die bedeutung genetischer … · cetuximab (erbitux ®)* egfr, kras ... genotyp effect aktive...
Post on 18-Sep-2018
220 Views
Preview:
TRANSCRIPT
6/27/2012
1
VON DOPPELBLIND NACH PERSONALISIERT
23. JUNI 2012
DIE BEDEUTUNG GENETISCHER POLYMORPHISMEN FÜR DEN KÜNFTIGEN EINSATZ VON ARZNEIMITTELN
Prof. Dr. Theodor DingermannInstitut für Pharmazeutische BiologieDingermann@em.uni-frankfurt.de
DAS AKTUELLE PARADIGMA: „PROSPEKTIV UND DOPPELBLIND“
6/27/2012
2
DAS AKTUELLE PARADIGMA: „PROSPEKTIV UND DOPPELBLIND“
THERAPEUTISCHE HETEROGENITÄT
6/27/2012
3
THERAPEUTISCHE HETEROGENITÄT
THERAPEUTISCHE HETEROGENITÄT
6/27/2012
4
BIOMARKER
Molekulare Diagnostik:• Erkennen von Krankheiten• Erkennen von Krankheitsrisiken
DIAGNOSTIK
6/27/2012
5
Molekulare Diagnostik:• Erkennen von Krankheiten• Erkennen von Krankheitsrisiken• Vorhersage vonArzneimittel-WirksamkeitArzneimittel-Verträglichkeit
DIAGNOSTIK
wirksam
6/27/2012
6
wirksam
partiell wirksam
unwirksam
wirksam
partiell wirksam
6/27/2012
7
verträglich
verträglich
problematisch
6/27/2012
8
unverträglich
verträglich
problematisch
Wirkstoff
AbsorptionVerteilung
MetabolismusSekretion
Gene
Konzentration
Zelle
RezeptorG-Protein
Gene Gene
Wirkstoff
Nebenwírkung
Wírkung
GENE BESTIMMEN DIE WIRKSAMKEIT UND VERTRÄGLICHKEIT VON ARZNEIMITTELN
6/27/2012
9
RESPONDER VS. NON-RESPONDER
WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR
6/27/2012
10
WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR
PatientenTarget-
HäufigkeitTarget-
AnsprechrateBeobachtete Ansprechrate
100 60 %
100 60 %
100 60 %
100 60 %
TARGET-EXPRESSION VS. TARGET-ANSPRECHRATE
6/27/2012
11
PatientenTarget-
HäufigkeitTarget-
AnsprechrateBeobachtete Ansprechrate
100 100 % 60 %
100 50 % 60 %
100 25 % 60 %
100 10 % 60 %
TARGET-EXPRESSION VS. TARGET-ANSPRECHRATE
PatientenTarget-
HäufigkeitTarget-
AnsprechrateBeobachtete Ansprechrate
100 100 % 60 % 60 %
100 50 % 60 % 30 %
100 25 % 60 % 15 %
100 10 % 60 % 6 %
TARGET-EXPRESSION VS. TARGET-ANSPRECHRATE
6/27/2012
12
Pat. Target-Expression
wt-RAS Target-Ansprechrate
Beobachtete Ansprechrate
100 100 % 60 %
100 100 % 60 %
100 100 % 60 %
100 100 % 60%
RAS-STATUS VS. TARGET-ANSPRECHRATE
Pat. Target-Expression
wt-RAS Target-Ansprechrate
Beobachtete Ansprechrate
100 100 % 90 % 60 %
100 100 % 50 % 60 %
100 100 % 25 % 60 %
100 100 % 10 % 60 %
RAS-STATUS VS. TARGET-ANSPRECHRATE
6/27/2012
13
Pat. Target-Expression
wt-RAS Target-Ansprechrate
Beobachtete Ansprechrate
100 100 % 90 % 60 % 54 %
100 100 % 50 % 60 % 30 %
100 100 % 25 % 60 % 15 %
100 100 % 10 % 60 % 6 %
RAS-STATUS VS. TARGET-ANSPRECHRATE
Schlüsse aus diesem Beispiel:
1.Target-Expression ist nicht zwingend ein Prädiktor für klinisches Ansprechen.
2.Ein schlechtes klinisches Ansprechen bedeutet nicht, dass der Wirkstoff „schlecht“ ist.
TARGET-EXPRESSION MUSS NICHT HINREICHEND SEIN, UM EIN ANSPRECHEN VORHERZUSAGEN?
