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Goreth Barberino PhD, MsC em Ciências - FIOCRUZ - Bahia

Consultora do Serviço de Microbiologia - HSR

O que disse a teoria revolucionária?

Resistência bacteriana

A capacidade dos micro-organismos de

evoluírem rapidamente a resistência a cada

novo agente não é surpreendente uma vez

que os antibióticos são armas de guerra

que os micro-organismos tem travado uns

contra outros por mais de mil milhões de

anos.

Evolution: medicine's most basic science

The Lancet, Volume 372, Pages S21 - S27, 1

December 2008

"Provavelmente não há medicamentos quimioterápicos para que, em circunstâncias

apropriadas, as bactérias não possam reagir de alguma forma e adquirir resistência " Alexander Fleming 1946

Transferência de material genético entre bactérias

Mutações cromossômicas ( Mudanças espontâneas únicas ou múltiplas no DNA)

Resistência bacteriana Mecanismos de aquisição

Nova Bactéria Resistente

Bactéria Susceptível

Bactéria Resistente

Resistência transferida por Gene: • Plasmidios • Transposons

Resistência bacteriana Mecanismos de aquisição

NDM KPC

MBL OXA

VRE MRSA

• A emergência e disseminação da resistência é considerada um fenômeno complexo e crescente no mundo;

• 1988 a OMS considerou como problema de saúde mundial,

• Descrito como uma ameaça para estabilidade e seguridade mundial

Resistência bacteriana - generalidades

Tendências da resistência antimicrobiana

• Uso excessivo e inadequado de antibióticos;

• Diagnóstico incorreto;

• Uso incorreto pelos pacientes (sub-doses);

• Manejo inadequado de antibióticos na área clínica;

• Pressão seletiva pelos antibióticos.

Causas da emergência e disseminação de MDR

Social Science and Medicine,25,3,319-321;Marshall et al, 2012 ANVISA; ECHOLS,1999; FOXMAN,2002,

Uso de antibióticos na agroveterinária

• As estimativas variam entre 36% a 70% de todos os antibióticos produzidos no E.U.A. e mais de 50% dos produzidos em todo o mundo.

Volume de antibióticos utilizado na agroveterinária

FDA:http://www.fda.gov

Utilização de antimicrobianos nos EUA

Uso animal (13,1 milhões de Kg.

Uso Humano (3.3 milhões de Kg.

Propósito da distribuição

Dis

trib

uiç

ão a

nu

al d

e A

TMs

no

s E.

U.A

• 13,1 milhões de kg de ATMs foram

distribuídos em 2009 para utilização

em animais;

• 3.3 milhões para uso humano;

• 80% dos ATMs produzidos nos EUA:

uso em animais e não para proteger

a saúde humana.

Resistência Antimicrobiana

Uma tempestade sem controle?

• MDR está surgindo em todo o mundo em um ritmo alarmante entre as diversas espécies bacterianas

• A resistência aos carbapenêmicos, deixa os sistema de saúde quase sem opções terapêuticas;

• Propagação dos produtores de carbapenemases é uma questão clínica relevante porque pode conferir resistência à maioria dos β –lactâmicos.

MDR...o que se passa?

Falha coletiva

• Politicas públicas

• Resultados de culturas e TSA: qualidade e tempo de liberação

• Educação médica

MDR...de quem é a culpa?

• Enterococcus faecium

• Staphylococcus aureus

• K.pneumoniae (produtora de ESBL e carbapenemases.

• Acinetobacter baumannii

• Pseudomonas aeruginosa

• Enterobacter spp.

Resistência de Gram (+)

• PRODUÇÃO DE ENZIMAS

– β-lactamases

• ALTERAÇÕES NO SITÍO ALVO – PBPs

• ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA

Principais mecanismos de resistência de GRAM (+)

VRSA no Brasil!

Aquisição do gene VAN-A do Enterococcus VRE

Aquisição do gene CFR, impedindo a ligação de linezolida , juntamente com o ribossomo . Os isolados que carregam cfr pode testar linezolida suscetíveis ou

resistentes.

