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CASO 1 Mujer de 33 años
Hipotiroidismo
Prótesis mamarias bilaterales (2008)
A. G-O: premenopáusica, G 0, Uso ACO: No
Medicación: Eutirox 112 mcg/24h
A. Familiares: tío materno y abuelo paterno fallecidos de
Ca. de colon.
CASO 1 Autopalpación de nódulo en CSI-MI
Ecografía y RMN mama: • Nódulo 1.9 cm CSI-MI sin
plano separación m. pectoral • Adenop axilares izqdas I y II
de hasta 1.8 cm • Adenop mamaria interna
izqda de hasta 1.9 cm
CDI de alto grado Eco-BAG:
Eco-PAAF axilar: Positiva
Marzo 2013
CASO 1 Autopalpación de nódulo en CSI-MI
Ecografía y RMN mama: • Nódulo 1.9 cm CSI-MI sin
plano separación m. pectoral • Adenop axilares izqdas I y II
de hasta 1.8 cm • Adenop mamaria interna
izqda de hasta 1.9 cm
CDI de alto grado
RE 0/8 RP 0/8 Ki 67: 85% HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 6.6)
Eco-BAG:
Eco-PAAF axilar: Positiva
Marzo 2013
CASO 1 TC/PET:
• Nódulo 1.8 cm CSI-MI SUVmax 17.5 • Adenop axilares izqdas I y II de hasta
2.3 cm SUVmax 19.3 • Adenop mamaria interna izqda de 8
mm y SUV 8.1 • Adenop infraclaviculares izqdas 1.8 cm
SUVmax 15. • Adenop mediastínicas: paratraqueal
7mm SUV 6.9, prevascular 7 mm SUV 6.7.
cT2 N3b M1 (Estadio IV) RE 0/8 RP 0/8 HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 6.6)
EC “PERUSE”
EC “PERUSE” N=1500 (prevista) -FASE IIIb -CM avanzado Her 2 (+) -Fase Reclutamiento: 2012-2018 -ENDPOINT 1º: Seguridad -ENDPOINT 2º: PFS OS CBR Duration of response TTR QoL
Pertu-Trastu-TAXANO/3wk TAXANO A ELECCIÓN DEL INVESTIGADOR: • Paclitaxel • Docetaxel • Nab-paclitaxel
CASO 1: EC “PERUSE” PERTUZUMAB 420 mg (840 mg carga C1) TRASTUZUMAB 6 mg/kg (8 mg/kg carga C1) DOCETAXEL 75 mg/m2
x 8 ciclos (2 últimos sin DTX)
Mucositis G1-2 Diarrea G1 Amenorrea (2º Ciclo) FEVI pretto: 74.9% FEVI postto: 69.4%
2º CICLO: RC CLÍNICA 6º CICLO (PET/TC y RMN): RC
TUMORECTOMÍA + LDAI
ypT0 ypN0 (0/11) RCB Symmans: 0
Dic 2013
Junio 2013
CASO 1
↑ AST (231) ↑ ALT (131)
Reinicia Trastuzumab sin Pertuzumab
AST 57↓, ALT 41↓ Abandona EC por decisión clínica
Semana 52 de Trastuzumab
PET/TC: REMISIÓN COMPLETA
RT DE CONSOLIDACIÓN (IMRT): Mama + LN + Mediastino
Ene 2014
Mar 2014
Julio 2014
Largas supervivientes de CM óligometastásico
Nº pacientes
OS (m)
OS 5y OS >20y PFSI
Rahman
N=1581 (1973-1982)
18-27 - - 10-14
Blumenschein
N=59 (1986-1996)
132 85% - -
Nieto N=62 (1991-1998)
80 62% - -
Hanrahan N=285 (1974- 2004)
87 56% 26% -
Largas supervivientes en CM óligometastásico
Nº Pacientes
Definición CMOM
Localiz metast/IHQ
Respuesta Supervi-vencia (m)
Kobayashi et al (2012)
N=75 1980-2010 Retrospec
1 ó 2 localiz metast y < 5 met/órgano
Localiz met 1: 59% 2: 41% Visc: 48% IHQ: Ki 67 alto: 24% Her 2 +: 17%
Sólo QT RC: 48.5% RP: 47.1% ORR: 95.6% QT + Local RC: 64% RP: 30.7% ORR: 94.7% Mejor ORR con 1 localiz
OS: 185 m ILE: 48 m OS 10y: 59% OS 20y: 34% 1 localiz: OS 10y: 73% OS 20y: 52% Tto local: OS 10y: 82% OS 20y: 53%
