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Epilessia: aspetti prognostici e clinico-assistenziali nelle epilessie

26 ottobre

Vicenza

Dr.ssa Federica Ranzato

Centro per la diagnosi e cura delle epilessie

U.O. Neurologia

Qualità di vita ed epilessia

• Assicurare competenza e professionalità:

DIAGNOSI corretta e giusta TERAPIA

• Assicurare assistenza: struttura dedicata con

servizi offerti alla persona a 360°, rapporto

medico-paziente (riconoscimento di necessità

caso per caso)

Definizioni

• CRISI EPILETTICA: comparsa transitoria di segni e/o sintomi

dovuti a una attivita eccessiva di neuroni cerebrali, in prevalenza

corticali. La semeiologia critica e proteiforme (motoria, sensitiva,

vegetativa, psichica), ma solitamente stereotipata nello stesso

paziente.

• EPILESSIA: e un disturbo cerebrale cronico, caratterizzato da una

predisposizione duratura a generare crisi epilettiche e dalle

conseguenze neurobiologiche, cognitive, psicologiche e sociali di

tale condizione.

“Il morbo sacro”

• Prime tracce in scritti babilonesi

• Dal greco επιλαμβάνω: “essere colti

di sorpresa”. Il malato epilettico

veniva visto come colui che era

posseduto da uno spirito maligno.

• Ippocrate nel 400 a.c.: con il trattato

“De morbo sacro” attua una

laicizzazione della malattia.

Lo stigma

- Per il malato: evento improvviso di cui non ha

il controllo

- Per gli astanti le crisi incutono timore

Epilessia: epidemiologia • 700 milioni di persone nel mondo hanno avuto almeno una

crisi epilettica

• 60 milioni di persone nel mondo soffrono di epilessia con

7000 nuovi casi al giorno

• Incidenza cumulativa 1-3%

• Prevalenza 5-8 x1.000

• Mortalità 1.6-9.3 volte più alta rispetto alla popolazione

generale

Epilessia: incidenza/100.000

Crisi epilettiche: classificazione (1981)

• Parziali

- Semplici

- Complesse

- Secondariamente generalizzate

• Generalizzate

– Assenze

– Miocloniche

– Atoniche

– Toniche e/o cloniche

• Non classificabili

Epilessie: classificazione

• Epilessie idiopatiche:

– Parziali

– Generalizzate

• Epilessie sintomatiche:

– Parziali

– Generalizzate

• Epilessie criptogenetiche

Epilessie: classificazione (1989)

• Epilessie parziali idiopatiche (eta-correlate)

– Epilessia dell’infanzia con parossismi rolandici

– Epilessia dell’infanzia con parossismi occipitali

– Epilessia primaria da lettura

• Epilessie parziali criptogenetiche

• Epilessie parziali sintomatiche (correlate a una localizzazione)

– Epilessia parziale continua (sindromi di Kojevnicov e di Rasmussen)

– Epilessie dei lobi frontale, temporale, parietale, occipitale

Epilessia: classificazione (1989)

• Epilessie generalizzate idiopatiche (eta - correlate)

Convulsioni neonatali familiari

Epilessia mioclonica benigna dell’infanzia

Epilessia a tipo assenza dell’infanzia (piccolo male,

Epilessia a tipo assenza dell’adolescenza

Epilessia mioclonica giovanile (sindrome di Janz)

Grande male al risveglio

• Epilessie generalizzate criptogenetiche e sintomatiche (eta -correlate)

– Sindrome di West

Sindrome di Lennox-Gastaut

– Epilessia con crisi mioclono-astatiche

– Epilessia con assenze miocloniche

• Epilessie generalizzate sintomatiche

– Senza eziologia specifica (encefalopatia mioclonica precoce e sindrome di Ohtahara)

– A eziologia specifica (sindrome di Aicardi, epilessie miocloniche progressive)

Epilessia: classificazione (1989)

