estructura del receptor esteroideo · mecanismos de resistencia hormonal en cáncer de mama in the...
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Receptores Esteroideos
R. intracelulares, que actuan como factores de transcripcion regulando laexpresión de genética
Son Receptores Esteroideos:Receptor Glucocorticides
Receptor MineralocorticoidesReceptor a ProgesteronaReceptor a AndrogenosReceptor a EstrogenosReceptor Hormona TiroideaReceptor para Vitamina DReceptor para Acido Retinoico
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
Estructura del receptor esteroideo
Tres regiones bien conservadas
• Dominio de Union a Hormona (DBH)
• Dominio de Union a DNA (DBD)
• Region Hipervariable. Modulador de la actividad transcripcional del receptor
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
RE
Dimerizacióndel receptor
Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
EREARN
POL II
TRANSCRIPCIÓNCOMPLETAMENTEACTIVADA (división de lacélula tumoral)
FA2
EE
FA1
Coactivador
Coactivador
Mecanismo de Acción Genómico Clásico
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
RE
Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
EREARN
POL II
TRANSCRIPCIÓNCOMPLETAMENTEACTIVADA (división de lacélula tumoral)
Mecanismo de Acción Genómico no-Clásico
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
RE
Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
EREARN
POL II
TRANSCRIPCIÓNCOMPLETAMENTEACTIVADA (división de lacélula tumoral)
Mecanismo de Acción no-Genómico
TumorMicroenvironment
NR:ER: variants,
loss
ERβEERAR
Coregulators
TKR/GF:EGFR/HER2IGFR, FGFR, VEGFR2FGFR
Cellular Kinases:MEK/MAPK
PTEN/PI3K/AktP38/JNKSRC/FAK
TF:AP1SP1NFkB
StressResponses:TreatmentsCytokines
HypoxiaOS/ROS
F
T
AI
F AI
T+ Integrins
E2FPathways:
Cell Cycle (Cyclin D, E) Survival (Bcl, BAD) Proliferation (Myc)
REPRODUCED FROM: Osborne CK & Schiff R.. Ann Rev Med 2011 & Sparano ASCO 2015 and Ignatiadis et al. Nat Rev Clin Oncol 2013
Mecanismos de resistencia
Classical
genomic
Non-classical
genomic
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
Concepto Clínico:Progresión de la enfermedad durante un tratamiento o al poco tiempo de su finalización.
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
Concepto Clínico:Progresión de la enfermedad durante un tratamiento o al poco tiempo de su finalización.
Resistencia Natural: Ausencia de actividad desde el principio.
Resistencia Adquirida: Durante una exposición crónica y eficaz se desarrollan mecanismos celulares de protección y el tumor crece.
Resistencia Intrínseca: Tras exposición eficaz y (limitada en el tiempo) crecen los clones resistentes al tratamiento.
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
Concepto Clínico:Progresión de la enfermedad durante un tratamiento o al poco tiempo de su finalización.
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
En cáncer de de mama …
1.-Un 30-40 % de la pacientes son resistentes a Tratamiento Hormonal
2.- El 100% de la las pacientes se hacen resistentes a Tratamiento Hormonal
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
En cáncer de de mama …
1.-Un 50% de la pacientes son resistentes a Tratamiento Hormonal
2.- El 100% de la las pacientes se hacen resistentes a Tratamiento Hormonal
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
In the majority of primary breast cancers, the ER-negative phenotype is not the result of mutations in the coding region of the ER gene, but is due to deficient ER expression at the transcriptional or post-transcriptional level
Estrogen Receptor Gene Analysis in Estrogen Receptor-Positive and Receptor-Negative Primary Breast Cancer
Nady Roodi, L. Renee Bailey, Woei-Yau Kao, Carmel S. Verrier, Cindy J. Yee, William D. Dupont, Fritz F. Parl
Son
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
In the majority of primary breast cancers, the ER-negative phenotype is not the result of mutations in the coding region of the ER gene, but is due to deficient ER expression at the transcriptional or post-transcriptional level
Estrogen Receptor Gene Analysis in Estrogen Receptor-Positive and Receptor-Negative Primary Breast Cancer
Nady Roodi, L. Renee Bailey, Woei-Yau Kao, Carmel S. Verrier, Cindy J. Yee, William D. Dupont, Fritz F. Parl
Son
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
In the majority of primary breast cancers, the ER-negative phenotype is not the result of mutations in the coding region of the ER gene, but is due to deficient ER expression at the transcriptional or post-transcriptional level
Estrogen Receptor Gene Analysis in Estrogen Receptor-Positive and Receptor-Negative Primary Breast Cancer
Nady Roodi, L. Renee Bailey, Woei-Yau Kao, Carmel S. Verrier, Cindy J. Yee, William D. Dupont, Fritz F. Parl
Son
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
EL RECEPTOR TIENE MENOR AFINIDAD POR EL INHIBIDOR
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
Extended TTP in Patients Predicted to Respond to Tamoxifen
Kok M, et al. SABCS 2006. Abstract 47.
81-genes: nonresponder
81-genes: responder
No. of At-Risk Patients
TTP (Months)
Median TTP 7 vs 21 monthsP = .002 (log rank)
Tum
or
Pro
gre
ssio
n (
%)
100
0
80
60
40
20
06 12 18 24 30 36
32 29 25 17 12 7 537 22 13 8 5 3 2
Son
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
En cáncer de de mama …
1.-Un 50% de la pacientes son resistentes a Tratamiento Hormonal
2.- El 100% de la las pacientes se hacen resistentes a Tratamiento Hormonal
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
30 muestras6 modificaciones (3 SNP+ 3 mutaciones)
Analisis funcional in vitro:
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
FERGIFulvestrant + PictilisibFulvestrant + placebo
Determinación basal ctDNAPI3KESR-1
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
FERGIFulvestrant + PictilisibFulvestrant + placebo
Determinación basal ctDNAPI3KESR-1
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
FERGIFulvestrant + PictilisibFulvestrant + placebo
Determinación basal ctDNAPI3KESR-1
Mecanismos de Resistencia Hormonalen Cáncer de Mama
Se hacen…
Fenotipo Hormonodependiente Respondedor
Fenotipo Hormonodependiente No Respondedor
Acciones
Tamoxifeno oDeprivación estrogénica
Hipersensibilidad a estrógenos: (Adaptacion celular a responder a bajos niveles de estrógenos)Respuesta a I. Aromatas/Fulvestrant
Deprivación Intensa y Prolongada
Supersensibilidad a estrógenos(Actividad independiente de la unión a ligando)Respuesta a Fulvestrant
Degradación del receptorInsensibilidad a estrógenos(Actividad No genomica)Respuesta a Inh señales celulares)
Reacciones
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