CASO 2 Mujer de 36 años
NAMC
No hábitos tóxicos
A. G-O: premenopáusica, G 2 A1 P1, ACO: No
Medicación habitual: No sigue
A. Familiares: No refiere
CASO 2 Autopalpación de masa de 6 cm retroareolar MI
Ecografía mama: • Masa retroareolar izqda de 4
cm con retracción del pezón • Adenop axilares izqdas
patológicas
Carcinoma invasor de alto grado con c’ en anillo de sello
RE 8/8 RP 8/8 Ki 67: 30% HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 2.7)
Eco-BAG:
Eco-PAAF axilar: Positiva
Marzo 2014
CASO 2 TC/PET:
• Masa de 3,5 cm retroareolar izqda (SUVmax 12.7)
• Adenop axilares izqdas I y II de hasta 1 cm (SUVmax 3.6)
cT2-3 N1 M0 (Estadio IIB-IIIA) RE 8/8 RP 8/8 Ki 67: 30%
HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 2.7)
PERTUZUMAB + TCH x 6 ciclos CX
CASO 2 PERTUZUMAB 420 mg (840 mg carga C1) TRASTUZUMAB 6 mg/kg (8 mg/kg carga C1) DOCETAXEL 75 mg/m2 CARBOPLATINO AUC 6
x 6 ciclos Mucositis G1-2 Diarrea G1 Neutrop G2 (3er ciclo) FEVI pretto: 70.2% FEVI postto: 63%
3er ciclo: RP clínica y ecográfica 6º ciclo (PET/TC y RMN): desvitalización casi completa
MASTECTOMÍA RADICAL IZQUIERDA
ypT2 ypN1 (3/7) RCB II RE 8/8 RP 6/8 Her 2 (-) Ki 67: 10% Área tumoral >: 25 x 11 mm Celularidad tumoral: 40% Metástasis ganglionar >: 5.3 mm
Marzo 2014
Ago 2014
CASO 2: plan previsto
DLP 50 mg/m2/21d Ciclofosfamida 600 mg/m2/21d
Trastuzumab 6 mg/kg/21d
Radioterapia + Trastuzumab 6 mg/kg/21d x 1 año + Tamoxifeno x 5-10 años
x 4 ciclos
QT + RT + HT adyuvantes Sept 2014
Neoadyuvancia en CM Her 2 (+) Mejorar resultado quirúrgico: tumores inoperables,
aumento % cirugías conservadoras
Evaluar antes eficacia de la QT
Alto % de RCP en tumores Her 2(+)
Correlación entre RCP y supervivencia en tumores
Her 2 (+) tratados con fármacos anti-Her2
Aprobación acelerada Pertuzumab en neoadyuvancia
Aprobación acelerada FDA Pertuzumab en neoadyuvancia
Sept 2013
P-T-D vs T-D PFS: HR 0.62; p<0.0001) OS: HR 0.66; p=0.0008)
2012-2013
CLEOPATRA 1ª Línea CMM Her 2 +
N=808
NEOSPHERE Neoady CMLA Her 2 +
N=417
P-T-D vs T-D (vs P-T vs P-D) tpCR: 39.3% vs 21.5% (p=0.006)
TRYPHAENA Neoady CMLA Her 2 +
N=225
FEC-D+PT/FEC-DPT/P-TCH tpCR: 56.2%/54.7%/63.6%
TOXICIDAD CARDÍACA Y NO CARDÍACA A CORTO PLAZO BAJAS
APHINITY
HASTA LA FECHA > 10.000 PACIENTES TRATADOS CON PERTUZUMAB
NeoSphere: pCR según estatus RH pCR (todos):
A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24%
pCR en RH+: A. T-D: 20% B. P-T-D: 26% C. P-T: 5.9% D. P-D: 17.4%
NeoSphere: pCR según estatus RH pCR (todos):
A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24%
pCR en RH+: A. T-D: 20% B. P-T-D: 26% C. P-T: 5.9% D. P-D: 17.4%
pCR en RH-: A. T-D: 36.8% B. P-T-D: 63.2% C. P-T: 27.3% D. P-D: 30%
Diferencias en pCR según estatus RH Nº pts Tratamiento
neoadyuvante pCR RH - pCR RH +
CHER-LOB N=121 Tx x12wk->FEC x4 + HL vs H vs L
41.3% (HL) 28.8% (HL)
TECHNO N=217 EC x 4 -> Pac-H x4 42.3% 35.4%
GeparQuatro N=1509 (445 H2
EC x4->T +/- Cape + H