• Epilessie e sindromi epilettiche non definite

Crisi neonatali

Epilessia mioclonica grave dell’infanzia (sindrome di Dravet)

Epilessia con punte-onda continue durante il sonno

Sindrome di Landau-Kleffner

• Sindromi speciali

• Convulsioni febbrili

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2001)

• Epilessie focali idiopatiche dell’infanzia e del bambino

– Crisi benigne dell’infanzia (non familiari)

– Epilessia benigna del bambino con punte centro- temporali

Epilessie occipitali del bambino (tipi: Panayiotopoulos, Gastaut)

• Epilessie focali familiari (autosomiche dominanti)

– Crisi familiari benigne neonatali e infantili

– Epilessia notturna del lobo frontale autosomica dominante

Epilessia familiare del lobo temporale

– Epilessia familiare focale con focolai variabili

• Epilessie focali sintomatiche (o probabilmente sintomatiche)

– Epilessie limbiche

Epilessia temporale mesiale con sclerosi ippocampale

Epilessia temporale mesiale da eziologia specifica

– Epilessie neocorticali

– Sindrome di Rasmussen

Sindrome emiconvulsione-emiplegia

Altri tipi definiti da localizzazione ed eziologia

– Crisi parziali migranti della prima infanzia

• Epilessie generalizzate idiopatiche

– Epilessia mioclonica benigna infantile

– Epilessia con crisi mioclono-astatiche

– Epilessia a tipo assenza del bambino

– Epilessia con assenze miocloniche

– Epilessie generalizzate idiopatiche con fenotipi variabili:

epilessia con assenze giovanile

epilessia mioclonica giovanile

epilessia con sole crisi generalizzate tonico- cloniche

– Epilessie generalizzate con crisi febbrili plus

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2001)

• Epilessie riflesse

• Encefalopatie epilettiche

• Epilessie miocloniche progressive

• Crisi che non comportano obbligatoriamente diagnosi di epilessia

Crisi neonatali benigne

Crisi febbrili

Crisi riflesse

Crisi da astinenza da alcool

Crisi indotte da farmaci o altre sostanze

Crisi post-traumatiche immediate o precoci

Crisi singole o clusters isolati di crisi

Oligoepilessia

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2001)

Classificazione per sindrome ed età di insorgenza (proposta ILAE 2010)

• Periodo neonatale

– Epilessia neonatale familiare benigna

– Encefalopatia mioclonica precoce

– Sindrome di Ohtahara

• Prima infanzia

– Epilessia dell’infanzia con crisi focali migranti

– Sindrome di West

– Epilessia mioclonica infantile

– Epilessia infantile benigna

– Epilessia infantile benigna familiare

– Sindrome di Dravet

– Encefalopatie miocloniche in disturbi non progressivi

• Infanzia

– Crisi febbrili plus (FS+) (possono esordire nella prima infanzia)

– Epilessia occipitale benigna a esordio precoce (tipo Panayiotopoulos)

– Epilessia con crisi mioclonico-atoniche (gia definite mioclonico-astatiche)

– Epilessia benigna con punte centrotemporali

– Epilessia occipitale a esordio tardivo (tipo Gastaut)

– Epilessia con assenze miocloniche

– Sindrome di Lennox-Gastaut

– Encefalopatia epilettica con complessi punta-onda continui durante il sonno

– Sindrome di Landau-Kleffner

– Epilessia con assenze del bambino

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010)

Adolescente – Adulto

– Epilessia con assenze del giovane

– Epilessia mioclonica giovanile

– Epilessia con sole crisi generalizzate tonico-cloniche

– Epilessie miocloniche progressive

– Epilessia autosomica dominante con sintomi acustici

– Altre epilessie familiari del lobo temporale

• Con meno specifica relazione all’eta di comparsa

• Epilessia focale familiare con focolai variabili

• Epilessie riflesse

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010)

• Epilessia del lobo temporale mesiale con

sclerosi ippocampale

• Sindrome di Rasmussen

• Crisi gelastiche con amartoma ipotalamico

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010) Adolescente – Adulto

• Malformazioni dello sviluppo corticale (emimegalencefalia, eterotopie,

ecc.)

