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EpidémiologieEpidémiologie
2
Epidémie VIH dans le monde
40 millions de VIH
dont 19.2 millions de femmes
5 millions de nouveaux cas d’infection en 2006
dont 2 millions de femmes
3.1 millions de décés en 2006
dont 1.2 millions de femmes
Incidence de l’infection à VIH en France, 2003-2008
Nombres et taux d’incidence en 2008
Groupes de transmission
Nombre de nouvelles infections
Taux d’incidence/100 000 années-personne
Hétérosexuels
• Femmes françaises 810 4
• Hommes français 1 140 6
• Femmes étrangères 940 54
• Hommes étrangers 660 35
UDIV 70 91
Homosexuels masculins
3 320 1 006
Total 6 940 17
6
Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB
• Conclusion : première mesure de l’incidence en France à partir du test d’infection récente
• Les homosexuels ont les taux d’incidence les plus hauts et stables
Evolution de l’incidence
Cas
10 000
8 000
6 000
4 000
20 000
0
20032004
20052006
20072008
Cas4 000
3 000
2 000
1 000
02003
20042005
20062007
2008
Homosexuels masculins
Hétérosexuels françaisHétérosexuels étrangers
UDIV
Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB
Total Par groupes
7
Controverses 2010 – TAP – Contre !!
Dépister plus précocément ? Quid en 2009 ?
Enquête PREVAGAY, n= 917Enquête PREVAGAY, n= 917
REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01
6
MODULE 2.1MODULE 2.1
Kirk O. Dan Med Bull 2004;51:63–81
ADE=AIDS defining event
The EuroSIDA study (1994–2001) revealed that HIV outcomes substantially improved after the introduction of HAART in 1996
Changes in mortality, incidence of new AIDS-defining events and use of HAART
Figure to be redrawnon confirmation of inclusion
REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01
7
MODULE 2.1MODULE 2.1
Antiretroviral drug approvals: 1987–2008NRTI, Nucleoside reverse transcriptase inhibitor
NNRTI, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
PI, protease inhibitor
Intergrase inhibitor
CCR5 antagonist / Entry inhibitor
87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 080
5
10
15
20
25
30
AZTddl
ddCd4T
3TCSaquinavir
RitonavirIndinavirNevirapine
NelfinavirDelavirdine
EfavirenzAbacavir
Amprenavir
Lopinavir/r
Tenofovir
EnfuvirtideAtazanavirEmtricitabineFosamprenavir
Tipranavir
Etravirine
Years
U.S Food and Drug Administration (FDA), Antiretroviral drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm. Last accessed on September 22, 2009
MaravirocRaltegravir
Darunavir
REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01
8
MODULE 2.1MODULE 2.1
Improvement in virological response to HAART: 1996-2001
Treatment naïve patients 1996 1997−1998 1999−2000 2000−2001
HIV-1 RNA <400 copies/mL by 6 months
58.6% 56.8% 74.7% 74.3%
HIV-1 RNA <400 copies/mL by 12 months
72.4% 67.8% 83.3% 78.1%
Moore R. J AIDS 2004; 39:195–198
Prise en charge des patients coinfectés par le VIH et le VHC
Dr Stéphanie Dominguez
Hôpital Henri MondorUniversité Paris XII
HENRI MONDOR
Asia26%Europe
33-34 %Spain50%
United States30%
France28 %
En 2001
Afrique 4 % ?
Sud : 623 = 44,9 %
Nord : 346 = 24,5 %
Centre : 280 = 22,9 %
Est : 412 = 47,7 %
Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4
VHC par régionVHC par région
Parmi les VIH+ Prevalence du VHC : 33,9 % et de l’AgHBs : 7 %
Mortalité des patients VIH en France (GERMIVIC )
0
5
10
15
20
Per
cen
tag
e
1995(n=17,487)
1997(n=26,497)
2001(n=25,178)
2003(n=20,940)
Overall mortality AIDS-assoc. Mortality Liver disease assoc. mortality
Rosenthal et al. AASLD 2004; Abstract 572.