43.5% 23.4%
GeparQuinto N=620 ECH x 4 –THx 4 vs ECLx 4 –TL x 4
HR: 0.49 (p<0.001)
NeoSphere N=417 PHT, HT, PT, PH x 4 -> Cx -> FEC x 3 + H 1año (PT tb T x 4)
63.2% v 36.8% v 30% v 27%
26% vs 20% vs 17.4% v 5.9%
NeoALLTO N=455 L-H vs H vs L x18 wk + Taxol x12 wk
61% v 36.5% v 33.8%
41.6% v 22.7% v 16.3%
NSABP-B41 N=529 AC x4 -> Tx –HL x4 vs Tx-Hx4 vs Tx-L x4
73% v 66% v 61%
55.6% v 46.7% v 48%
HER 2 (+) RH (-) HER 2 (+) RH (+)
OS 5y: HR 0.43 (p=0.002)
RFS 5y: 93% vs 68% (p=0.002)
RFS 5y: 94% vs 84% (p=0.36)
OS 5y: 97% vs 94% (p=0.54)
RFS 5y: 91% vs 66% HR 0.31 (p=0.003)
RFS 5y: 90% vs 73% HR 0.63 (p=0.56)
HER 2 (+) RH (-) HER 2 (+) RH (+)
IMPACTO PRONÓSTICO DE pCR SEGÚN ESTATUS RH, EN PACIENTES TRATADAS CON TRASTUZUMAB
Mecanismos de Resistencia a terapias anti-Her2
De novo Clivaje Her2 (p95) Polimorf FcγRIIIa (ADCC) Activ constitutiva vías
señalización (pérdida PTEN, mut PI3KCA, mut MAPK, mut Cyclin E)
Adquiridos • Vías Her3 y EGFR
(sobreexpres Her2/Her3, feeback (-) hacia ADAM17)
• “Cross-talk” vía Her2 y ER • Vía IGF-1R (degrada p27,
“cross-talk” con vía Her2 • Vía VEGF
Posibles mecanismos de resistencia en Her2 (+) con RH (+)
FULVESTRANT
↑ señal ER Lapatinib en monoterapia
↓ PI3K/Akt
↑ FOXO3A
R E S I S T E N C I A
FORETINIB FULVESTRANT
↑ señal ER Lapatinib ó Trastuzumab monoterapia
↑ AXL
R E S I S T E N C I A
LUMINAL: 40%
Mut PI3KCA
BASAL-LIKE: <10%
HER2 (+): 20-25%
N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pCR en CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% PI3KCA mut
LUMINAL: 40%
Mut PI3KCA
BASAL-LIKE: <10%
HER2 (+): 20-25%
N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pCR en CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% PI3KCA mut
PI3K WT PI3K MUTADO
OR P valor
pCR 32.8% 19.4%
0.49 P=0.008
pCR HR+ 27.5% 11.3% 0.34 P=0.011
pCR HR- 40.1% 30.4% 0.65 P=0.233
pCR Lapa 18.2% 16%
pCR Trast 33% 24.3%
pCR T-L 37.1% (P=0.654)
17.4% (P=0.017)
LUMINAL: 40%
Mut PI3KCA
BASAL-LIKE: <10%
HER2 (+): 20-25%
N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pCR en CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% PI3KCA mut
PI3K WT PI3K MUTADO
OR P valor
pCR 32.8% 19.4%
0.49 P=0.008
pCR HR+ 27.5% 11.3% 0.34 P=0.011
pCR HR- 40.1% 30.4% 0.65 P=0.233
pCR Lapa 18.2% 16%
pCR Trast 33% 24.3%
pCR T-L 37.1% (P=0.654)
17.4% (P=0.017)
CONCLUSIONES TNM parece insuficiente para dar respuesta a la importante
heterogeneidad biológica del Cáncer de Mama
Nuevos fármacos anti-Her2 (Pertuzumab, TDM-1, doble
bloqueo) podrían contribuir a aumentar la tasa de RC y SLE a
largo plazo en pacientes con CMOM Her 2+
CMOM con 1 localización metastásica y tratamiento sistémico
+ local: mejor pronóstico
CONCLUSIONES El estatus de RH es claramente predictivo de pCR en CM
Her 2 (+)
No obstante en CM Her 2 (+) RH (+), la pCR no parece tener
impacto pronóstico
No se conocen bien los mecanismos moleculares
subyacentes a la peor tasa de pCR en CM Her 2 + con RH +.
