deficit cognitivo ed ipertensione arteriosa: un rapporto...

Nicola Ferrara, MD

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali

Università degli Studi di Napoli «Federico II»

Presidente della Società Italiana di Gerontologia e Geriatria

Roma 18-21 Marzo 2015

Deficit cognitivo ed ipertensione arteriosa:

Un rapporto dialettico

Rectangularization of survival curve

end of 20th century

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Age (years)

Sur

vivi

ng f

ract

ion

(%)

end of 19th century

Jean-Marie Robin, 2002

J Clin Invest. 2012; 122(11): 4293–4299.

Life expectancy

No. di disturbi cronici per classi di età

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Age groups (years)

Pati

en

ts (

%)

0 disorders

1 disorder

2 disorders

3 disorders

4 disorders

5 disorders

6 disorders

7 disorders

≥ 8 disorders

Barnett K et al. Lancet 2012;380(9836):37-43

Caratteristiche cliniche del

paziente ‘complesso’

• Multimorbilità

- Coesistenza di 2 o più patologie

- Aumenta con l’aumentare dell’età

- Interessa circa il 60% degli ultra65enni

- Definita come ‘la più comune patologia

cronica’

Lancet 2012; 380: 37–43

Multimorbidity

JAGS 2009;57:225-30

Comorbidity of 10 common conditions

Guthrie B et al. BMJ

2012;345:bmj.e6341

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

0-19 yrs

60+yrs

0

100

200

300

400

500

600

700

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

0-19 yrs

20-59 yrs

60-79 yrs

80+yrs

modified by ONU, 1993

Young and Elderly Italian

Population (milions) 1950-2020Evolution of Italian Population

by Age Class 1950-2020

Characteristics of distribution of cognitive function among

subjects aged 55 to 94 years

according to age.

THE ROTTERDAM STUDY

55-64 65-74 75-84 85-940

10

20

30

40

P<0.0001Test for trend

Age (years)

Pro

po

rtio

n b

elo

w c

uto

ff

(MM

SE

24

)

Breteler MMB et al. BMJ 1994

0

20

40

60

80

100

65-74 75-84 > 85

Prevalenza di Ipertensione Arteriosa nell’anziano

Osservatorio Geriatrico Campano (PA > 140/90 mmHg)

0

2

4

6

8

10

12

2001 2020 2040

+ 43 %

+ 102 %

Cacciatore F et al Arch Gerontol Geriatr 1998

%

%

Malattia di Alzheimer: modifica dei pattern epidemiologici nei paesi Europei 2000-2040

Lancet 2005

Le previsioni epidemiologiche

Età – Deficit Cognitivo

• Ad oggi si stima che 1 ultra-65 enne su 3 ha

disturbi della sfera cognitiva.

• L’aumento della quota di ultra-85enni potrebbe

modificare questo rapporto ad 1:2 visto

l’aumento di questa fascia di popolazione.

Età Maschi Femmine Totale

65-69 4,1 3,8 4,0

70-74 5,8 9,9 7,7

75-79 13,7 21,6 17,4

80-84 32,1 27,3 29,9

Totale 10,3 13,3 11,9

(9,9-13,9)

Questi dati di incidenza comportano una stima di circa 96.000 nuovi casi di demenza ogni anno nella popolazione anziana italiana.

ILSA - CNR [Italian Longitudinal Study on Aging]

Incidenza della demenza

11

Epidemiologia

North America

3.4 million

Africa

0.5 million

North Africa & Middle East

1.0 million

Western Europe

4.9 million

India & South Asia

1.8 million

Western Pacific

1.5 million

Latin America

1.8 million

2001 Total in all WHO regions: 24.3 million

Eastern Europe

2.8 million

China*

6.0 million

* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:2112–2117.

0 2 4 6 8 10 12

C hina*

W Europe

N A merica

E Europe

Lat in A merica

Ind ia & S A sia

W Pacif ic

N A f r ica & M idd le East

A f r ica

12

North America

5.1 million

Africa

0.9 million

North Africa & Middle East

1.9 million

Western Europe

6.9 million

India & South Asia

3.6 million

Western Pacific

2.9 million

Latin America

4.1 million

2020 Predicted total in all WHO regions: 42.3 million

Eastern Europe

3.9 million

China*

11.7 million

* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:2112–2117.