Causes of Liver Disease in HIV Infection
ContageHépatite
aiguëHépatite
chronique CirrhoseCirrhose
compliquée
transplantation
Guérison spontanée
F0F1 F2 F3F4
Décès lié à la cirrhose
Recidive post TH
+ ++
+
CancerCHC
Délai médian = 38 ansDélai médian =7 à 15 ans
Co-infection VIH-VHC : Histoire naturelle
+
Progression de la fibrose hépatique chez 177 co-infectés VIH-VHC ayant une fibrose minime lors de la première PBH
Conclusions : • 22 % des patients qui avaient une fibrose minime ≤ F1 présentent une évolution
de leur fibrose de plus de 2 points• Les recommandations chez des patients co-infectés VIH-VHC devraient
suggérer une surveillance rapprochée de leur histologie hépatique
Stade de fibrose à la PBH numéro 2 parmi les patients qui n’avaient pas ou peu
de fibrose (F0 or 1) à la PBH numéro 1
Changement de stade de fibrose entre la PBH numéro 1 et 2
0%
20%
40%
60%
0 1 2 3 or 4 5 or 6
Stade de Fibrose PBH numéro 2
0%
20%
40%
60%
-1 Pas de chgt
1 2 3 ou +
Changement de stade de fibrose
AASLD 2006, M. Sulkowski et al., Abstract 164
Problèmes spécifiquesliés à la co-infection
• Progression plus rapide de la fibrose
• Impact sur la survie
• Problème du choix et de la surveillance des antirétroviraux
• Problème de la motivation à débuter les traitements anti-VHC
En pratique: Nécessité d’évaluation régulière de la fibrose chez le co-infecté
• Nouvelles méthodes non agressives très performantes
• Evaluation annuelle de la fibrose dans cohorte Hepamondo en hôpital de jour 14ème
• Le recours à la biopsie reste parfois nécessaire mais très rare
Marqueurs sériques de fibroseJulie Bottero, Karine Lacombe, Jérôme Guéchot, Lawrence Serfaty,
Patrick Miailhes6, Philippe Bonnard, Dominique Wendum, Jean-Michel Molina,Caroline Lascoux-Combe, Pierre-Marie Girard
Journal of Hepatology 50 (2009) 1074–1083
Cohorte française de patients VIH/VHB (7 centres) N = 308 patients PBH + marqueurs indirects de fibrose : 108 pts
Algorithme d’utilisation des marqueurs non invasifs et invasifs de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés
Kelleher T et coll. J Hepatol 2006 ;44 :S126-S131
Patient VIH-VHC Candidat au traitement
Fibroscan Biomarkers : FT, APRI, FS, SHASTA
PBH
NégatifF0/F1
Traitement
Evaluation non invasive isolé ou en combinaison
Discordant
Positif F2
Suivi
NégatifF0/F1
Traitement
Positif F2
Suivi
Traitement du VHC
Traitement du VHC en pratique•PEG-IFN 2a (180 g/sem) or PEG-IFN 2b (1.5 g/kg/sem)
+ Ribavirine 1000 mg-1200mg selon poids <75 kg> quel que soit
le génotype
•A partir d’un stade de fibrose> F2
•Pendant 48 à 72 semaines selon réponse à 4 et 12 semaines
Traitement antirétroviraux à ne pas associer
Pas de DIDANOSINE
Pas de ZIDOVUDINE
Pas de STAVUDINE
ABACAVIR déconseillé
Inhibiteur de protéase : Oui
Clumeck et al, J Hepatology 42 (2005) 615-624
IFNMonotherapyPilot Studies a
Tre
ate
d P
ati
en
ts (
%)
IFNMonotherapyPilot Studies b
IFN + RBVPilot Studies
+RCT c
Pilot Studies: Comparative vs HIV-RCTMore Than 50 HIV+
a Boyer N et al. J Infect Dis. 1992;165:723-6. Marriott E et al. J Med Virol. 1993;40:107-11. Soriano V et al. J Infect. 1997;35:225-30. Mauss S et al. Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Soriano V et al. Clin Infect Dis. 1996;23:585-91. Soriano V et al. AIDS. 1997;11:400-1. Mauss S et al.
Hepatogastro enterology. 1995;42:528-34. Ramon 1998. Cargnel A et al. Hepatology. 1999;30:584-5. Causse X et al. J Hepatol. 2000;32:1003-10. b. Prestileo T et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;16:373-8. Hayashi K et al. Haemophilia. 2000;6:677-81. Bruno R et al. J Acquir Immune Defic Syndr.