Referencias Symmans WF et al. Measurement of Residual Breast Cancer Burden to predict survival after neoadyuvant
chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25:4414-22 Prowell TM, Pazdur R. Pathological Complete Response and accelerated drug approval in early breast cancer.
N Engl J Med 2012;366:2438-41. Amiri-Kordestani L et al. First FDA approval of neoadyuvant therapy for breast cancer: pertuzumab for the
treatment of patients with Her2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2014. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1268
Baselga J et al. Pertuzumab plus trastuzumab plur docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109-19.
Swain SM et al. Pertuzumab, trastuzumab and docetaxel for Her2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14:461-71.
Gianni L et al. Efficacy and safety of neoadyuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:25-32.
Untch M et al. Neoadyuvant treatment with trastuzumab in Her2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024-31.
Robidoux A et al. Lapatinib as a component of neoadyuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1183-92.
Untch M et al. Pathologic complete response after neoadyuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol 2011;29:3351-57.
Nieto Y et al. Prognostic model for relapse after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for stage IV oligometastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:707-18.
Guarneri V et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results of the randomized phae II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012;30:1989-95.
Untch M et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadyuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:135-44
Baselga J et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet 2012; 379:633-40.
Gianni L et al. Neoadyuvant chemotherapy with trastuzuamb followed by adjuvant trastuzumab versus neoadyuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010; 375:377-84.
Gianni L et al. Neoadyuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER-2 positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel Her2-negative cohort. Lancet Oncol 2014. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70080-4.
von Minckwitz G et al. Neoadyuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66) a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:747-56.
Tanioka M et al. Pathologic complete response after neoadyuvant chemotherapy in HER2-overexpressing breast cancer according to hormonal receptor status. The Breast 2014;23:466-72.
Loibl S et al. PIK3CA mutations are associated with lower rates of pathologic complete response to anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) therapy in primary HER2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2014 doi: 10.1200/JCO.2014.55. 7876.
Thery JC et al. Resistance to human epidermal growth factor receptor type 2-targeted therapies. Eur J Cancer 2014; 50:892-901.
Kobayahi T et al. Possible clinical cure of metastatic breast cancer: lessons from our 30-year experience with oligometastatic breast cancer patients and literature review. Breast Cancer 2012;19:218-37
Referencias
Residual Cancer Burden (Symmans)
Búsqueda método uniforme de valoración de respuesta patológica en estudios de neoadyuvancia: RCB
Clasif Myller & Payne sólo tiene en cuenta % residual de tumor
RCB valora 4 parámetros: Dimensión máxima del tumor 1º Celularidad del tumor 1º Nº de gánglios (+) Tamaño metástasis ganglionar de > tamaño
4 grupos Px: RCB 0, I, II y III
Residual Cancer Burden (Symmans)
Búsqueda método uniforme de valoración de respuesta patológica en estudios de neoadyuvancia: RCB
Clasif Myller & Payne sólo tiene en cuenta % residual de tumor
RCB valora 4 parámetros: Dimensión máxima del tumor 1º Celularidad del tumor 1º Nº de gánglios (+) Tamaño metástasis ganglionar de > tamaño
4 grupos Px: RCB 0, I, II y III
N=808 -FASE III -CM Metastásico -1ª línea para CMM -C. Exclusión: FEVI <50% ó Dosis acum antraciclinas > 360mg/m2 -ENDPOINT 1º: PFS -ENDPOINT 2º: OS, ORR, seguridad
R 1:1
A. Placebo-Trastuzumab-Docetaxel/3wk
B. Pertuzumab-Trastuzumab-Docetaxel/3wk
PFS: P-T-D: 18.5 m PFS T-D: 12.4 m
