evo d l opom ne terapije -...
Post on 08-Aug-2020
2 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Koplikacije hronične terapije levodopom(i drugim dopaminomimeticima)
Напредовање ПБ
Пре-клиничка
Mедени месец
Wearing
off
on-off Симптоми резистентни на леводопу
Kогнитивни пад
Рана фаза ПБ Одмакле фазе ПБ
Алтернативе оралној терапији леводопом?
~ - 5-7 год. 0 - 3 год. 3 - 5 год. 5 - 10 год. 10 - 20+ год.
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu
Uvod u vokabular
ONN Bolesnik jasno oseća poboljšanje parkinsonih simptoma nakon uzimanja L-dope
Početak doze (“beginning of dose”)
Početak dejstva L-dope, obično 15-30 min po uzimanju leka
“Peak dose” Vreme najvećeg popravljanja parkinsonih simptoma po uzimanju pojedinačne doze
“End of dose” Vreme kada dejstvo L-dope počinje da iščezava
OFF Bolesnik ponovo oseća celinu svojih parkinsonih tegoba (ali!)
Време потребно да 30% или 50% болесника са раном ПБ достигне поједине тачке болести
Тачка болести T30 (год.) T50 (год.)
Неопходна допаминергичка терапија < 1 ~ 1,5
Појава постуралне нестабилности (H&Y III) ~ 4 ~ 7
Дискинезије изазване леводопом ~ 3 ~ 5
Моторне флуктуације изазване леводопом ~ 4 ~ 6
Смрт >> 10 -
� Fluktuacije motornog odgovora� Wearing “off”� Iznenadni “off” � Nepredvidljivi “off”� Super “off”� “Yo-Yo” fenomen� Odloženi “on”� Izostanak dejstva doze� Slab odgovor pri kraju dana� Iznenadni freezing
� Diskinezije� Vršne (“peak-of-dose”) diskinezije� Difazičke diskinezije� Diskinezije pri kraju doze� “Off” distonija� Mioklonus� Simultane diskinezije i parkinsonizam
� Bol� Akatizija� Depresija� Anksioznost� Disforija� Panika� Ekstremno preznojavanje� “Bućkanje” u stomaku� Dispneja� Osećaj urinarne urgencije
Senzorni/bihejvioralni/autonomni “off” periodi
Dyskinesia Threshold
Response Threshold
• Skracuje se motorni odgovor
• Raste incidenca diskinezija
• Kratko trajanje motornog odgovora
• “On” vreme konzistentno povezano sa diskinezijama
• Motorni odgovor traje dugo
• Mala incidenca diskinezija
Odmakla PB
Vreme (h)
Kli
nic
ki e
fek
at
Levodopa 2 4 6
Odgovor na L-dopu i napredovanje PB
Obeso JA, et al. Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.
