionales

Mayor incidencia de pérdida gestacional en pacientes con trombofilia

Elevada prevalencia de trombofilias en las pérdidas recurrentes

Demostración de trombosis de los vasos deciduales en estos casos

SAFTrombosis

vasosdeciduales

Pérdidasgestacionales

recurrentes

Trombofilia

Haematologica/Edición española 2009;94 (extra 1).

Mecanismo trombogénico de la pérdida gestacional

Mecanismo trombogénico de la pérdida gestacional

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Criterio Criterio clínico clínico

SAFSAF

Criterio Criterio analíticoanalítico

Reproducción 2011;26:127-136

Trombofilia adquiridaTrombofilia adquirida

Reproducción 2011;26:127-136

CriteriosCriterios clínicos de SAFCriteriosCriterios clínicos de SAF

HBPM: dosis anticoagulantes.

HBPM: dosis profilácticas.

Valorar:HBPM +/- AAS.

Pérdidas fetales previas

Trombosisarterial o venosaprevia

SAFsin

eventos

Haematologica/Edición española 2009;94 (extra 1).

Tratamiento SAF en gestanteTratamiento SAF en gestante

A.A.S + HBPM

A.A.S + HBPM HBPMHBPM Vigilancia

AcVigilancia

Ac

Hornstein MD et al. Fertil Steril 2000;73:330-3.

OBJECTIVE: To evaluate whether the presence of antiphospholipid antibodies among women

undergoing IVF affects the likelihood of IVF success.DESIGN:

A meta-analysis of seven eligible studies on antiphospholipid antibodies and IVF outcome.

MAIN OUTCOME MEASURE(S): Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) of an association between the

presence of antiphospholipid antibodies and both clinical pregnancy and live birth from IVF.

RESULT(S): There was no significant association between antiphospholipid abnormalities and

either clinical pregnancy (OR 0.99; 95% CI 0.64-1.53) or live birth (OR 1.07; 95% CI 0.66-1.75) in IVF patients.

Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization sucess: a meta-analysis

Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization sucess: a meta-analysis

ESTERILIDAD ESTERILIDAD SIN CAUSA SIN CAUSA APARENTEAPARENTE

No hay clara evidencia de la asociación ESCA, fallo de implantación y trombofilia.Diferentes estudios con resultados contradictorios.Según RCOG y la ASMR (2011): No está justificado aún el cribado ni de trombofilia ni

SAF. No está justificado el tratamiento.

No es irracional pedir el estudio de trombofilia. Aclarar antes con el paciente las implicaciones del

resultado.

Reproducción 2011;26:127-136

Esterilidad de causa aparenteEsterilidad de causa aparente

RCOG 2011:No indicación de AAS ni heparina en abortos

recurrentes.Unica indicación en el SAF.

ACCP Chest 2012:No indicación de determinación de TH en CVG (2C).Indicación de estudio de SAF en abortos de repetición (1B).No indicación de HBPM para prevención 2ª de PE (2C).Indicación de AAS en mujeres de alto riesgo de PE (1B).

Holbrook A et al. Chest 2012;141:152S-184S.RCOG.SAC Opinion Paper 26, junio 2011.

RecomendacionesRecomendaciones

International Society on Thrombosis and Haemostasis:

No recomienda el tratamiento antitrombótico para los abortos de repetición en general.

Existen grupos específicos: las que tiene trombofilia hereditaria, 3 o + abortos o pérdidas en el 2ª trimestre que se podían beneficiar y donde se necesitan ensayos clínicos.

Considerar los beneficios de la HBPM en la implantación de las mujeres con FIV.

Greer IA et al. J Thromb Haemost 2011;1:302-5.

.

RecomendacionesRecomendaciones

Reproducción asistida

FecundaciónFecundaciónIn VitroIn Vitro

Caso ClínicoCaso Clínico

Mujer 37 años.3 inseminaciones fallidas.1ª FIV fallida.Actualmente 2ª FIV.¿Iniciamos HBPM?.¿Qué dosis?.¿Iniciamos AAS?.¿AAS + HBPM?.