O que preocupa a comunidade cientifica no momento???

• PRODUÇÃO DE ENZIMAS

– ESBL

– Carbapenemases (KPC, MBL, NDM , outras)

– AmpC

• ALTERAÇÃO DE PORINAS

• BOMBAS DE EFLUXO

• ALTERAÇÕES NO SITÍO ALVO - PBPs

Principais mecanismos de resistência de BGN

MUNOZ-PRICE LS, WEINSTEIN RA. NEJM. 2008;358(12):1271-81 MARAGAKIS LL, PERL TM. CID.2008;46:1524-63

Epidemiologia mundial da resistência bacteriana

Epidemiologia - MDR

Epidemiologia - MDR

Epidemiologia - MDR

Epidemiologia - MDR

Epidemiologia - MDR

Epidemiologia - MDR

Epidemiologia - MDR

Aumento da resistência! um sério problema global........

Aumento da mortalidade

(6.5%)

Aumento dos custos

($18,000 a $27,000)

Hospitalização prolongada (6.4 a12.7 dias)

RR Roberts, et al. 2009. Clin. Infect. Dis. 2009; 49:1175-84.

Masterlon, R.G. Int.J.Antimicrob Agents ,2009

O início de todo o problema.......

Evolução dos β-lactâmicos e β-lactamases

Penicilinas Cefal.1 ger. Monobact Cefa.3 e 4 ger. Carbapenens

β-lactamases de espectro reduzido

β-lactamases de espectro ampliado

Carbapenemases (KPC,NDM,OXA)

-Lactamases

• ESBL (340 tipos)

• AmpC -lactamases

• Carbapenemases

-Lactamases

Total de β-lactamases atualmente ± 1000 tipos

Resistência de Gram negativos aos Carbapenêmicos….

Resistência aos carbapenêmicos em Gram negativos.......

Quem são os culpados?

KPC OXA MBL

ESBL/AmpC +

impermebilidade NDM

Carbapenemases

Carbapenemases!

Enzimas que hidrolisam os

carbapenens (e também a maioria dos outros ß-lactâmicos e inibidores de ß-lactamase), podem ser codificados cromossomicamente ou mais comumente plasmidial.

Carbapenemases

Enterobacteriaceae: CRE Aqui está a tempestade! IMIP

NDM

VIM

KPC

OXA-48

Clinical Microbiology Reviews p. 682–707 October 2012

Carbapenemase x antibióticos

Carbapenemase como se disseminaram?

2014-2016

O retorno.....

NDM

VRA

KPC

(Klebsiella pneumoniae carbapenemase)

NDM-1 (New Delhi Metallo-β-lactamase)

• Localizado em plasmídeos; conjugativos e não conjugativos

• KPC-2 e KPC-3 maior prevalência no mundo;

• Hidrolisam penicilinas, cefalosporinas, aztreonam e carbapenens e são inibidas por clavulanato e tazobactam

• blaKPC relatada em plasmídeos com: - ß-lactamases de espectro estendido - resistência aminoglicosídeo - resistência às fluoroquinolonas

Enzima KPC

KPC no Mundo

KPC?

Arquivo pessoal

...........KPC-2 a KPC-19

SHV-1

CTX-M

KPC-2

KPC-2 KPC-3

KPC-4

KPC-5 KPC-6

KPC-7

KPC-8

KPC-9 SHV-2

VIM-2

GES

SPM-1

SIM

IMP-16

NDM

OXA -48

>77% dos casos dos EUA – Kitchel,2009. >90% de casos no Reino Unido – Grudmann,2010 >80% de casos no Oriente médio e Asia – Leavitt, 2010 > 75% das infecções no Brasil, Pereira 2012

KPC-2 e KPC-3

Mortalidade (%)

Jardim das carbapenemases slide curso F.Rossi

Epidemiologia das carbapenemases (KPC) no mundo

Distribuição geográfica KPC

Distribuição de carbapenemases no Brasil

Epidemiologia no Brasil -carbapenemases

Fonte: OMS

KPC no Brasil- surto em Brasília -2010

• Novo tipo de MBL,

• Relatada em 2009 - paciente sueco de origem indiana, que viajou para Nova Delhi – ITU (K.pneumoniae → S =POL),

• O gene que codifica a NDM-1 está localizado em diferentes plasmídeos e são facilmente transferíveis

A New Delhi metalo-beta-lactamase (NDM-1)

Isolados em: K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae, Proteus spp., Citrobacter freundii, K. oxytoca, M. morganii e Providencia spp.

Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 12,

December 2010

Lancet Infect Dis. 2010; 10: 597–602.

NDM – 1 (turismo médico)

NDM-1 têm sido associados a internação em hospitais no sul da Ásia

As viagens internacionais → é um importante fator de risco para colonização ou infecção por MDR.

Laupland, J Infect 2008; Tängdén, Antimicrob Agents Chemother 2010; Kumarasamy, Lancet Infect Dis 2010)

• blaTEM-1, blaOXA-1, blaOXA-10 e blaCMY (codificando vários b-lactamases);

• qnrA6 e qnrB1 (resistência às quinolonas);

• Arma, rmtA e CTRM (16S RNA metilases- aminoglicosídeos);

• arr-2 (rifampicina );

• sul-2 (sulfonamida)

Plasmideos codificados pela blaNDM-1

Trends in Microbiology December 2011, Vol. 19, No. 12

Walsh, Lancet Infect Dis 2011

• NDM-1 difundida na água da torneira e esgoto em Nova Deli, Índia

• a falta de padronização para testes fenotípicos para a detecção de MBL,

• alta prevalência provável de portadores assintomáticos não reconhecidos, permitindo uma divulgação internacional dessas bactérias,

• a escassez de antibióticos eficazes disponíveis até ao momento,

• a possibilidade de se disseminar em muitos Gram negativos diferentes.

Problemas com a propagação de NDM..

Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 12, December

2010

Carbapenemases em não-fermentadores

Co

mp

lexo A

cineto

ba

cter ba

um

an

nii

.

• Quase sempre devido OXA carbapenemases;

- Oxa51 cromossomal (todos isolados)

- OXA-23, OXA-40 e OXA-58 associadas a surtos

• Raramente devido à metalo-carbapenemases;

• Suspeito MBL se: - MICs carbapenem > 64 mg/L

Carbapenemase em Acinetobacter spp.

Livermore, D.

Oxacilinases em Acinetobacter spp

Carbapenemase em P.aeruginosa

• > 95% devido à perda de porinas OprD;

• Raramente devido a carbapenemases - IMP / VIM - NDM, SPM e KPC

Carbapenemase em P.aeruginosa spp.

CID 2002 34:634.

Sistema de efluxo MexAB-OprM

Arquivo pessoal

Para o desespero mundial...

O que precisamos para não perder esta guerra?

Resistência bacteriana

• o uso excessivo de ATMs tem criado cepas resistentes de bactérias mortais, sendo considerado uma ameaça maior em países mais pobre, devido a uma falta de regulamentação.

• o mundo, está prestes a entrar em uma era "pós-antibióticos" era. Ex.Nigéria - até 88% dos S. aureus são MRSA.

• Até 95% dos adultos na Índia e no Paquistão carream bactérias que são resistentes aos b-lactâmicos, incluindo, carbapenêmicos

8 M AY 2 0 1 4 | VO L 5 0 9 | N AT U R E | 1 4

Precisamos refletir...

• Reconhecer que temos um problema nacional grave – MDR;

• Aumento de custos e de mortalidade;

• Prescrição de ATMs baseados em dados microbiológicos locais;

• Necessidade de microbiologistas especializados nos laboratórios;

• Melhoria da infraestrutura dos laboratórios de microbiologia.

Fonte (foto): Arquivo pessoal Clinical Microbiology Reviews p. 682–707 October 2012

ANTIBIÓTICO “MAIS FORTE”...

......PODE NÃO SER A MELHOR OPÇÃO!