Response Threshold
Dyskinesia Threshold
Vreme (h)
Rana PB
Levodopa
Kli
nic
ki e
fek
at
2 4 6
ResponseThreshold
Vreme (h)
4
Dyskinesia Threshold
2
Umerena PB
Kli
nic
ki e
fek
at
Levodopa 6
Faktori rizika
� Starost na početku PB� Težina PB� Trajanje terapije L-dopom� Početna doza L-dope� Kumulativna doza L-dope� Ženski pol� Određeni genetski polimorfizmi
Kriva dozno-zavisnog odgovora na L-dopuMouradian et al., 1988
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.60
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
mg/kg mg/kg
% p
obol
jšan
ja
Rana PB Odmakla PB
LEVODOPA
a)
Skraćivanje dejstva doze
Strijatum
Nigrostrijatni put
LEVODOPA• glija• endotel• ne-DA neuroni
b)
Odnos nivoa levodope u plazmi i motornog odgovora
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7
Sati
Niv
oi le
vodo
pe u
pla
zmi (
ng/m
l) Motorni odgovorNivoi levodope
� Fluktuacije motornog odgovora� Wearing “off”� Iznenadni “off” � Nepredvidljivi “off”� Super “off”� “Yo-Yo” fenomen� Odloženi “on”� Izostanak dejstva doze� Slab odgovor pri kraju dana� Iznenadni freezing
� Diskinezije� Vršne (“peak-of-dose”) diskinezije� Dvofazne diskinezije� Diskinezije pri kraju doze� “Off” distonija (rana jutarnja)� Mioklonus� Simultane diskinezije i parkinsonizam
Diskinezije izazvane lekovima
� Vršne (interdozne ili ON) diskinezije� Ekstremiteti ili trup: uglavnom horejički� Kraniocervikalni: uglavnom distonički
� Difazne diskinezije� Stereotipni, balistički ili distonički pokreti� Ponekad praćeni profuznim znojenjem, tahikardijom i
anksioznošću� Tremor se može pogoršati sa diskinezijama na početku doze
� OFF-period distonije� Uglavnom distalno na jednoj nozi� Često bolne� Ponekad samo izolovane rane jutarnje distonije� Pogoršava se sa hodom
Еволуција одговора на леводопу у ПБ
A B C
100 200 3000
Време (мин)
Лево
допа
(µg
/ml)
Дискинезије Добар одговор (“on”) Лош одговор (“off”)
Koнсензус
� Дискинезије узрокују два фактора који међусобно интерреагују:
� Допаминергика денервација стријатума;� Пулзатилни третман леводопом
� Ова два фактора у комбинацији изазивају:1. Дисрегулацију допаминергичке трансмисије2. Секундарне промене у недопаминергичким трансмитерским
системима
3. Абнормално интраћелијско преношење сигнала и абнормалну синаптичку пластичност у неуронима стријатума
4. Поремећај обрасца активности излазних пројекција базалних ганглија
LEVODOPA
a)
Rana faza PB
StrijatumNigrostrijatni put
Nivoi dopamina u strijatumu
a)
LEVODOPA
b)
Kasna faza PB
StrijatumNigrostrijatni put
Nivoi dopamina u strijatumu
a)
• glija• endotel• ne-DA neuroni
• Poremećana fosforilacija Glu-R• Hiperreaktivnost Glu-R (NMDA)
Fiziološko stanje BG
� DA neuroni u SNc se kontinuirano prazne• toničko pražnjenje• fazno pražnjenje (novi stimulusi/pospešivanje)
� Nivoi DA u strijatumu se održavaju u relativno konstantnim vrednostima
� DA receptori u strijatumu su kontinuirano aktivirani/modulirani
Šta je naučeno tokom infuzija levodopom?
0
2
4
6
8
10
2
4
Skor diskinezija
Off (sati)
Levodopa-karbidopa oralnoLevodopa - infuzije
78% 75%
� “On” vreme: 0,3 ± 0,5 h → 9,4 ± 0,8 h
Lekovi i diskinezije
� Kratkog poluživota – relativno ↑ rizik od diskinezija
� Dugog poluživota – relativno ↓ rizik od diskinezija
� Kontinuirana vs. periodična (fazna) primena istog leka smanjuje učestalost diskinezija
Šta se različito događa tokom kontinuirane vs. pulzatilne dopaminergičke stimulacije strijatuma?