0 2 4 6 8 10 12

C hina*

W Europe

N A merica

E Europe

Lat in A merica

Ind ia & S A sia

W Pacif ic

N A f r ica & M idd le East

A f r ica

Epidemiologia

13

North America

9.2 million

Africa

1.6 million

North Africa & Middle East

4.7 million

Western Europe

9.9 million

India & South Asia

7.5 million

Western Pacific

4.3 million

Latin America

9.1 million

2040 Predicted total in all WHO regions: 81.1 million

Eastern Europe

6.0 million

China*

26.1 million

0 2 4 6 8 10 12

C hina*

W Europe

N A merica

E Europe

Lat in A merica

Ind ia & S A sia

W Pacif ic

N A f r ica & M idd le East

A f r ica

26.1

* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:2112–2117.

Epidemiologia

Apparato Cardiovascolare

Stato Cognitivo

Un Rapporto Dialettico

Hypertension and the brain

• Fattore di rischio vascolare

• Cerebral autoregulation

• Blood brain barrier dysfunction

• Decreased cerebral blood flow

• Stroke (hemorrhagic, ischemic)

• White matter lesions

• Dementia and Alzheimer’s disease Epidemiologic Evidences

Middleton, L. E. et al. Arch Neurol 2009;66:1210-1215.

Possible mechanisms that may explain the association between vascular risk factors and an increased risk of

developing dementia

Momenti fisiopatologici comuni per Demenza

Vascolare e Malattia di Alzheimer ed ipertensione

Hypertension and the brain

• Fattore di rischio vascolare

• Cerebral autoregulation

• Blood brain barrier dysfunction

• Decreased cerebral blood flow

• Stroke (hemorrhagic, ischemic)

• White matter lesions

• Dementia and Alzheimer’s disease Epidemiologic Evidences

Modifiche flusso cerebrale ed

ipertensione

Normotesi Ipertesi

Hypertension and the brain

• Fattore di rischio vascolare

• Cerebral autoregulation

• Blood brain barrier dysfunction

• Decreased cerebral blood flow

• Stroke (hemorrhagic, ischemic)

• White matter lesions

• Dementia and Alzheimer’s disease Epidemiologic Evidences

Blood brain barrier dysfunction

Scheme of a cerebral microvessel. Hypertension causes swelling of endothelial and endfeet of

astrocytes surrounding the small vessels of brain and increases immunoreactivity of δPKC (right

versus middle). Consequently, BBB permeability increased.

X Qi et al J Clin Invest, 2008

Hypertension and the brain

• Fattore di rischio vascolare

• Cerebral autoregulation

• Blood brain barrier dysfunction

• Decreased cerebral blood flow

• Stroke (hemorrhagic, ischemic)

• White matter lesions

• Dementia and Alzheimer’s disease Epidemiologic Evidences

Longitudinal Changes in Cerebral Blood

Flow in the Older Hypertensive Brain Lori L. Beason-Held, PhD; Abhay Moghekar, MB, BS; Alan B. Zonderman, PhD;

Michael A. Kraut, MD, PhD; Susan M. Resnick, PhD

Hypertension significantly affects resting

brain function in older individuals and

suggests that duration of hypertension

contributes significantly to the patterns of

change over time. (Stroke 2007;38:1766-1773)

Longitudinal Changes in Cerebral Blood

Flow in the Older Hypertensive Brain

Hypertensive variables and rCBF. Maps of the effect of different variables on

the patterns of rCBF change from over 7 years of follow-up. Blue represents

greater declines in HTNs, green represents regions that do not increase flow

in HTN to the same extent as Healthy Controls Beason-Held et al, Stroke 2007

Hypertension and the brain

• Cerebral autoregulation

• Blood brain barrier dysfunction

• Decreased cerebral blood flow

• Stroke (hemorrhagic, ischemic)

