fibrosis renal

Enfermedad renal crónica: De la agresión mecánica a la fibrosis renal

DR:. P. HERRERA AÑAZCONEFRÓLOGO HN2M

• La ERC se caracteriza por Glomeruloesclerosis, infiltración intersticial de leucocitos, atrofia tubular y fibrosis Tubulointersticial

• Glomeruloesclerosis está asociado con pérdida de podocitos con o sin inflamación ó componentes proliferativos

• Compromiso Tubulointersticial siempre esta relacionado con inflamación estérilKidney International (2008) 74: 860-66

Adv Chronic Kidney Dis (2012) ;19(2):93-100

• En el riñón las causas de la injuria pueden ser: - Reacción inmunológica (celulas o complejos

inmunes) - Depravación de Oxigeno (hipoxia local o

isquemia) - Agentes químicos (drogas o sustancias

endógenas) - Defectos genéticos

Kidney International (2008) 74: 860-66

Kidney International (2008) 74: 860-66

• Una vez producida la injuria, la progresión depende de factores intrínsecos y extrínsecos

J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2964- 66

Aunque existen principios básicos aparentemente generales, los

mecanismos fisiopatológicos varían de acuerdo a la causa de ERC

Nefropatía Hipertensiva Nefropatía Diabética

Pharmacology & Therapeutic (2010) 128: 61-81

Nefropatía por perdida de masa renalNefropatía por UPO

Pharmacology & Therapeutic (2010) 128: 61-81

En la práctica clínica el daño renal es generalmente multifactorial

Kidney International (2006) 70: 1694-1705

Si la injuria es persistente se perpetua el daño histológico ya que el riñón tiene

mecanismos de regeneración renal

Regeneración Tubular Mecanismos de regeneración en la glomeruloesclerosis

Journal of Translational Medicina (2011) 9: 13 Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 26 - 30

• No todas las células renales tienen la capacidad de regenerarse: Podocitos (inhibidor de la Kinasa ciclina dependiente)

• Si esclerosis es > 50% resultados limitados

Kidney International (2007) 72: 1316 - 23

independiente del origen de la injuria, al parecer todas tienen, en mayor o menor medida, el mismo patrón

evolutivo

Estos cambios tienen una traducción histológica

multiforme

Modelo general de injuria renal y fibrosis

Kidney International (2007) 72: 1316 - 23

Existen diferentes vías celulares identificadas de progresión

Injuria Glomerular persistente e HTA glomerularProteinuria Glomerular masivaRespuesta Inmune y citoquinasFormación de Fibroblastos y ReclutamientoDepósitos de Matriz de ColágenoFibrosis Intersticial y atrofia tubularIsquemia y cicatrices acelulares

• Historia natural de la ERC incierta en la mayoría de los casos

• Líneas de evidencia conflictiva entre estudios animales y humanos

• La patogénesis molecular del inicio de NFD es incierta o poco probada

• Disfunción tubular piedra base para la NFD inicial

Nephrol Clin Prcatic (2011) 118: 407-19

Evolución de nefropatías proteinurias

• Nefropatía proteinuria produce HTA capilar, aumento de filtración glomerular y proteinuria

• Proteinuria glomerular aumenta ANGII y promueve liberación de mediadores inflamatorios (celulas mono nucleares en el intersticio)

• Se remplaza neutrófilos por linfocitos y macrófagos que desencadena rpta inmune: NTI

J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64

• La transición mesenquimoepitelial transformará células epiteliales en fibroblastos intersticiales

• Los fibroblastos producirán colágeno principalmente en túbulos

J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64

Al parecer el compromiso Tubulointersticial es mejor predictor

de progresión de ERC que el glomerular

J Am Soc Nephrol (2010) 21: 1819- 34

Fibrosis Tubulointersticial

• La fibrosis intersticial empieza con la acumulación en el intersticio de fibroblastos en la forma de miofibroblastos

• Su acumulación progresiva es clave

Int J Exp Path (2011) 92: 158 - 67

Citoquinas involucradas en la progresión de la ERC

Interleucin 1Interleucina 8Interleucina 6Factor de Necrosis TumoralFactor de Crecimiento Transformante BProteína Quimotáctica para Monocitos 1Inhibidor del Activador del Plasminógenos 1Angiotensina IIFactor de crecimiento de HepatocitosProteina Morfogenética del Hueso 7Interferon GamaFactor de Crecimiento parecido a la Insulina

Korean J Pediatr (2010) 53(7): 735-40

Células comprometidas en la progresión de la ERC

J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64

Efecto de la Inflamación en la progresión de la ERC

• Inflamación crónica contribuye a la arterioesclerosis

• Aunque hay varios moléculas. El IL6 parece ser la mas importante mediador de fase aguda

• El síndrome DIA: Incrementa morbimortalidad

Inflammatio & Allergy – Drug Target (2009) 8(5): 379

Efecto de la hipoxia

• El incremento de consumo de oxigeno relacionado al aumento de estrés oxidativo

• Hipoxia Tubulointersticial: Colágeno 1, Actina de musculo liso alfa, e induce transdiferenciacion mesenquimo epitelial

Clin Exp Pharmacol Physio (2011) 38(7): 424 - 30

Factores asociados a inflamación y fibrosis en nefropatías proteinuricas

J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2974-84

Efecto de la Angiotensina II

Int J Exp Path (2011) 92: 158 - 67

SRAA intrarrenal

• Activación de SRAA intrarrenal conducen a ERC por diversos mecanismos

• Bloqueo del SRAA no retrasa en todos los casos

• ¿Estamos bloqueando mal?