Figure 2
Source: The Lancet Neurology 2010; 9:1106-1117 (DOI:10.1016/S1474-4422(10)70218-0)
Pre- i post-sinaptički mehanizmi u osnovi LID
Presinaptički glutamatergički završetak
Degenerisani presinaptički DA završetak
Presinaptički serotonergički završetak
Poremećaj magacioniranja i klirensa DA
Degenerisani presinaptički DA završetak
Abnormalno visoke ekstracelularne
koncentracije DA
glutamat
Poremećena depotencijacija
“previše” molekularne plastičnosti
� Preterana aktivacija D1-zavisnih signalnih puteva uzrokuje velike morfološke i funkcionalne preraspodele (“previše” plastičnosti), ali istovremeno oštećuje molekularnu mašineriju kojom ovi neuroni normalno reaguju na stimuluse
� Neuroni strijatuma integrišu konvergentne kortikalne i talamičke projekcije, koje, sa svoje strane, modifikuju izlazne puteve bazalnih ganglija i tako igraju ključnu ulogu u selekciji pokreta i adaptivnoj motornoj kontroli
� Diskinezije predstavljaju poremećaj motorne selekcije koji se ispoljava kao nemogućnost suprimovanja ekscesivnih, nesvrsishodnih pokreta
� Poremećeni prenos signala preko D1-R i stacionarna potencijacija kortikostrijatnih sinapsi u osnovi je abnormalnog propruštanja (“gating”) kortikalnih motornih komandi
Lekovi i diskinezije
� Kratkog poluživota – relativno ↑ rizik od diskinezija
� Dugog poluživota – relativno ↓ rizik od diskinezija
� Kontinuirana vs. periodična (fazna) primena istog leka smanjuje učestalost diskinezija
Допамински агонисти у раној ПБдискинезије
Дискинезије на крају студијa у којима су допамински агонисти поређени са леводопом
% осо
ба са дискинмезијаа
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ропинирол Прамипексол Каберголин
леводопа
ДА агониста
Reprinted from Hubble JP. Neurology 2002;58(4 Suppl 1):S42-50.
Učestalost levodopom-izazvanih diskinezija i fluktuacija kod bolesnika sa ranim i klasičnim početkom PB (n=25 za svaku grupu)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5Trajanje terapije L-dopom
% b
oles
nika
Rano (diskinezije)
Klasično (diskinezije)
Kostic et al. Neurology 1991;41:202-205
� Posle 5 godina L-dope� 100% kod onih ≤ 40 god.� 50% kod onih između 41. i 59.� 26% kod onih između 60. i 69.� 16% kod onih između > 70 god.
Kumar et al., 2006
Rano (fluktuacije)
Older (fluktuacije)
Kontinuirana Dopaminergička Stimulacija
� Konstantniji nivoi DA u strijatumu� Konstantniji broj aktiviranih DA-R u strijatumu� Regulacija BG je bliža fiziološkim uslovima� Manja verovatnoća da će se razviti komplikacije
� Kako?� L-dopa + KOMT inhibitor� intrajejunalna administracija L-dope� transdermalna afministracija (rotigitin, lizurid)� subkutane infuzije apomorfina� agonisti dopamina sa produženim oslobađanjem � …
Али… (1)
� Препарати са контролисаним ослобађањем леводопе су имали исту учестаност дискинезија као и стандардна форма лека – лош фармакокинетски профил
� Допамински агонисти са дугим полуживотом(прамипексол, ропинирол, каберголин) узрокују низак ниво дискинезија, али нема корелације између њихове учесталости и биолошког полуживота
Jenner P. Neurology 2004;62(1 Suppl 1):S47-55. Nutt JG. Mov Disord 2007;22(1):1-9.
Ali... (2)
� KDS kod uznapredovalih slučajeva ne smanjuje bitno motorne komplikacije
� KDS u ranim formama smanjuje rizik, ali ne prevenira u potpunosti ispoljavanje motornih komplikacija
Da li su diskinezije baš toliko važne?
� U populacionoj studiji, Van Gerpen i sar. (2006) konstatuju da mada 59% bolesnika ima diskinezije 10 godina po uvođenju levodope, samo 43% zahteva promene terapije i samo 12% ima diskinezije koje nije moguće adekvatno kontrolisati
� Nakon 15 godina, diskinezije (94%) i “wearing off” (96%) su procenjeni kao neonesposobljavajući kod većine (Hely
et al., 2005)
� Procena kvaliteta života kod bolesnika sa diskinezijama je bila u najmanju ruku podjednako dobra kao kod onih bez diskinezije tokom prve 4 godine lečenja (Marras et al.,
2004)
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu
Rigor
Bradikinezija
Tremor u miru
Hiposmija
Depresija
Peak of dosediskinezije
Wering off
Psihoza
Vizuelne halucinacije
Motorni NemotorniP
atob
iolo
ški s
upst
rat
Izaz
vani
le
kovi
ma
Učestalost
Poremećaj kontrole impulsa (ICD)
DSM IV - “... poremećaj ponašanja kod kog osoba nije u stanju da prekine radnju koja dovodi do iznurenosti i/ili poremećenih socijalnih, prodičnih ili poslovnih odnosa...”