Pat.Target-
Expression wt-RASTarget-
AnsprechrateBeobachtete Ansprechrate
100 100 % 90 % 60 % 54 %
100 100 % 50 % 60 % 30 %
100 100 % 25 % 60 % 15 %
100 100 % 10 % 60 % 6 %
6/27/2012
14
Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions)
Stationäre Krankenhauspatienten:
USA (Lazarou et al. 1998) 10 - 30 %6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen0,3 % (100.000) tödliche NebenwirkungenVierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall)
Deutschland:17.000 Todesfälle jährlich
DIE UNTERSCHÄTZTE REAKTION DES ARZNEIMITTELS MIT DER „NORMALEN“ PHYSIOLOGIE DES PATIENTEN
ARZNEIMITTEL WERDEN METABOLISIERT
6/27/2012
15
Antiarrhythmika Antidepressiva Beta-BlockerAmiodaron Imipramin PropranololEncainid Desipramin TimololFlecainid Amitriptylin BufuralolMexilitin Nortriptylin MetoprololN-Propylamalin Clomipramin CarvedilolSpartein Paroxetin Propafenon
Neuroleptika AnderePerphenazin CodeinThioridazin DebrisoquinHaloperidol Amphetamine (Ecstasy!)Risperidon Phenformin
Tamoxifen
KLINISCH RELEVANTE SUBSTRATE FÜR CYP2D6
NON-RESPONSE IM FALL VON PRO-DRUGS
6/27/2012
16
NON-RESPONSE IM FALL VON PRO-DRUGS
Z.B. Inhibitoren für CYP2D6 (Tamoxifen-Relevanz)
Starke CYP2D6 Inhibitoren Moderate CYP2D6 Inhibitoren
Fluoxetin (Fluctin®) Duloxetin (Cymbalta®)
Paroxetin (Seroxat®) Diphenhydramin (Betadorm®)
Chinidin (Cordichin®) Thioridazin (Melleril®)
Bupropion (Elontril®, Zyban®) Amiodaron (Cordarex®)
Cimetidin (Cimetidin-CT®)
Sertralin (Zoloft®)
SSRIs und SNRIs die CYP2D6 nicht inhibieren
Venlafaxin (Trevilor®)
Citalopram (Cipramil®)
Escitalopram (Cipralex®)
DAS PROBLEM IST NICHT NEU:
6/27/2012
17
Kirchheiner et al. (2004). Molecular Psychiatry 9, 442–473
DOSISANPASSUNG AN INDIVIDUELLE GENOTYPEN
Kirchheiner et al. (2004). Molecular Psychiatry 9, 442–473
DOSISANPASSUNG AN INDIVIDUELLE GENOTYPEN
6/27/2012
18
GENOTYP-INFORMATION EMPFOHLEN DURCH DIE FDA
http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm
AUSGEWÄHLTE WIRKSTOFFE UND ZELLULÄRE GENE
Wirkstoff Gen
Clopidogrel (Plavix®) CYP2C19
Atomoxetin (Strattera®) CYP2D6
Codein CYP2D6
Tamoxifen (Nolvadex®) CYP2D6
Warfarin (Coumadin®) CYP2C9, VKORC1
Abacavir (Ziagen®) HLA-B*5701
Carbamazepine (Tegretol®) HLA-B*1502
Azathiopurine (Imuran®) TPMT
Irinotecan (Camptosar®) UGT1A1
Cetuximab (Erbitux®)* EGFR, KRAS
Erlotinib (Tarceva®)* EGFR
Imatinib mesylate (Gleevec®)* C-KIT
Panitumumab (Vectibix®)* EGFR, KRAS
Trastuzumab (Herceptin®)* Her2/neu
*Die Wirksamkeit dieser Wirkstoffe ist abhängig von genetischen Variationen im Tumorgewebe
6/27/2012
19
BEISPIELE FÜR GENOTYP-INFORMATION IN DER ARZNEIMITTEL-INFORMATION (FDA)
Wirkstoff Biomarker Klinische Konsequenzen
Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika
Aripiprazol CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis
Atomoxetin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis !
Clozapin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?
Diazepam CYP2C19 PMs: zu starke Sedierung; Dosis
Doxepin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis
Fluoxetin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?
Protriptylin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis
Risperidon CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?
Thioridazin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Risiko für QT-Zeit-Verlängerung; Thioridazin istkontraindiziert bei CYP2D6 PMs
Venlafaxin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis !
Wirkstoff Biomarker Klinische Konsequenzen
Analgetika
Celecoxib CYP2C9 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PM; Dosis bei *3/*3-Allelträgern !
Codein CYP2D6 Zu geringe Rate der Bildung von Morphin bei PMs —> keine ausreichende Schmerzversorgung.
Tramadol CYP2D6 Zu geringe Rate der Bildung von O-Desmethyltramadol bei PMs —> keine ausreichende Schmerzversorgung.