• Sindromi neuro-cutanee (complesso della sclerosi tuberosa, Sturge-

Weber, ecc.)

• Tumori

• Infezioni

• Traumi

• Angiomi

• Danni peri-natali

• Vasculopatie cerebrali eccetera

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010) Adolescente – Adulto

• Epilessie da causa ignota

• Condizioni con crisi epilettiche che

tradizionalmente non vengono

diagnosticate come una forma di epilessia

– Crisi neonatali benigne

– Crisi febbrili

Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010)

LA DIAGNOSI

Percorso diagnotico

• ANAMNESI

• NEUROFISIOLOGIA

• NEUROIMAGING

• Studio genetico

Epilessia: percorso diagnostico-terapeutico: neurofisiologia

• EEG (standard, in sonno, con deprivazione di

sonno)

• EEG dinamico

• Video-EEG poligrafia

EEG: assenze tipiche

EEG: epilessia mioclonica giovanile

EEG intercritico in epilessia focale

Video-EEG poligrafia

Percorso diagnostico-terapeutico Imaging

• TAC cerebrale

• RM encefalica alto campo con sequenze per

corteccia (IR), spettroscopia

• PET con FDG o con F-DOPA/SPECT

RM encefalica

Semeiologia della crisi + EEG neuroimaging

Clonie piede destro

Risonanza magnetica alto campo

Risonanza magnetica funzionale

TERAPIA

Epilessia: terapia

• Fenobarbital

• Fenitoina

• Carbamazepina

• Valproato

• Primidone

• Etosuccimide

• Clonazepam

• Clobazam

• Felbamato

• Vigabatrin

• Lamotrigina

• Oxcarbazepina

• Gabapentin

• Tiagabina

• Topiramato

• Levetiracetam

• Zonisamide

• Rufinamide

• Lacosamide

• Retigabina

Gestione terapia

• Monoterapia/politerapia

• Dosaggio plasmatico

• Compliance

• Effetti collaterali

Terapia: effetti collaterali

TIPO A Correlati ai meccanismi d’azione del farmaco. Comuni (1-10%) o molto comuni

(>10%). Acuti. Dipendenti dalla dose o dalla concentrazione plasmatica.

Prevedibili. Reversibili.

TIPO B Correlati alla vulnerabilità individuale (immunologica, genetica o da altri

meccanismi). Non comuni (0,1-1%) o rari (<0,1%). Sviluppano nelle prime

settimane di trattamento. Imprevedibili. Ad alta morbilità e mortalità. Reversibili.

TIPO C Correlati alla dose cumulativa del farmaco. Comuni (1-10%). Cronici. In gran parte

reversibili.

TIPO D Correlati all’esposizione prenatale al farmaco (ad es., la teratogenesi) o la

cancerogenesi. Non comuni (0,1-1%). Ritardati. Dose-dipendenti. Irreversibili.

TIPO E Interazioni avverse tra farmaci. Comuni (1-10%). Prevedibili. Reversibili.

Effetti di tipo A

• sistema nervoso centrale :

– sonnolenza, spossatezza: fenobarbitale, il primidone e le benzodiazepine.

– capogiri, instabilità, visione doppia o confusa: carbamazepina, fenitoina,

primidone, benzodiazepine, oxcarbazepinalamotrigina,l topiramato,

pregabalin, lacosamide, retigabina

– disturbi cognitivi, problemi di memoria, difficoltà di concentrazione:

barbiturici, benzodiazepine, topiramato

– cambiamenti del comportamento o della personalità (irritabilità, iperattività,

agitazione e comportamento aggressivo), depressione e psicosi: barbiturici,

vigabatrin, tiagabina, topiramato, levetiracetam, zonisamide e felbamato

Effetti di tipo B

• Cute: rash maculopapulari sono stati riportati nel 5-17% dei pazienti

che iniziano la terapia con la carbamazepina, la fenitoina, il

fenobarbitale e la lamotrigina.

