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Einführung in die Onkologie
Dr. med. Christoph Engel
Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (IMISE)
Universität Leipzig
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Gliederung
Allgemeine Onkologie
• Epidemiologie (Risiko, Prognose)
• Wie entsteht Krebs: Ätiologie und Pathogenese
• Klassifikation von Tumoren
• Therapie
Spezielle Onkologie
• Hodgkin Lymphom
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Epidemiologie
Datenquellen
• Amtliche Todesursachenstatistik- Basis: Totenscheine- nur Informationen zur Mortalität!- Anhaltspunkte zur Inzidenz bei Erkrankungen mit hoher Letalität- vollständig
• Krebsregister- Basis: Krebsregistergesetz (1995)- Häufigkeit von Krebserkrankungen- säkuläre Entwicklung- altersabhängige Verteilung der Inzidenz- vollständig? (abhängig vom Meldeverhalten)
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Epidemiologie: Wichtige Begriffe
• Inzidenzrate- Anzahl der Neuerkrankungsfälle in einer Population pro Zeitraum- Rohe Inzidenz- Altersspezifische Inzidenz- standardisierte Inzidenz
• Mortalitätrate- Anzahl der Sterbefälle in einer Population pro Zeitraum
• Inzidenzdichte / Mortalitätsdichte- Anzahl der Neuerkrankungsfälle pro "Personenzeit" (Produkt aus Populationsgröße
und individueller Zeit unter Risiko)
• Standardisiertes Inzidenz-/Mortalitätsverhältnis (SIR/SMR)- Anzahl der beobachteten Fälle im Verhältnis zu den erwarteten Fällen
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Epidemiologie: Inzidenz vs. Mortalität
Quelle(n): Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Epidemiologie: Altersspezifische Inzidenz
Hodenkarzinom Lungenkarzinome
Quelle(n): Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Epidemiologie: säkuläre Entwicklung
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Ätiologie und Pathogenese
Wodurch und wie entsteht Krebs?
• Krebs ist eine Erkrankung der zellulären Signalmechanismen, die von genetischen Schäden ausgeht
• Krebs ist ein mehrstufiger Prozeß
• Krebs hat umweltbedingte Ursachen
• Krebs hat genetische Ursachen
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Mehrstufenprozeß der Krebsentstehung
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Onkogene und Tumorsuppressorgene
• Heterogene Gruppe von positiven und negativen Regulatoren der normalenProliferation, Differenzierung und Apoptose
- Hormone- Wachstumsfaktoren- Rezeptoren- Zelladhäsionsmoleküle- zytoplasmatische Signalmediatoren- nukleäre Regulatoren von Zellzyklus und Transskription
• Onkogene- positive Signalmediatoren- struktureller Defekt / quantitative Überexpression führt zur Förderung der Proliferation
• Tumorsuppressorgene- negative Signalmediatoren- Funktionsverlust führt zur Aufhebung des hemmenden Effektes- rezessive Funktion: Beide Allele müssen defekt sein (Knudson-Hypothese)- "Gatekeeper"-Funktion, z.B. APC-Gen- "Caretaker"-Funktion, z.B. p53-Gen (Zellzyklusarrest, DNA-Reparatur, Apoptose)
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Eigenschaften von Krebszellen
• Wachstumsvorteil- Ungleichgewicht zwischen Zellvermehrung und Zelltod
• Genetische Instabilität- Gestörte Überwachung der genetischen Integrität
- Unzureichende Reparatur von Schäden- Rasche Akquisition von Schäden
• Immortalität- Unbegrenzte Proliferationsfähigkeit- Expression von Telomerase
• Umprogrammierung des Zellstoffwechsels
- Verlust von "Luxusfunktionen"- Umstellung zugunsten der Zellvermehrung
• Veränderte Wechselwirkung mit der Umgebung
- Bildung von Tumorgewebe- Angiogenese- Destruktion
• Metastasierung- Auflösung der Basalmembran- Evasion- Migration (lymphogen, hämatogen)- Adhäsion- Invasion- Wachstum außerhalb des Urspungsgewebes
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Ursachen für Mutationen: Überblick
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Ursachen für Mutationen: chemische Kanzerogene
• polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe: Tabakrauch, Ruß, Teer, unvollständige Verbrennung (Lungenkrebs, Hautkrebs)
• aromatische Amine: Azofarbstoffe(Blasenkrebs)
• Nitrosamine: Nahrung, Tabak
• Vinylchlorid, Benzol: PVC-Produktion, Lösemittel (Hämangiosarkome der Leber, Leukämien)
• Aflatoxin: Schimmelpilze (Leberschäden, Leberkrebs)
• Zytostatika: Arzneistoffe (Leukämien, solide Tumoren)
• reaktive Sauerstoffspezies ("Radikale"): Superoxidradikal, Peroxid, Hydroxylradikal,Sauerstoffionen
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
DNA Reparaturmechanismen
• Alkyltransferasereparatur- entfernt Alkylreste durch Übernahme unter Funktionsverlust ("Selbstmordreaktion")- Ursache für Resistenz gegenüber alkylierenden Zytostatika (Cyclophosphamid)- Überexpression reduziert Tumorrisiko
• Basenexzisionsreparatur (BER)- Entfernung niedermolekularer DNA-Addukte und Basenänderungen
• Nukleotidexzisionsreparatur (NER)- Entfernung großer Addukte- Beteiligung von 20 DNA-Reparaturproteinen
• Basenfehlpaarungsreparatur (Mismatch-Repair, MMR)- msh2-msh3 Komplex: Erkennung größerer Fehlpaarungen- msh2-msh6-Komplex: Erkennung einfacher Fehlpaarungen- mlh1-pms2-Komplex: Reparatur
• Doppelstrangbruchreparatur
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Klassifikation: Histomorphologisch-histogenetisch
• Karzinome (epithelialer Ursprung)- Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome, Urothelkarzinome
• Sarkome (nicht-epithelialer Ursprung)- Chondrosarkom, Osteosarkom, Liposarkom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom,Angiosarkom, ...