BEISPIELE FÜR GENOTYP-INFORMATION IN DER ARZNEIMITTEL-INFORMATION (FDA)
6/27/2012
20
Wirkstoff Biomarker Klinische Konsequenzen
Kardiaka
Carvedilol CYP2D6 Erhöhte Spiegel von R-Carvedilol bei PMs; Gefahr kardiovaskulärer ADRs; Dosis
Clopidogrel CYP2C19 Verminderte Bildung des aktiven Metaboliten; Gefahr von non-response (z.B. auch bei Stent-Thrombosen)
Metoprolol CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?
Propafenon CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?
Propranolol CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?
Warfarin CYP2C9 Verringerte Warfarin-Clearence bei PMs und IMs; erhöhtes Blutungsrisiko; Dosis
BEISPIELE FÜR GENOTYP-INFORMATION IN DER ARZNEIMITTEL-INFORMATION (FDA)
Wirkstoff Biomarker Klinische Konsequenzen
PPIs
Omeprazol CYP2C19 Zu niedrige Wirksamkeit bei EMs; Dosis
Rabeprazol CYP2C19 Zu niedrige Wirksamkeit bei EMs; Dosis
BEISPIELE FÜR GENOTYP-INFORMATION IN DER ARZNEIMITTEL-INFORMATION (FDA)
6/27/2012
21
Wirkstoff Biomarker Klinische Konsequenzen
Verschiedene Wirkstoffe
Cevimelin CYP2D6 Zu hohe Wirkspiegel bei PMs; Mit Vorsicht einsetzen bei PMs
Nelfinavir CYP2C19 Hohe Wirkspiegel bei PMs —> eventuell bessere Wirksamkeit!
Tetrabenazin CYP2D6 Zu hohe Spiegel des aktiven Metaboliten bei PMs; Mit Vorsicht einsetzen bei PMs. Patienten, die Tetrabenazin in Konzentrationen > 50 mg/Tag benötigen, sollten genotypisiert werden. Die maximale Dosis für PMs ist 50 mg/Tag (maximal 25 mg pro Einzeldosis). Die maximale Dosis für EMs ist 100 mg/Tag (maximal 37,5 mg pro Einzeldosis).
Tolterodin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?
BEISPIELE FÜR GENOTYP-INFORMATION IN DER ARZNEIMITTEL-INFORMATION (FDA)
https://www.pharmgkb.org/search/guidelineList.action
PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE IMPLEMENTATION
6/27/2012
22
PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE IMPLEMENTATION
https://www.pharmgkb.org/search/guidelineList.action
https://www.pharmgkb.org/search/guidelineList.action
PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE IMPLEMENTATION
6/27/2012
23
https://www.pharmgkb.org/search/guidelineList.action
PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE IMPLEMENTATION
https://www.pharmgkb.org/search/guidelineList.action
PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE IMPLEMENTATION
6/27/2012
24
Beispiele für den potentiellen Patienten T.D.
ABCB1 ABCB1 c.3435T/TCOMT COMT*1/*1CYP1A2 CYP1A2 c.-9-154C>A im homozygoten Status (UM!)CYP2A6 CYP2A6*1/*1CYP2B6 CYP2B6*1/*9CYP2C19 CYP2C19*2/*17 CYP2D6 CYP2D6*2A/*4CYP3A4 CYP3A4*1A/*1ACYP3A5 CYP3A5*3/*3NAT2 NAT2*4/*5DSLC19A1 SLC19A1 c.80A/G (Reduced Folate Carrier 1)SOD2 SOD2 c.47T/T (reduzierte Aktivität der Superoxid-Dismutase 2)UGT1A1 UGT1A1*1/*1VKORC1 VKORC1*3/*3
DAS PROBLEM IST KEIN „NISCHEN-PROBLEM“
CYP1A2*1F (ultrarapid metabolizer, UM)
Allel SNP Mutation AS-Austausch
CYP1A2*1F rs762551 163A>C Intron
Genotyp Effect aktive Wirkstoffe Prodrugs
rs762551(A;A) CYP1A2*1A LeflunomidÖstradiolExemestanCimetidinOmeprazolClotrimazolAmitryptilinClomipraminFluvoxaminImipraminDigoxinMexiletin
PropanololVerapramilWarfarinTheophyllinKoffeinThioridazinFluphenazinHaloperidolChlorpromazinClozapinParoxetinOlanzapin
ClopidogrelTamoxifenZolmitriptan
rs762551(A;C) heterozygot CYP1A2*1F
rs762551(C;C) homozygot CYP1A2*1F
6/27/2012
25
CYP2B6*6
Allel SNP Mutation AS-Austausch