• 1-10/10000 Drug rash with eosinophilia and systemic syntoms (DRESS), la

sindrome di Stevenson-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

• Discrasie ematiche: anemia aplastica (felbamato), agranulocitosi

(carbamazepina)

• Epatotossicità: isolata o nell’ambito di una DRESS. Valproato

(1/10000-49000 ), felbamato (1/26000-34000). Pancreatite acuta

(Valproato).

Effetti tipo C

• Calo ponderale: Topiramato, Zonisamide, Felabamato,

Rufinamide.

• Aumento di peso: Valproato, Gabapentin, pregabalin,

Vigabatrin, Retigabina e in misura minore Carbamazepina.

• Osteoporosi: Fenitoina Barbiturici, in misura minore

Carbamazepina e Valproato.

• Perdita bilaterale del campo visivo indotta dal Vigabatrin, è

irreversibile

Effetti collaterali tipo D

• Effetto teratogeno: superiore del 2-3%

rispetto alla popolazione generale

• Valproato, Fenitoina maggior rischio

• Rischio dose correlato

Effetti collaterali tipo E • Farmaci induttori: fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina, Primidone.

Diminuiscono la concentrazione sierica e l’efficacia di un ampio gruppo di agenti

somministrati contemporaneamente, compresi farmaci antimicrobici,

immunosoppressori, contraccettivi orali, di interesse cardiovascolare, psicotropi,

antineoplastici e altri FAE.

• L’inibizione enzimatica è causata più tipicamente dal valproato, che aumenta la

concentrazione plasmatica di altri farmaci, compresi la lamotrigina e il

fenobarbitale.

• Lamotrigina interagisce con contraccettivi orali steroidei

• Altri farmaci di seconda generazione possono essere soggetti a induzione o

inibizione da parte di altri FAE.

Farmaci generici • La maggior parte dei farmaci antiepilettici e caratterizzato da un ristretto

margine terapeutico, cioe la dose terapeutica di questi farmaci e spesso

vicina alla dose che causa tossicita . E plausibile che riduzioni modeste dei

livelli plasmatici, ad esempio, dell’ordine del 20%, possano essere

sufficienti a determinare la ricomparsa di una crisi epilettica in rari

pazienti precedentemente ben controllati. Tali riduzioni sono compatibili

con quelle occasionalmente osservabili dopo sostituzione di un prodotto

farmaceutico con un altro, anche se bioequivalente. Questo principio e

riconosciuto a livello normativo in alcuni Paesi che non permettono, per

farmaci a basso indice terapeutico, la sostituibilita “automatica” con

generici da parte del farmacista (Guberman e Corman, 2000);

Farmaci generici: linee guida LICE

• Nei pazienti gia in trattamento con un prodotto originatore e che presentano un controllo incompleto

delle crisi, puo costituire una scelta razionale, previa discussione con il paziente, sostituire il prodotto

originatore con un generico. Nel corso della sostituzione, puo essere utile tenere sotto controllo, ove

possibile, i livelli plasmatici del farmaco assunto.

• Nei pazienti che abbiano ottenuto la remissione clinica completa, non e consigliata la sostituzione del

prodotto farmaceutico assunto.

• In pazienti in trattamento con un prodotto generico, e preferibile evitare la sostituzione dello stesso con

un generico di un altro tipo. E pertanto opportuno indicare nella prescrizione il produttore di generico

prescelto, con l'indicazione esplicita di non sostituibilita . Se la sostituzione si rende necessaria, puo essere

utile tenere sotto controllo, ove possibile, i livelli plasmatici del farmaco assunto.

• Per alcuni farmaci antiepilettici sono disponibili formulazioni a rilascio modificato. Queste formulazioni

non sono interscambiabili con formulazioni a rilascio immediato o con prodotti generici a rilascio

immediato.