2000;25:372-3. Di Martino V et al. Gastroenterology. 2002;123:1812-22. c. Landau A et al. AIDS. 2000;14:839-44. Nasti 2000. Sauleda S et al. Hepatology. 2001;34:1035-40. Rockstroh 2001. Perez Olmeda M et al. AIDS. 2002;16:493-5. Puoti M et al. J Hepatol. 2004;41:312-8. Sulkowski MS et al. J
Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35:464-72. Brau et al. Hepatology. 2004;39:989-98. d. Chung Rt et al. N Engl J Med. 2004;351:451-9. Carrat F et al. JAMA. 2004;292:2839-48. e. Perez-Olmeda M et al. AIDS. 2003;17:1023-8. Ballesteros AL et al. AIDS. 2004;18:59-66. Moreno L et al. AIDS. 2004;18:67-73.
f. Torriani FJ et al. N Engl J Med. 2004;351:438-50. g. Laguno M et al. AIDS. 2004;18:F27-36. h. Nunez M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 (in press) [Epub ahead of print]. I Crespo Journal of viral hepatitis 2006.
PEG-IFN+ RBV
Independent Multicenter
RCT d
PEG-IFN+ RBV
Pilot Studies e
PEG-IFN+ RBV
Registrative Multicenter
RCT f
PEG-IFN+ RBV
Single Center RCT g
Evolution de la RVS chez patients coinfectés
PEG-IFN + RBVIndependentMulticenter
Duration FindingRCT h
PEG-IFN+ RBV
Single Center RCT i
Efficacité du traitement anti VHC
ACTG5071 APRICOT RIBAVIC Laguno
No. with Peg+RBV 66 289 194 52Type of pegIFN 2a 2a 2b 2bIDUs - 62% 80% 75%Cirrhotics 11% 15% 39%(F3-F4) 19%Genotypes 1-4 77% 67% 61% 63%
Normal ALT levels 34% 0 16% 0Mean/median CD4 count 495 520±271 525 570On HAART 85% 84% 82% 94%Tx discontinuation 12% 25% 17% 17%due to AE Tx DC any reason - 31% 39% 23%EOT (ITT) 41% 49% 35% 52%SVR (ITT) 27% 40% 27% 44%
82
94
71
99
0
20
40
60
80
100
W4 W12
VPP VPN
Carrat et al. JAMA 2004Payan et al. Gut 2007
Ribavic HC-02Ribavic HC-02PegIFN 2b + RibavirinePegIFN 2b + Ribavirine
S4 S12 S24 S48 S72
ARN-VHCneg
ARN-VHCpos
Baisse >2 log
Baisse <2 log
ARB-VHCneg
ARV-VHCpos
G2/3
G1/4
Stop
Stop
G2/3
G1/4
Traitement 24 Semaines*
Traitement 48 Semaines
Traitement 72 Semaines
*patients avec CV baseline Faible et fibrose hépatique légère
Soriano V et al. AIDS. 2007;21:1073-1089.
Durée optimale de traitement anti VHC chez des patients coinfectés VIH-VHC
Mêmes règles d’utilisation des Mêmes règles d’utilisation des cinétiques virales précoces chez cinétiques virales précoces chez
coinfectés que chez monoinfectés VHCcoinfectés que chez monoinfectés VHC
• ARN VHC – à S4: 48 semaines de traitementARN VHC – à S4: 48 semaines de traitement
• ARN VHC + à S4 mais réduction >2 log ou – à S12: ARN VHC + à S4 mais réduction >2 log ou – à S12:
72 semaines de traitement72 semaines de traitement
• ARN VHC + à S4 et à S12: arrêt du traitementARN VHC + à S4 et à S12: arrêt du traitement
Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3
35.9 %
27.3 %
21.0 %17.8 %
0
20
40
48 w. 72 w. 24 w. 48 w.Genotypes 1 & 4
(n = 237) Genotypes 2 & 3
(n = 152)
*
**
30.1 %
53.3 %
66.7 %
82.1 %
0
40
80
48 w. 72 w. 24 w. 48 w.