OS Pertuz: NR OS Placebo: 37.6 m
N=808 -FASE III -CM Metastásico -1ª línea para CMM -C. Exclusión: FEVI <50% ó Dosis acum antraciclinas > 360mg/m2 -ENDPOINT 1º: PFS -ENDPOINT 2º: OS, ORR, seguridad
R 1:1
A. Placebo-Trastuzumab-Docetaxel/3wk
B. Pertuzumab-Trastuzumab-Docetaxel/3wk
PFS: P-T-D: 18.5 m PFS T-D: 12.4 m
N=808 -FASE III -CM Metastásico -1ª línea para CMM -C. Exclusión: FEVI <50% ó Dosis acum antraciclinas > 360mg/m2 -ENDPOINT 1º: PFS -ENDPOINT 2º: OS, ORR, seguridad
R 1:1
A. Placebo-Trastuzumab-Docetaxel/3wk
B. Pertuzumab-Trastuzumab-Docetaxel/3wk
PFS: P-T-D: 18.5 m PFS T-D: 12.4 m
OS Pertuz: NR OS Placebo: 37.6 m
Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no
dependiente de ligando Solo es activo en c’ que
sobreexpresan Her 2 Pertuzumab:
Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización
Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en
c’ sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y
Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción
complementarios Bloqueo más racional y con
mayor actividad antitumoral
Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no
dependiente de ligando Solo es activo en c’ que
sobreexpresan Her 2 Pertuzumab:
Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización
Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en
c’ sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y
Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción
complementarios Bloqueo más racional y con
mayor actividad antitumoral
Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no
dependiente de ligando Solo es activo en c’ que
sobreexpresan Her 2 Pertuzumab:
Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización
Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en
c’ sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y
Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción
complementarios Bloqueo más racional y con
mayor actividad antitumoral
Her 2 no sobre-expresado Sobre-expresión Her 2
Neoadyuvancia en CM Her 2 (+) Esquemas de neoadyuvancia en CM Her 2 (+):
En combinación con Trastuzumab AC x4-> TH x12wk, FEC x4->TH x12 wk ó TH-AC, TH-FEC TCH x6 T-CTX-H x 4-6
En combinación con Pertuzumab FEC x4 -> P-H-T x4 P + TCH x6 P+TH x 4 -> CX -> FEC adyuvante x3 Otros esquemas: AC, Taxol semanal, Taxanos pre-antras
Siempre trastuzumab hasta cumplir 1 año
FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0
48 Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.
FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0
St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo:
Ratio >2.2 Equívoco: ratio:1.8-2.2
49 Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.
FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0
St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo:
Ratio >2.2 Equívoco: ratio:1.8-2.2
50 Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.
FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0
St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo:
Ratio >2.2 Equívoco: ratio:1.8-2.2
51 Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.
FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0
St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo:
Ratio >2.2 Equívoco: ratio:1.8-2.2
St Gallen/ ASCO-CAP Oct 2013 IHQ >10% incompleta, <10% completa FISH : positivo: ratio>2, copias >6copias FISH equívoco : 4-6 copias
52 Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.
FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0
St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo:
Ratio >2.2 Equívoco: ratio:1.8-2.2
St Gallen/ ASCO-CAP Oct 2013 IHQ >10% incompleta, <10% completa FISH : positivo: ratio>2, copias >6copias FISH equívoco : 4-6 copias
53
Repetir test: -Falso+: Grado1, ductal o lobular ER+PR+, tubular, mucinoso -Falso-: grado 3, poco invasivo, nueva muestra de grado>, equívoco, …
Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.
Cáncer de Mama Her 2 (+) 20% de CM tienen amplificado el gen o sobreexpresan Her2
Her2 forma parte de familia de receptores transmembrana con
actividad TK
CM Her 2+ tiene una mayor agresividad y peor pronóstico
QT combinada con terapias anti-Her2 mejora supervivencia
en CMM, ady y neoady.