Epilessia:aspetti prognostici

• PROGNOSI ECCELLENTE (20-30%)

– remissione spontanea, trattamento non richiesto

SINDROMI: crisi neonatali , epilessie

parziali benigne, epilessia mioclonica

benigna dell’infanzia, epilessie

precipitate da specifiche attivazioni

Epilessia: aspetti prognostici

• PROGNOSI BUONA (30-40%)

– remissione spontanea possibile, facile controllo

farmacologico

SINDROMI: assenze dell’infanzia,

epilessie con crisi GTC non

secondarie a condizioni specifiche,

alcune epilessie parziali

Epilessia: aspetti prognostici

• PROGNOSI INCERTA (10-20%)

possono essere controllate dai farmaci,

tendono a recidivare alla sospensione del

trattamento

SINDROMI: epilessia mioclonica giovanile, la

maggior parte delle epilessie parziali (sintomatiche

o criptogenetiche)

Epilessia: aspetti prognostici

• PROGNOSI INFAUSTA (circa 30%)

crisi recidivanti nonostante un trattamento

intensivo

SINDROMI: epilessie associate a deficit neurologici

congeniti, malattie neurologiche progressive, alcune

epilessie parziali sintomatiche o criptogenetiche

FARMACORESISTENZA

DEFINIZIONE: crisi epilettiche persistenti

nonostante l’utilizzo di almeno due farmaci

antiepilettici appropriati e adeguati.

ILAE 2010

Chirurgia epilessia

Chirurgia palliativa: stimolazione vagale, DBS

VIDEO-EEG

RM encefalica/neuroimaging

Valutazione neuropsicologica

Studio prechirurgico

FARMACORESISTENZA: chirurgia

Infanzia: aspetti prognostici e assistenziali

Epilessia assenze dell’infanzia, epilessie parziali benigne:

guarigione con l’adolescenza

Epilessia focale sintomatica: possibile farmacoresistenza già in età infantile o in età adulta.

Probematiche legate

all’accettazione della malattia

Scuola

sport

Encefalopatia con epilessia: prognosi negativa.

Comorbilità associata, più

figure professionali

necessità costante di caregiver,

modifica della struttura familiare

Giovane-adulto: aspetti prognostici-assistenziali

Epilessia mioclonica giovanile

Prognosi buona

Continuare terapia, recidiva nell’80% dei casi

Epilessia focale sintomatica/probabilemente

sintomatica

Ricerca causa con impiego di

neuroimaging

Gestione della causa: traumatica,

vascolare, neoplastica

Gestione eventuale

farmacoresistenza

• Compliance

• Patente di guida

• Gravidanza

• Sport

• Lavoro

Giovane-adulto: aspetti prognostici-assistenziali

Anziano: aspetti prognostico-assistenziali

Epilessie sintomatiche: ictus, neoplasia, trauma,

malattie degenerative

Aspetti prognostici: controllo con terapia

Aspetti assistenziali:

• gestione comorbidità

• gestione effetti collaterali farmaci

• Invalidità

• Patente di guida

• Accesso alla struttura ospedaliera per monitoraggio

Epilessia: organizzazione dell’assistenza- Centro Epilessie di Vicenza

Prima crisi

Pronto soccorso

Ricovero

Diagnosi di epilessia

Centro epilessie

Centro epilessie: studio eziologico

Follow-up

• Fase di titolazione farmaci: visite ogni 2-6

mesi

• Paziente responder: visite ogni 1-2-3 anni

• Paziente farmacoresistente: visite ogni 3-6

mesi

• EEG

• Dosaggio plasmatico farmaco/i; Emocromo

con formula; Funzionalità epatica; Ionemia;

Ammoniemia; Vit D

• Gravidanza: visite ogni mese

Qualità di vita e assistenza medica

“The doctor”. Luke Fildes