59/192 24/45 64/96 46/56
•p = 0.004 ** p = 0.04 versus short treatment
% SVR% SVR % rechute% rechute
%
%
Efficacité du traitement chez patients coinfectés VIH-VHC
Etude PRESCO (SVR)
Nuñez et al. 2008
37,2% 35,9% 36,3%
42,5%43,3%40,6%
13 mg/kg/j >13 mg/kg/j
Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + Rebetol 800-1400 mg/j Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + Rebetol 800-1400 mg/j Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + Ribavirine 1000-1200mg/j
RVSRVS en fonction du dosage de Ribavirine reçuen fonction du dosage de Ribavirine reçu
≤
(215/578) (191/441)(204/568) (182/448)(101/278) (322/757)
Mc Hutchison et al. N Engl J Med 2009; 361(6):580-593
Limites du traitement anti VHCLimites du traitement anti VHC
• Tolérance difficile du traitement :
fatigue
-Perte de poids
-Anémie
-Dépression
• Il existe de véritables échecs au traitement malgré
bonnes doses et bonne durée de traitement
En pratiqueEn pratique• Accompagnement du traitement en hôpital de jour 14ème
immunologie-Médecin-Infirmière-Psychiatre et psychologue-Nutritioniste-Groupe de parole -Addictologue • Discussion des dossiers une fois/mois avec équipe 14ème
virologues et hépatologue• Gestion des effets secondaires -EPO-antidépresseurs-amènagement du temps de travail
Role of AdherenceRole of Adherence
37
Alcool et VIH, Co-infectionAlcool et VIH, Co-infection
• Alcool et VIH– Prévalence élevée : 9 à 33% selon les études– Associé à
• Pratiques à risques (sexuelles, usage de drogues) (Bouhnik, Carrieri et al. 2004; Stein, Herman et al. 2005)
• Adhérence altérée (Spire, Duran et al. 2002; Berg, Demas et al. 2004; Chander, Lau et al. 2006)
• Mortalité accrue (Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al. 2007) – Notamment de cause hépatique (Di Martino, Rufat et al. 2001; Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al.
2007)
• Toxicité accrue des ARV (Sulkowski 2007)• Alcool et co-infection
– Usage plus fréquent que chez les mono-infectés (Hilsabeck, 2005)– Accélération fibrose (Monto 2008)– Réduction efficacité traitement anti-VHC (Cooper 2008)
38
Contre Indication au Traitement ?Contre Indication au Traitement ?
• Conférence de consensus (Dhumeaux 2003)– Abstinence ou < 10g/j
• Consensus européen co-infection 2005– Aide pour limiter et même arrêter la consommation
• Dose tolérable ?• Accélération fibrose et augmentation activité dès 30g (20g chez
f) (Hezode 2003)• Très significatif au-delà de 50 g, notamment quand co-infection
(Benhamou 2001)• Mais
– Anand (2006) : SVR comparable chez ceux terminant le traitement– Bruggmann (2010) : SVR comparable jusqu’à 24g/j
IL-28 gene polymorphism IL-28 gene polymorphism and HCV controland HCV control
ISG
GSI
TYK2 TYK2JAK1 JAK1
IRF7 IRF3RIG1
TLR3
ARN VHC
ARNVHC
Endosome
IFN-α IFN-ß
IFN-ß
IFN-α
IFN-α
Interferon-λ
IL-10ßR IL-28αR
RéceptorIFN
Type 1
IRF9S
TA
T1
ST
AT
2
hepatocyte
genes stimulated byinterféron
antiviral activity
RéceptorIFN
Type 3
Rauch A, CROI 2010, Abs. 162
IL-28 code for interféron- Activated by HCV and stimulate stimuler genes involved in antiviral activity.
201
Facteurs prédictifs de RVS chez patients coinfectés VIH-VHC , analyse multivariée
Rallon N, CROI 2010, Abs. 165LB
Taux de RVS selon le nombre de facteurs prédictifs
Nombre de facteurs prédictifs
0 1 2 3 4 p
Population totale (n = 164) 12 % 23 % 75 % 88 % 100 % < 0,0001
Patients avec génotype 1 et 4 (n = 113) 12 % 22 % 68 % 100 % NA < 0,0001
Patients avec génotype 3 (n = 51) 50 % 84 % 82 % 100 % NA 0,372NA : non applicable
11,9
8,0
3,7
3,5
p < 0,001
p < 0,001
p = 0,002
p = 0,009
0 5 10 15 20 25 30 35 40
CV VHC < 600 000 UI/ml
VHC de génotype 3
Génotype CC rs12979860
Fibrose F0-F2
OR ajusté (IC 95 %)
Immuno-
modulateurs
Oligonucléotides
Inhibiteursde la Cyclophiline B
Antipolymérases
nucléosidiquesInterférons
Analogues
de la ribavirine Antipolymérases
non-nucléosidiques
Antiprotéases Inhibiteursglucosidase α
RNAinterference
Nouvelles drogues en développement
Vaccins
thérapeutiques
AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16
Lead-in
No Lead-in
Low dose of RBV
Control
PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/jx 4 sem.
PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/jx 4 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j durant 24 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 44 sem.
Suivi 44 sem.
Suivi 24 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem.
Suivi 44 sem.
Suivi 24 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 400-1 000 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j durant 48 sem. Suivi 24 sem.
SVR 12 w
W28 W48 W72
SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients
*
Suivi 24 sem.
Virologic response 12 or 24 weeks after treatment discontinuation (ITT)
100
80
60
40
20
0Patie
nts
avec
ARN
VH
C né
gatif
(%)
38%
55% 56%66%
74%
P/R/B 28 w.(n = 107)
P/R 48 w.(n = 104)
P/R/4w → P/R/B 24 w.(n = 103)
P/R/B 48 w.(n = 103)
P/R 4 w → P/R/B 44 w.(n = 103)
AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16www.hepatonews.com
SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients
Telaprevir : PROVE2• Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique chez 323 patients
européens naïfs, génotype 1, sans cirrhose
• Télaprévir (TVR) 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, RBV 1 000-1 200 mg/j
Hezode C et al. NEJM 2009
PR48(n = 82)
T12/PR24(n = 81)
T12/PR12(n = 82)
T12/P12(n = 78)
PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a + RBV
TVR + PEG-IFNα-2a
Placebo + PEG-IFNα-2a + ribavirine (RBV)
724824120
TVR + PEG-IFNα-2a + RBV
www.hepatonews.com
SVR
0
20
40
60
80
PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)
46%
%
69%60%
36%
38/82 56/81 49/82 28/78
NS*
p = 0,004* p = 0,12*
* versus PR48
% Relapse
0
10
20
30
50
PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)
22
%
14
30
48
10/45 8/57 19/63 22/46
40
Hezode C et al. NEJM 2009www.hepatonews.com
Telaprevir : PROVE2
Traitement du VIH
A) Overall-Mortality
Observation time[days]500040003000200010000
Cu
mu
lati
ve s
urv
ival 1,1
0,9
0,7
0,5
0,3
P<0.0001
Patients with HAART
Patients with ART untreated Patients
6000
Patients under observation:HAART-group:93 79 33 - - - ART-group: 55 46 30 15 9 1Untreated-group: 137 94 49 37 32 27
6000500040003000200010000
1,1
0,9
0,7
0,5
,3
A) Liver-related-Mortality
P<0.018
Patients with HAART
Patients with ART untreated Patients
Kaplan Meier Analysis of Overall and Liver-related Mortality
Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713
Cu
mu
lati
ve s
urv
ival
Observation time[days]
Patients under observation:HAART-group:93 79 33 - - - ART-group: 55 46 30 15 9 1Untreated-group: 137 94 49 37 32 27
1- Benhamou Y et al. Systemic Overview of HAART-associated Liver Enzyme Elevations in Patients Infected with HIV and Co-infected with HCV. CROI 2006. Abstract 88.2- adapté de Soriano V et al, Antiretroviral drugs and liver injury, AIDS, 2008; 22: 1-13
48
Élévation des enzymes hépatiques
dépendante de
la classe des ARV 1dépendante de la classe etdu type d’ARV
Incidence des anomalies sévères du bilan hépatique
(grade 3-4) : 2 à 18 %
Traitement anti VIH chez coinfectés en pratique
Nécessité d’un traitement efficace Eviter molécules toxiques pour le foie Surveillance rapprochée lors de
introduction ou modification du traitement
Bonne tolérance des antiprotéases et nouvelles molécules
Conclusion
Coinfection présente chez un tiers des patients
Gestion complexe des deux virus Un des deux virus est curable et
maladie du foie réversible Nécessité d’un suivi multidisciplinaire et
d’un accompagnement régulier
Ultime recours: La transplantation hépatique chez patients co-infectés
VIH+/VHC+
Survie des patients
Miro J, CROI 2009, Abs. 833
VIH+/VHC+ (n = 84)
00
20
40
60
80
100
1 3 5 Années
88 %
62 %49 %
VIH-/VHC+ (n = 252)
89 %78 % 77 %
p < 0,01p < 0,01NS
%
206
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