¿ Qué harían en condiciones normales ?

HBPMHBPM

Efectos anticoagulantesEfectos anticoagulantes

Efectos pleiotrópicosEfectos pleiotrópicos

Efectos pleiotrópicos HBPMEfectos pleiotrópicos HBPM

Tromboprofilaxis & FIV

Riesgo eventos Riesgo eventos tromboembólicostromboembólicos

Riesgo 10 veces superior Riesgo 10 veces superior

Estimulacion ovárica controlada

Estimulacion ovárica controlada

Riesgo 100 veces superiorRiesgo 100 veces superior

Sd. Hiperestimulación ovárica

Sd. Hiperestimulación ovárica

Rova K et al. Fertil Steril 2011;97:95-100.

Incidencia: 0.1% Incidencia: 0.1%

Hiperestrogenismo Hiperestrogenismo

Alteraciones de la coagulación

Alteraciones de la coagulación

HemoconcentraciónHemoconcentración

Sd. Hiperestimulación Sd. Hiperestimulación ováricaovárica

Rova K et al. Fertil Steril 2011;97:95-100.

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Estudio Jordano 2005.

83 mujeres + trombofilia y

fallo de 3 o + FIV:42: Enoxaparina 40 mg/d.

41: Placebo.

HBPM el día del transfer hasta nacimiento o muerte fetal.

Human Fertility 2008;11:246-253.

Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized

placebo-controlled trial

Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized

placebo-controlled trial

Resultados: tasa de implantación :

20.9% vs 6.1%. P<0.001.

tasa de embarazo:

31% vs 9.6%. P>0.05.

tasa de nacimientos vivos:

23.8% vs 2.8%. P<0.05.

– tasa de abortos: P<0.05.

No diferencias en las complicaciones.

Human Fertility 2008;11:246-253.

Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized

placebo-controlled trial

Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized

placebo-controlled trial

Estudio turco 2006-2008.

Estudio prospectivo randomizado abierto .

150 mujeres. <38 años.

Sin trombofilia.

Al menos 2 FIV fallidas.

Enoxaparina 1 mg/Kg/d el día del transfer:No gestación: 12 días.

Gestación: 12 semanas.

B. Urman et al. Hum Reprod 2009;7:1640-47.

Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer

cucle: a randomized open-labeled pilot trial

Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer

cucle: a randomized open-labeled pilot trial

B. Urman et al. Hum Reprod 2009;7:1640-47.

Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer

cucle: a randomized open-labeled pilot trial

Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer

cucle: a randomized open-labeled pilot trial

Estudio italiano 2003-2005.

172 mujeres sin trombofilia.

Primera FIV.86 dalteparina 2500 UI/d.

86: placebo.

HBPM el día del transfer hasta nacimiento o muerte fetal.

Resultados: no estadisticamente significativo de tasa de implantación, gestación y nacimientos vivos.

Reproductive BioMedicine Online 2011;22:615-20.Thrombosis Research 2009;123:S8-S15.

Effect of dalteparin sodium administration on IVF outcome in non-thrombophilic young women: a pilot study

Effect of dalteparin sodium administration on IVF outcome in non-thrombophilic young women: a pilot study

Berker et al. Fertil Steril 2011;95:2499-502.

Estudio Turco.

Estudio observacional retrospectivo.

Mujeres con al menos 2 fallos de implantación ICSI-ET sin trombofilia.

Enoxaparina 40 mg (104 mujeres) vs nada (193 mujeres).

No hubo diferencias significativas.

The role of low-molecular-weight heparin in recurrent implantation failure; a prospective, quasi-randomized,

controlled study

The role of low-molecular-weight heparin in recurrent implantation failure; a prospective, quasi-randomized,

controlled study

Estudio observacional retrospectivo Italiano 2004-2009.

2 fallos de FIV.