• Maligne Melanome- Sondergruppe, neuraler Ursprung
• Maligne hämatologische Erkrankungen- myelodysplastische Syndrome- akute Leukämien (AML)- chronisch myeloproliferative Erkrankungen (CML, PV, ET, OMF)
• Maligne Lymphome- Hodgkin-Lymphom- Non-Hodgkin-Lymphome
• Tumoren der Keimzellen
• andere
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Klassifikation: Ausbreitunggrad (Staging)
• Beschreibung der anatomischen Ausdehnung (zu einem bestimmten Zeitpunkt, z.B. bei Primärdiagnose)
• abhängig von Lokalisation des Primärtumors
• TNM-System (nach UICC - Union Internationale Contre le Cancer)- T-Komponente: Ausdehung des Primärtumors- N-Komponente: Ausdehnung regionärer Lymphknotenmetastasen- M-Komponente: Vorhandensein von Fernmetastasen
+ Ziffer (ggf. zusätzlich weitere Buchstaben oder Zeichen) für jede Komponente für das Ausmaß der Ausdehung (Sonderzeichen: 'X' = nicht beurteilbar)
+ Präfix für klinische(cTNM) oder pathologisch-anatomische Klassifikation (pTNM)
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
TNM-Klassifikation: Beispiel Mammakarzinom
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Stadiengruppierung und Prognose: Magenkarzinom
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Klassifikation: Graduierung (Grading)
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Therapie
• Operative Therapie und interventionelle Verfahren
• Zytostatikatherapie (konventionell, hochdosiert)
• Strahlentherapie
• Immuntherapie
• somatische Gentherapie
• spezifische Therapiemöglichkeiten
• supportive Therapie (Blutersatz, Symptomkontrolle, Schmerztherapie)
• andere: Hyperthermie, alternative Methoden
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Spezifische Therapien
z.B. Therapie der chronisch myeloischen Leukämie mit STI571
Philadelphia-Translokation
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Operative Therapie
• Ziel 1: Tumorentfernung im Gesunden ("R0-Resektion")
• Präoperatives Staging- Operative Therapie sinnvoll (R0-Resektion möglich?)- Abschätzung des Risikos für den Patienten- Berücksichtigung prä-, intra- und postoperativer nicht-chirurgischer Behandlungsmaßnahmen
• En-bloc-Resektion des Lymphabflußgebietes (Lymphadenektomie)
• Pathologische Aufarbeitung und Beurteilung- pTNM-Staging- Residualtumorkategorie:
-R0: kein mikroskopischer oder makroskopischer Tumorrest-R1: mikroskopischer Tumorrest-R2: makroskopischer Tumorrest
• Ziel 2: Palliation
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Interventionelle Verfahren
z.B. Katheterembolisation der Leber bei Metastasen
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Grundlagen
• Heterogene Gruppe von Substanzen, welche das Zellwachstum hemmenund/oder Zellen zum Absterben bringen
• Chemosensitivität von verschiedenen Tumorentitäten ist sehr heterogen- potentiell heilbare Tumoren (10-12%): Hodentumoren, ALL, AML, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphome, kleinzelliges Bronchialkarzinom
- Ansprechen, jedoch nur selten Heilung (40%): CML, CLL, Mammakarzinom, Prostatakarzinom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
- subjektive und objektive Verbesserung der Lebensqualität (30%): Adenokarzinome desGastrointestinaltraktes, malignes Melanom, Plattenepithelkarzinome im gynäkologischen Bereich
- nicht beeinflußbar (20%): Nierenkarzinom, primäre ZNS-Tumoren, Leberkarzinom,anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
• Unspezifische Wirkung und geringe therapeutische Breite- Gravierende dosislimitierende Nebenwirkungen
• Anwendung unterschiedlichen Zielsetzungen / Dosierungen- kurativ- palliativ- konventionell dosiert- Hochdosistherapie
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Ziel und Indikationen
