genetski markeri u bolestima bubrega · poligenske bolesti . rodoslovna stabla pxãndudf å ena...
Post on 28-Feb-2020
13 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Genetička osnova bolesti
Hromozomske aberacije
Monogenske bolesti
• AD, AR
• XD, XR
Poligenske bolesti
Rodoslovna stabla
muškarac
žena
nepoznat pol
brak
aficirana osoba
mrtva osoba
prenosilac X-vezane
recesivne osobine
brak u srodstvu
dvojajčani blizanci
jednojajčani blizanci
bez potomstva
heterozigot za
mutaciju koja se
prenosi autozomima
proband
Genetički testovi kod monogenskih
bolesti bubrega
Precizna dijagnoza
• praćenje, terapija
Genetički savet, prenatalna dijagnostika
Presimptomatska dijagnostika
• praćenje, terapija
AD policistična bolest bubrega
Najčešća monogenska bolest koja dovodi do TBI (8-10% pacijenata) • Incidenca: 1:500 – 1:1000
• Prevalenca: 1:500 – 1:4000
PKD1 • 16p
• Policistin 1
PKD2 • 4q
• Policistin 2
85-90%
da
Algoritam dijagnostike ADPKD
Bar 1 član sa TBI <55g
+ porodična anamneza za PKD?
Kriterijumi za PKD1?
PKD1 PKD2 ili
ADPKD
Neuobičajene kliničke
odlike
Obostrano mali
bubrezi
Druge cistične bolesti
bubrega
Genetičko testiranje
Ciste bubrega
Kriterijumi za
PKD2/nepoznati gen?
Stečene cistične bolesti bubrega
da
da
da
da
da
ne ne ne
ne
ne
ne
Direktna detekcija mutacija kod
PKD1 i PKD2
$3500
70%
Detektovanih mutacija
Ostale promene
? patogenost ?
Indikacije za presimptomatsku DNK
analizu kod ADPKD
Kandidat za donora kod transplantacije
bubrega
Preimplantaciona dg.
• Odabir embriona kod IVF
Druge monogenske bolesti bubrega
•FMAIG (MME)
•Fabrijeva bolest (GLA)
•Alportov sindrom (COL4A5)
•SR nefrotski sindrom (NPHS2)
•Cistinoza (CTNS)
•Dentova bolest (CLCNS)
•MODY3 (TCF1)
•HANAC (COL4A1)
•FHHNC (CLDN16, CLDN19)
•FJHN (UMOD)
•Dentova bolest (CLCNS)
•HANAC (COL4A1)
•Gitelmanov sindrom (SLC12A3)
•PHA2 (WNK1, WNK4)
•HANAC (COL4A1)
•Nefrogeni DI (AQP2, AVPR2)
•Distalna renalna tub. acidoza
(SLC4A1)
•Pendred sindrom (SLC26A4)
•Dentova bolest (CLCNS)
•HANAC (COL4A1)
Varijacije u naslednoj osnovi čoveka, u opštoj populaciji!
Genom čoveka:
3x109 parova
nukleotida
Genetički-DNK polimorfizam
Svaki 1000. nukleotid
je polimorfan
predispozicija
za bolest ???
Poligenske bolesti bubrega HBB
Dijabetesna nefropatija
Nefrokalkuloza
BEN
Familijarna pojava,
heritabilnost do 25%.
Udruženost sa tumorima UT.
Tipovi DNK polimorfizma
Polimorfizam pojedinačnih nukleotida (SNP)
Različiti broj uzastopnih
ponovaka (VNTR, CNV)
Deleciono/insercione varijante
(CA)10 = ALEL 2 (CA)15 = ALEL 3
(CA)5 = ALEL 1
(CA)20 = ALEL 4 (CA)25 = ALEL 5
AAGGT C ili T GTTC
Studije asocijacije
Udruženost genskih polimorfizama sa nekom od poligenskih bolesti.
Sklonost tj. podložnost!
Pristupi u izučavanju genetičke
osnove poligenskih bolesti
Studije asocijacije
Geni kandidati
Čitav genom
bolesni zdravi
Učestalost polimorfizma:
:
Izbor gena-kandidata
• Na osnovu poznavanja etio-patogenetskih činilaca
• Geni identifikovani u analizama vezanosti
• Geni identifikovani kod animalnih modela
Genski polimorfizmi i endemska
nefropatija
Polimorfizmi gena multi drug resistence (MDR), NDPH:quinon oksidoreduktaza (NQO), glutation S transferaze (GST), citohromi P (CYP), p53:
• MDR1 2677G/3435T (Atanasova i sar., 2004.)
• NQO1*2, *3; GSTT1, GSTM1 (Toncheva i sar., 2004)
• GSTP1, GSTM1 wt (Andonova i sar., 2004.)
• CYP3A5*1, CYP3A4*1B, CYP2D6 (Atanasova i sar., 2005.)
• p53: Arg283Cys, Arg231Arg, intr. (Krasteva i sar., 2006.)
Naše ispitivanje
Udruženost BEN sa polimorfizmima gena
za:
• Angiotenzin-konvertazu (ACE)
• Tip 1 receptora za angiotenzin II (AT1R)
• TGF b1
BEN – TGFb genotipovi
0
10
20
30
40
50
60
70
GG (%)
GC (%)
CC (%)
GG (%) 29,4 58,8 64,7
GC (%) 35,3 17,6 23,5
CC (%) 35,3 23,5 11,8
BEN NBEN K
Studije asocijacije čitavog genoma
(Genome Wide Association Studies, GWAS)
Simultana analiza >10.000 SNP
Microarray tehnologija (genski čip)
Moguća objašnjenja
Rešenje nam je “pred nosom”
Odgovorne su retke varijante SNPs, koje
GWAS ne analiziraju
Ključne su CNV (copy number variations) a
ne SNP
U pitanju je vrlo složena interakcija gena i
sredine, kroz generacije...
top related