CYP2B6*6 rs3745274 c.516G>T p.Gln172His
Genotyp Effect aktive Wirkstoffe Prodrugs
rs3745274 (G;G) CYP2B6*1 EfavirenzNevirapinPropofol
ArtemisininBuproprion
CyclophosphamidIfosfamidPrasugrel
rs3745274 (G;T) heterozygot CYP2B6*6
rs3745274 (T;T) homozygot CYP2B6*6
CYP2D6*2A/*4
Allel SNP Mutation AS-Austausch
CYP2D6*2A rs1135840 c.1457C>G p.Thr435Ser
CYP2D6*4 rs3892097 c.506-1G>A Intron
Genotyp Effect aktive Wirkstoffe Prodrugs
rs1135840 (C;C) CYP2D6*1 AmitriptylinClomipraminDesipraminDoxepinImipraminNortriptylinTrimipraminParoxetinFluoxetinVenlafaxinMinaprinNevirapinAtomoxetinFlecainidLidocain
VelafaxinMetoprololTimololPropanololAlprenololCarvedilolPerphenazinThioridazinChlorpromazinPerazinHaloperidolAripipazolRisperidonOlanzapinPropafenon
TamoxifenCodeinTramadolEncainid
rs1135840 (C;G) heterozygot CYP2D6*2A
rs1135840 (G;G) homozygot CYP2D6*2A
rs3892097 (G;G) CYP2D6*1
rs3892097 (G;A) heterozygot CYP2D6*4
rs3892097 (A;A) homozygot CYP2D6*4
6/27/2012
26
CYP2C19*2/*17
Allel SNP Mutation AS-Austausch
CYP2C19*2 rs4244285 c.681G>A Pro227Pro
CYP2C19*17 rs12248560 -806C>T 5' Flanking
Genotyp Effect aktive Wirkstoffe Prodrugs
rs4244285 (G;G) CYP2C19*1 CitalopramEscitalopramValproinsäureAspirinPPIsClozapinImipramin
OmeprazolPantoprazolMephenytoinPhenytoinNelfinavirTiclopidin
TamoxifenCodeinClopidogrel
rs4244285 (G;A) heterozygot CYP2C19*2
rs4244285 (A;A) homozygot CYP2C19*2
rs12248560(C;C) CYP2C19*1
rs12248560 (C;T) heterozygot CYP2C19*17
rs12248560 (T;T) homozygot CYP2C19*17
Die Fortschritte bei der stratifizierten Pharmazie basieren auf der Kenntnis, wie der Genotyp eines Patienten (genetic makeup) seinen oder ihren Phänotyp beeinflussen (observable traits orcharacteristics).
1. Durch Anwendung der Prinzipien einer stratifizierten Pharmakotherapie werden Ärzte und Apotheker die Lage versetzt, jenseits von “one-size-fits-all” zu therapieren.
MÖGLICHKEITEN EINER STRATIFIZIERTEN PHARMAKOTHERAPIE
6/27/2012
27
Die Fortschritte bei der stratifizierten Pharmazie basieren auf der Kenntnis, wie der Genotyp eines Patienten (genetic makeup) seinen oder ihren Phänotyp beeinflussen (observable traits orcharacteristics).
2. Es lassen sich Subklassen von Patienten definieren:
• solche, die von einer Therapie profitieren,• solche, bei denen die Therapie nicht anspricht• und solche, die teils schwere bis
lebensbedrohliche Nebenwirkungen erfahren.
MÖGLICHKEITEN EINER STRATIFIZIERTEN PHARMAKOTHERAPIE
Als Ziel einer stratifizierten Pharmakotherapie lässt sich formulieren:
“getting the right dose of the right drug to the right patient at the right time.”
Hier muss der Apotheker als Arzneimittelfachmannnach dem Stand des WissensVerantwortung übernehmen
DAS ZIEL
6/27/2012
28
Pharmakogenetisches Wissen sollte heute so breit wie möglich eingesetzt werden, um mögliche Probleme antizipieren zu können.
Vielfach fehlt noch eine harte klinische Evidenzbasis, was aber nicht bedeuten sollte, dieses Wissen zu ignorieren.
Plausibilität kann in vielen Fällen ein Evidenzdefizit ausgleichen.
„AWARENESS-BUILDING“
Die Evidenz reicht mindestens bis zu dem Grad, wie Interaktionen heute als klinische relevant angesehen werden.
Die molekulare Diagnostik macht es möglich, die Problem der Interaktionen und deren Lösungen auf die Monotherapie zu erweitern.
REICHT DIE EVIDENZ?
6/27/2012
29
VIELEN DANK
Prof . Dr. Theodor Dingermann – Personalisierte Medizin
top related