265 mujeres. 569 ciclos.

HBPM el día del transfer hasta nacimiento o muerte fetal.

Resultados: tasa de implantación y embarazo (20.9% vs 6.1% y 31% vs 9.6%). P<0.001, p<0.05.

tasa de nacimientos vivos: 23.8% vs 2.8%. P<0.05.

tasa de abortos. P<0.05.

No hubo diferencias en las complicaciones.C. Lodigiani et al.

Women´s Health 2011;7:425-431.

Low molecular weight heparin in women with repeated implantation failure

Low molecular weight heparin in women with repeated implantation failure

¿En que se basa la supuesta asociación ?

Tamaño muestra.Diferentes poblaciones.Diferentes patologías.Diferentes HBPM.Diferentes trombofilias.Diferentes valoración de resultados.

Estudios Caso-control.Resultados dispares e inconsistentes.

Estudios Caso-control.Resultados dispares e inconsistentes.

MetaanálisisMetaanálisis

Revisiones sistemáticasRevisiones

sistemáticas

Metaanalisis inglés.

10 estudios.

No mayor tasa de embarazos.

No mayor tasa de nacimientos.

Estudios pequeños.

Estudios heterogéneos.

Pocas mujeres incluidas.

Seshadri S et al.Reproductive BioMedicine Online 2012;25:572-84.

Effect of heparin on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis

Effect of heparin on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis

Chest 2012;141:152S-84S.

ACCP 2012ACCP 2012 En las mujeres

sometidas a técnicas de reproducción asistida,

recomendamos no utilizar profilaxis antitrombótica sistemática.

Grado 1B.

ACCP 2012ACCP 2012

En las mujeres sometidas a técnicas de reproducción asistida que desarrollan síndrome de hiperestimulación ovárica grave, sugerimos HBPM a dosis profilácticas hasta pasados 3 meses de la resolución de dicho síndrome.

Grado 2C.Chest 2012;141:152S-84S.

ConclusionesConclusiones

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La HBPM puede ser útil: efectos La HBPM puede ser útil: efectos pleiotrópicos.pleiotrópicos.No existe evidencia clara en el No existe evidencia clara en el uso sistemático de HBPM en FIV.uso sistemático de HBPM en FIV.No existe evidencia clara en el No existe evidencia clara en el uso de HBPM en FIV en mujeres uso de HBPM en FIV en mujeres con trombofilia.con trombofilia.HBPM son seguras.HBPM son seguras.

Muchas gracias

Muchas gracias

TrombofiliaTrombofilia && Complicaciones Vasculares Complicaciones Vasculares GestacionalesGestacionales

TrombofiliaTrombofilia && Complicaciones Vasculares Complicaciones Vasculares GestacionalesGestacionales

Genetic Thrombophilias and Intrauterine Growth Restriction: A Meta-analysis

The association between inherited thrombophil ias and IUGR can only be discerned in case-control studies and seems to be largely because of publication bias.

Obstetr Gynecol 2009;113:1206-1216

Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study

Am J Obstet Gynecol 2009;200:151.

We did not f ind evidence to support an association between inherited thrombophil ia and increased risk of preeclampsia. Placental underperfusion is associated with preeclampsia, but this does not appear to be consequent to thrombophil ia.

Odds of placenta mediated pregnancy complications in FVL (homozygous or heterozygous)posit ive women.

Rodger et al 2010. PLosMedicine 2010;7:1-11.

The Association of Factor V Leiden and Prothrombin Gene Mutation and Placenta-Mediated Pregnancy Complications: A Systematic Review and Meta-analysis of

Prospective Cohort Studies

Odds of PMPCin PGM (homozygous or heterozygous) posit ive women.

Rodger et al 2010. PLosMedicine 2010;7:1-11.

The Association of Factor V Leiden and Prothrombin Gene Mutation and Placenta-Mediated Pregnancy Complications: A Systematic Review and Meta-analysis of

Prospective Cohort Studies