Eventualmente la enfermedad se hace resistente al
tratamiento anti-Her2
Racional terapias anti-Her2 Trastuzumab:
Se une a dominio IV Her2 Impide clivaje Her2 ADCC Inhibe cascada de señalización no-
dependiente de ligando
Pertuzumab: Se une a dominio II Her2
Impide dimerización de Her2 con otros Her activados por ligando
ADCC Es activo en células que no
sobreexpresan Her 2
Lapatinib: Inhibidor TK dual Actua sobre Her 2 y EGFR No R cruzada con trastuzumab
Mecanismos de acción complementarios
All three methods predicted fairly well OS and DFS. RCB-0
identified the best outcome group. The agreement
between methodologies based in pathology analyses was
very high. However, the agreement falls off when these
methodologies were compared with RECIST criteria.
Measurement of residual disease after neoadjuvant
chemotherapy that accurate predicts long-term survival in
locally advanced breast cancer (LABC) is an essential
requirement for new drugs efficacy evaluation. Several
methods to assess neoadjuvant chemotherapy tumor
response have been described. However, agreement
between methods and correlation with survival in
independent prospective cohorts has not been reported.
MESUREMENT OF NEOADYUVANT CHEMOTHERAPY TUMOR RESPONSE IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER BY THREE METHODOLOGIES. CORRELATION WITH OVERALL SURVIVAL.
García-Sáenz JA1 ,Romero A1, López García-Asenjo JA2, Román JM1, Moreno A1, Fuentes M1, Furió V1, Pelayo A1, Díaz-Rubio E1, Caldés T1, Martín M3 (1) Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain. (2) Hospital Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Spain. (3) Hospital Gregorio Marañón, Madrid, Spain
Results
Background
Methods
Results
Conclusions
References
1. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, Rajan R, Kuerer H, Valero V, Assad L, Poniecka A, Hennessy B, Green M, Buzdar AU, Singletary SE, Hortobagyi GN, Pusztai L. Measurement of Residual Breast Cancer Burden to Predict Survival After Neoadjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol. 2007;25(28):4414-22.
2. Ogston KN, Miller ID, Payne S, Hutcheon AW, Sarkar TK, Smith I, Schofield A, Heys SD. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast. 2003;12(5):320-7
In this study we report neoadjuvant chemotherapy tumor
response and survival in 151 consecutive LABC patients,
included in a neoadjuvant clinical trial. Patients were
randomized to either neoadjuvant docetaxel 100 mg/m2
every 21 days or neoadjuvant doxorubicin 75mg/m2, every
21 days, for 4 cycles. Following surgery, response was
established according to the measurement of residual
breast cancer burden (RBC) as described by Symman's et
al (1), Miller and Payne classification (2) and RECIST
criteria. Kappa Cohen's coefficient (К) was used to test
agreement between methods. We assessed the correlation
between treatment outcome and overall survival (OS) and
disease free survival (DFS) by calculating the Harrell's C-
statisticit.
Printed by
151 LABC pts
Surg
ery
ADM 75mg/m2 x 4
TXT 100mg/m2+ G-CSF
x 4
Median of follow up was 53.9 months. Table 1 shows the
C-statistic to predict OS and DFS. Interesting, we did not
encountered any death events within RCB-0 class. In
order to assess the agreement between techniques, we
grouped categories 1 and 2 of Miller and Payne
classification in 1 category. The agreement between Miller
and Payne classification and Symmans method was very
high (К=0.87). In contrast, we found a moderate-fair
agreement between Miller and Payne classification and
RECIST criteria (К=0.46) and Symmans method and
RECIST criteria (К=0.27).
Overall survival
Disease free survival
Methods
C- statisticit (OS) CI C- statisticit (DFS) CIRCB index 0.74 0.65-0.83 0.70 0.63-0.77RCB-classes 0.71 0.63-0.78 0.69 0.63-0.75RECIST 0.68 0.58-0.77 0.61 0.54-0.68M&P 0.73 0.63-0.82 0.67 0.60-0.73
Table 1.