• Kurativer Behandlungsansatz- adjuvant: Im Anschluß an eine lokale Therapie (Operation, Strahlentherapie) zur Bekämpfung von klinisch nicht nachweisbaren Mikrometastasen
- neoadjuvant: präoperativeChemotherapie, um dieTumorausdehnungn zu reduzieren und ggf. den operativen Eingriff erst zu ermöglichen
• Palliativer Behandlungsansatz- vorübergehende Tumorreduktion- Lebensverlängerung- Linderung tumorbedingter Beschwerden
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Dosierung
• konventionell- Myelotoxizität ist dosis-limitierend- moderate Eskalation mit Wachstumsfaktorsupport (G-CSF) möglich- ambulante Behandlung möglich
• hochdosiert- myeloablativ (therapeutisch bei hämatologischen Malignomen)- hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich (Knochenmark / Blutstammzellen)- autolog: eigene Stammzellen- allogen: Stammzellen stammen von Fremdspender- nur unter speziellen stationären Bedingungen durchführbar!
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Wirkungsmechanismen
• DNA-Vernetzung, DNA-Strangbrüche, DNA-Interkalation
• Topoisomerasehemmung
• Einbau in RNA
• Enzymhemmung
• Spindelgifte
• Hormone
• Antihormone
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Substanzgruppen
• Alkylantien- Stickstoff-Lost-Derivate (Cyclophosphamid,Mechlorethamin, Melphalan, Chlorambucil),Nitrosoharnstoffe (Carmustin, Lomustin,Streptozotocin), Busulfan, Dacarbazin,Procarbazin, Hydroxyharnstoff
• Antimetabolite- Basenanaloga und Pyrimidinantagonisten(5-FU, 6-Thioguanin, 6-Mercaptopurin),Methotrexat
• Antitumorantibiotika (interkalierend)- Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin,Daunorubicin, Idarubicin), Bleomycin
• Platine- Cisplatin, Carboplatin
• Vinca-Alkaloide- Vincristin, Vinblastin
• Taxane- Paclitaxel, Docetaxel
• Epipodophyllotoxine- Etoposid, Teniposid
• Topoisomerase-I Inhibitoren- Irinotecan, Topotecan
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Nebenwirkungen
• Myelotoxizität- Leukopenie, Anämie, Thrombopenie- häufigste Nebenwirkung- häufig dosislimitierend- Infektionspropylaxe, Gabe vonhämatopoetischen Wachstumsfaktoren
• Übelkeit / Erbrechen- zentrale Reizung des Brechzentrums- indirekt über Schädigung desGastrointestinaltraktes
- psychogen durch Konditionierung:antizipatorisches Erbrechen
- Gabe von Antiemetika
• Gastrointestinal- Schädigung der Schleimhäute (Stomatitis,Ösophagitis, Diarrhoe)
- besonders: 5-FU
• Kardiotoxizität- dilatative Kardiomyopathie durchAnthrazykline
• Neurotoxizität- periphere Polyneuropathie durch Vinca-Alkaloide, Taxane, Cisplatin
• Urotoxizität- Cisplatin, Cyclophosphamid, Methothrexat- ausreichende Flüssigkeitszufuhr- Gabe von Antidoten (z.B. Mesna)
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Hämatotoxizität (I)
100
1
0.1
10
BEACOPP-eskaliert + G-CSFBEACOPP-basis
x 1000 / :lmean +/- SD
G-CSF
Therapietag1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Zytostatikatherapie: Hämatotoxizität (II)
100
1
0.1
10
Therapietag1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
x 1000 / :lmean +/- SEM
CHOP-14 + G-CSFCHOP-21
G-CSF
Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004
Strahlentherapie: Grundlagen
• Teletherapie- Megavoltradiotherapie (Linearbeschleuniger, Kobalt)
- Stehfelder- Rotiationsbetrahlung- Ganzkörperphotonentherapie (Myeloablation)
• Brachytherapie- hohe Tumordosis (90-100Gy)- Gynäkologie, Kopf-Hals, Auge, Prostata, Analkarzinome
- Radionuklide: Gammastrahler (Radium, Kobalt, Caesium, ...),Betsstrahler (Strontium, Yttrium, ...)
- Nachladeverfahren (Afterloading )
Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004
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