-Imulsivnost (eksplozivnost)- Patološko kockanje - neadekvatno i perzistentno kockanje- Kleptomanija- Trihotilomanija- Piromanija
- Formalno neklasifikovani unutar PKI ali se sreću kod obolelih od PB
- Patološko jedenje- Patološka hiperseksualnost- Patološka kupovina
Poremećaj kontrole impulsa (PKI) - definicija
- Prevalenca kockanja u opštoj populaciji od 0.25% do 1.6 %
- Prevalenca kockanja kod obolelih od PB od 2.5% do 10%
Patološko jedenje i kupovina, hiperseksulanost
-Prevalenca 2-5 %
- Povećan apetit
- Epizode prejedanja (kompulzivna konzumacija)
- Ponavljana kupovina i gomilanje nepotrebnih predmeta
- Nisu zabeleženi slučajevi nekrofilije, pedofilije i sl.
Definicija i problem klasifikacija
Kompulzivna upotreba značajno većih doza dopaminergičke terapije (1-4 g/dan), od potrebnih za adekvatnu kontrolu simptoma parkinsonizma.
-Ignorisanje saveta o rasporedu terapije-Sklonost ka samolečenju-Pogrešna percepcija ON stanja
Sindrom je udružen sa izraženim neželjenim dejstvima lekova: diskinezije, halucinacije, paranoidne interpretacije
- “štekovi” l-dope- sukobi sa članovima porodice, apotekarima- narušeni socijalni, porodični i poslovni odnosi-pogoršanje osnovne bolesti
Dopamin disregulacioni sindrom -Hedonistička homeostatska disregulacija-
Punding
- Punding – “block-head” (slang Švedskog jezika)
- neobično, stereotipno, besciljno ponašanje
- ponavljane manipulacija tehničkim aparatima, proučavanje i sortiranje svakodnevnih predmeta, ulepšavanje, prikupljanje predmeta ili upražnjavanje beskrajnih monologa izvan konteksta...
- tip aktivnosti je obično uslovljen prethodnim interesovanjem, profesijom, hobijem
-preterivanje, besciljnost tj. započetoj radnja nema kraja
Ažurnošću Prof dr M. Svetel
Skribomanija kod bolesnika sa PB
Problem klasifikacije pundinga unutar postojećih pishijatrijskih kategorija (DSM IV)
Hobi Hobizam Punding
Nepromenjlivi faktori rizika
-Rani početak PB-Premorbidna zloupotreba supstanci
- Premorbidno kockanje - Pušenje
- Nevenčane osobe- Muški polPatološko
kockanje i drugi ICD
Dopamin disregulacioni
sindromPunding
Promenljivi faktori rizika
-Dopaminski agonisti-Ropinirol/Mirapexin-Agonisti D2/D3 receptora
Promenljivi faktori rizika
- L-dopa i apomorfin- kratak poluživot- intermitentana primena, više puta dnevno-Agonisti D1/D2 receptora
Faktori rizika za ICD, DDS i punding u PB
Patološko kockanje
Patološka kupovina
Patološkojedenje
Hiperseksualnost
Halucinacije
Diskinezije
Punding
Dopanim disregulacioni
sindrom
Udruženost neželjenih dejstava i dopaminergičke terapije
Racionalan terapijski pristup ICD
Mere prevencije
- Izbegavati D3 agoniste kod rizičnog profila bolesnika
-Upozoriti pacijente i rodbinu pre započinjanaj terapije
- Ciljano tragati za oblicima poremećenog ponašanja
- Verovatnoća se povećava sa dužinom lečenja
Terapijski pristup postojećem ICD
- Izbegavanje mehanicističkog pristupa
-vremenska povezanost započinjanja Th/povećanja doze sa pojavom poremećenog ponašanja
- Obustavljanje smanjenje doze kritičnog leka
Poremećaj kontrole impulsa (ICD)
DSM IV - “... poremećaj ponašanja kod kog osoba nije u stanju da prekine radnju koja dovodi do iznurenosti i/ili poremećenih socijalnih, prodičnih ili poslovnih odnosa...”