A
A
B C
B C
2 cohortes
A. N=241 T-FAC
B. N=141 FAC (validación)
C I R U G Í A
pCR
46.7% vs 26.3% vs 25%
39%
(her 2 + vs -): 32% vs 16%
30.3% vs 22.7%
45.8 vs 29% vs 24% vs 16.8%
51.3% vs 29.5% vs 24.7%
62% v 52% v 53% (p=0.095)
N=417 -FASE II -CMLA Her 2 (+) (T3N1, T4, TN2-3) -ENDPOINT 1º: bpCR -ENDPOINT 2º: CRR, TCR, BCSR, Seguridad
A. Trastu-Docetaxel/3wk
R 1:1:1:1
B. Pertu-Trastu- Docetaxel/3wk
D. Pertu-Docetaxel/3wk
C I R U G Í A
FEC x 3 + Trastu (1 año)
C. Pertu-Trastu/3wk
FEC x 3 +Trastu (1 año)
T x 4-> FEC x 3 + Trastu (1 año)
FEC x 3 + Trastu (1 año)
Estudios Neoadyuvancia Her 2 + Diseño Estrat
pCR–RH
Nº pts
Tratamiento neoadyuvante
Objetivos Resultados
NOAH Fase III (2002-05)
NO N=235 (Her2)
ATx3-Tx4-CMFx3 +/- Trastu (H) x10
1º: EventFS 2º: pCR, OS, cardtox
EFS 3y: 71% (H) vs 56% (C) (HR: 0.59) OS 3y: 87% vs 79% (NS) tpCR: 38% vs 19%
CHER-LOB Fase II
SI N=121 Tx x12wk->FEC x4 + HL vs H vs L
1º tpCR 2º ORR, % CC
tpCR: 46.7% vs 26.3% vs 25% pCR < en RH (+)
TECHNO Fase II (2002-05)
SI N=217 EC x 4 -> Pac-H x4 1º tpCR 2º DFS, OS
pCR: 39% 3y DFS(pCR vs no): 88% vs 73%; OS: 96% vs 86%
GeparQuatro
Fase III (2010)
SI N=1509 (445 H2
EC x4->T +/- Cape + H
1º pCR 2º CC, pCR (4c)
pCR (her 2 + vs -): 32% vs 16%
GeparQuinto
Fase III (2007-10)
SI N=620 ECH x 4 –THx 4 vs ECLx 4 –TL x 4
1º tpCR 2º TRR, %CC
tpCR: 30.3% vs 22.7% pCR < en RH (+)
NeoSphere Fase II (2007-09)
SI N=417 PHT, HT, PT, PH x 4 -> Cx -> FEC x 3 + H 1año (PT tb T x
)
1ª pCR (mama) 2º CRR, TTCR, RCC, Safety
pCR: 45.8 vs 29% vs 24% vs 16.8% pCR < en RH (+)
Estudio TRYPHAENA RESULTADOS: • pCR (FEC-HP->D-HP vs FEC -> D-HP vs TC-HP):
62% vs 57% vs 66% (NS) • Baja cardiotoxicidad en los 3 brazos (< 5%)
Estudios CMM Her 2 (+) Escenario Quimiotera
pia Tasa RC/RP OS/PFS (meses)
Slamon1 (2001)
1ª L (n=469)
AC ó Pac +/- Trastu
RC: 8% vs 3% RP: 43% vs 28%
OS: 25.1 vs 20.3 m PFS: 18.5 vs 12.4
Marty2 (2005) 1ª L (n=186)
T +/- Trastu RC: 7% vs 2% RP: 54% vs 32%
OS: 31.2 vs 22.7 m TTP: 11.7 vs 6.1 m
HERNATA3
(2010) 1ª L (n=284)
T + Trastu vs NVB + Trastu
RC: 13% vs 11% (NS) RP: 46.7%vs48.3%
OS: 35.7 vs 38.8 m (NS) TTP:12.4 vs 15.3 m (NS)
Baselga4
(2010) ≥ 2ª L (n=66)
Trastu + Pertu RC: 7.6% RP: 16.7%
PFS: 5.5 m
CLEOPATRA5 (2012)
1ª L (n=808)
T-Trastu +/- Pertu
RC: 5.5% vs 4.2% RP: 74.6% vs 65.2%
OS: NR vs 37.6 m PFS: 18.5 vs 12.4 m
EMILIA6 (2012)
≥ 2ª L (n=991)
T-DM1 vs Lapa-Cape
RC: 1% vs 0.5% RP: 42.6% vs 30.3%
OS: 30.9 vs 25.1 m PFS: 9.6 vs 6.4 m
TH3RESA7 (2014)
≥ 3ª L (n=602)
T-DM1 vs Otra QT (PC)
ORR: 31% vs 9% OS: NR vs 14.9 m PFS: 6.2 vs 3.3 m
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