Am J Nephrology (2010) 31: 541-50

Nefropatía diabética reversible. Lecciones del Transplante de páncreas

JNephrol (2012) 25(1) 13-8

Alternativas terapéuticas en el manejo de la fibrosis renal

Balance entre factores fibróticos y antifibróticos

Int J Exp Path (2011) 92: 151 - 57

Esquema de las posibles alternativas terapéuticas en ERC

J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390-2401

• Estudios que disminuyen la glomeruloesclerosis disminuyendo PAI -1 inhibiendo la ANG

• Disminución de la fibrosis Tubulointersticial disminuyendo el factor de crecimiento conectivo tisular

Kidney International (2000) 58: 2425-36

J Am Soc Nephrol (2005) 16: 966 - 76

J Am Soc Nephrol (2004) 15: 1430- 40

• Disminución de la Nefroangioesclerosis protegiendo el endotelio mediante control del ADMA

• Bloqueo genético de receptores de EGF para inhibir la fibrosis renal

• Inhibición de receptores de citoquinas y factores de crecimiento con Suramina

JNephrol (2010) 23(4) 369- 76

J Am Soc Nephrol (2012) 23: 854- 67

J Am Soc Nephrol (2011) 22: 1064 - 75

Resumen de las aproximaciones terapéuticas en fibrosis renal

Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407

Células de médula ósea y ERC

• Células de Medula ósea puede transdiferenciarse en celular tubulares, mesangiales, endotelio glomerular y podocitos

• Los estudios se han hecho en escenarios agudos, no crónicos

J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390 - 2401

Stem Cell y sus posibilidades en ERC

• Stem Cell renal adulto, Stem Cell adulto no renal, Stem Cell embrionario

• Controversias en transdiferenciacion in vivo y en escenarios crónicos

J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390 - 2401

Los estudios mas difundidos se refieren al bloqueo del SRAA

SRAA esquema actualMediadores de la fibrosis por ANG II

Peptides (2011) 32(7) 1551-65 Hypertension (2001) 38: 635 - 38

Importancia del Bloqueo de receptores de Aldosterona

-Desregulación de los receptores de Angiotensina II-Potenciación de la respuesta presora de la Angiotensina II-Incremento del flujo de Sodio en las células del musculo liso vasculares-Inhibición del consumo de epinefrina en células del musculo lio vascular y del miocardio-Participación de la hipertrofia del musculo liso vascular-Modulación del efecto del ANG II y la expresión del PAI – 1-Estimulación de la síntesis del TGF – b1-Generación de ROS-Promoción de disfunción endotelial

• Estudios experimentales demuestran efecto de la Aldosterona en el daño renal

• Bloqueo de Aldosterona asociado a IECA/ARA2 reduce proteinuria entre 14 a 50%

• No esta claro si hay retraso en progresión de ERC

Potenciales efectos de la Aldosterona en la formación de colágeno y fibrosis

Kidney International (2012) 81: 955 - 68 Internal Medicine (2001) 40(7)

• Estudios experimentales evidencian reducción de fibrosis renal en modelos experimentales y algunos modelos humanos

• Resultados clínicos han dado resultados conflictivos . ¿Es el fármaco o la disminución de la PA?

Criticas a los estudios que bloquean el SRAA

• Muchos RCT son de corta duración• Se enrola pacientes relativamente jóvenes con

FR normal o poco alterada• Se incluye oblación con relativas pocas

comorbilidades con buena adherencia y que toleran altas dosis de IECA/ARA2

• Reno protección mas allá del control de PA no ha sido probado completamente

Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19

• RCT con marcadores intermedios con dudas en validación interna: proteinuria

• RCT con inconsistencias estadísticas (menos TRR y mas mortalidad)

• Tasas de descontinuación muy altas (46,5% en RENAAL)

• Se excluye pacientes con Creatinina > 2.5 mg/dl

Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19

• AGT II activa vías genéticas de reparación renal: ¿Lo bloqueamos?

• Estudios reducen ESRD pero no mortalidad

Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19

Quizá el problema sea la forma como se ha estudiado la fibrosis

Problemas en los estudios sobre fibrosis renal

• Modelos en roedores no necesariamente imitan modelos clínicos humanos (se afecta el modelo de injuria renal o el modelo de fibrosis provocado)

• Pocas aproximaciones han sido validadas en modelos múltiples

• Raramente se inicia el tratamiento al momento de establecerse la fibrosis en modelos experimentales

Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407

• Diferentes parámetros y técnicas para evaluar la fibrosis renal

• Estudios comparan intervención y no intervención y no intervenciones entre si o combinaciones

Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407

Conclusiones

• Las injurias persistentes sobrepasan la capacidad de auto regeneración renal

• La progresión histológica de la lesión es multifactorial

• Terapias experimentales contra las vías profibroticas y estimulando las antifibróticas

• Resultados clínicos no concluyentes