-Imulsivnost (eksplozivnost)- Patološko kockanje - neadekvatno i perzistentno kockanje- Kleptomanija- Trihotilomanija- Piromanija
- Formalno neklasifikovani unutar PKI ali se sreću kod obolelih od PB
- Patološko jedenje- Patološka hiperseksualnost- Patološka kupovina
Poremećaj kontrole impulsa (PKI) – još puno posla je pred nama....
....i još po nešto
-Nagomilavanje nepotrebnih predmeta
-Patološka darežljivost
-Pojačan apetiti za slatkiše
-Neumereni altruizam
Hipersomija i edem nogu
Hipersomija i edem nogu
�Non-motor symptoms were rated to
have greater impact on quality of life
than motor symptoms 53
Halucinacije i psihoza u PB
- 30-45% obolelih od PB
- vizuelne halucinacije
- uznemiravajući simptom koji privlači pažnju i retko ostaje neprimećen
- rana pojava halucinacija ± dopaminergička terapija – razmotriti dijagnozu !!!
- “predvorje” demencije u PB
Termini i definicije
PsihozaSindrom koji podrazumeva halucinacije, deluzije, iluzije, halucinacije prolaza ili osećaj prisustva nepostojeće osobe
HalucinacijeAbnormalna percepcija bez postojanja realnog stimulusa, mogu zahvatiti svaki senzorni modalitet, i mogu biti jednostavne i kompleksne
Iluzije Pogrešne interpretacije realnih stimulusa, obično vizuelnog tipa
DeluzijeČvrsta verovanja (npr. ideja odnosa ili ugrožavanja ličnog integruteta) i pored nedvosmislenih činjenica koje ukazuju na suprotno
Doživljaji prisustva Doživljaj prisustva osobe koja realno nije prisutna
Halucinacije prolaza
Doživljaj prolaska osoba ili životinja u periferiji vidnog polja
Evolucija perceptivnih obmana u PB
-“osobe koje prolaze u periferiji vidnog polja”
- “kao da mi neko sedi na ramenu”
- priviđenje maglovitih osoba
-Ilizije (podna lampa se interpretira kao osoba)
- pogrešno prepoznavanje osoba (bolničko osoblje se intrepretira kao član porodice)
Očuvan sud realnosti
Benigne halucinacije
- Halucinacije životinja
- Paranoidne interpretacije
- Sumanute ideje
- Konfuzno stanje
- Delirijum
Derealizacija
Psihoza
Over 3 years, 81% of untreated hallucinators loose of insight and development of delusions (Goetz et al. Arch Neurol 2006;63:713-716)
56
Terapijski pristup halucinacijama u PB
Hronične Akutne
-Redukcija i obustavljanje antiparkinsone terapije
- antiholinergici- amantadin- MAO-B inhibitori- agonisti D-receptora- l-dopa
Klozapin 6.25 mg....12.5 mg......18.75 mg.......50 mg
Rivastigmin2x1.5 mg......2x3 mg........2x4.5 mg.......2x6 mg
Memantin 5mg/dan.....2x5mg...........2x10 mgMianserin 15 mg/dan........30 mg/dan???
Predozoranje dopaminomimeticima
Toskično-metabolička stanja
Infekcija
1 1
2
3
4
2
34
Старење и терапија
старење
Дискинезије
Психоза
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu
Komplikacije dugotrajne primene L-dope
� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi
• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...
� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu
top related