• White matter lesions

• Dementia and Alzheimer’s disease Epidemiologic Evidences

STROKE ED IPERTENSIONE

Epidemiological studies:

Framingham: Stage I SH: increased risk stroke (RR 1.42)

Physicians’ Health Study: similar risks

Results from large RCT

SHEP trial: 1991 5 year incidence stroke: 8.2 % with placebo, 5.2% treatment

Systolic Hypertension in Europe and Systolic Hypertension in China:

similar results

Hypertension and the brain

• Cerebral autoregulation

• Blood brain barrier dysfunction

• Decreased cerebral blood flow

• Stroke (hemorrhagic, ischemic)

• White matter lesions

• Dementia and Alzheimer’s disease Epidemiologic Evidences

MRI manifestations of small vessel disease

with relevance to cognitive function.

The left panel acute lacunar infarct; the middle panel confluent white matter high signal

(leukoaraiosis); the rigth panel is an image showing multiple CMBs (dark, rounded

lesions) in the cerebral lobes bilaterally.

Loss of nocturnal dipping was significantly associated with subcortical vascular dementia OR=4.827; 95% CI, 1.07-12.05

JE Kim, J Clin Neurol, 2009

Cognitive impairment and cardiovascular diseases

in the elderly. A heart–brain continuum hypothesis

Abete P et al. Aging Res Rev, 2014

Hypertension and the brain

• Cerebral autoregulation

• Blood brain barrier dysfunction

• Decreased cerebral blood flow

• Stroke (hemorrhagic, ischemic)

• White matter lesions

• Dementia and Alzheimer’s disease Epidemiologic Evidences

Abete P et al. Aging Res Rev, 2014

EPIDEMIOLOGIA

• Studi Trasversali

• Studi Longitudinali

EPIDEMIOLOGIA

• Studi Trasversali

• Studi Longitudinali

Studio Soggetti Pressione arteriosa Test neuropsicologico Follow-Up Risultati

Starr (4) 598 soggetti senza

trattamento anti-ipertensivo.

Età > 70 anni

Media PA 160/86

mmHg

MMSE Caso-controllo Punteggio più basso nel MMSE per i soggetti

con alti valori di PA.

Kuusisto (5) 744 senza ictus e non

diabetici;

età media 73 anni

PA ≥ 160/95 mm

Hg o in trattamento

anti-ipertensivo

MMSE, TMT, BSR HVR, VFT Caso-controllo Funzione cognitiva compromessa per i soggeti

con alti valori di pressione arteriosa

Guo (6) 1736 soggetti;

età > 75 anni

Quattro gruppi PAS

≥ 180; 160-179;

130-159; < 130

mmHg

MMSE Caso-controllo Correlazione positiva tra valori di pressione

arteriosa sistolica e diastolica.

Cacciatore (7) 1106 soggetti senza ictus;

età 65-95 anni

N/A MMSE Trasversale Alti valori di pressione arteriosa diastolica sono

associati con il deficit cognitivo.

Kilander (8) 999 soggetti;

età 69–75 anni

N/A MMSE, TMT, 20 (anni) Alti valori di pressione arteriosa diastolica in

età adulta predicono la funzione cognitiva

all’età di 70 anni. La misura della pressione

arteriosa all’età di 70 anni con holter PA è

associata a deficit cognitivo

Seux (9) 2252 soggetti;

età ≥ 60 anni

PAS ≥160-219 mm

Hg;

MMSE Trasversale Correlazione negativa tra valori di pressione

arteriosa e deficit cognitivo

Suhr (10) 2727 soggetti

Età 20-59 anni

N/A Symbol Digit, Serial Digit,

Learning Visuomotor reaction time

Trasversale Alti valori di pressione arteriosa predicono i

valori dei test cognitivi all’età di 40 anni.

Elias (11) 529 anni; 2 gruppi d’età 18-

46 e 47-83

N/A WAIS 20 anni Alti valori di PAD e PAS al baseline sono

predittivi di declino cognitivo sia in adulti che in

anziani

Waldstein (12) 847 soggetti senza ictus;

età > 75 anni

N/A WAIS, TMT A e B, BVRT 11 anni Relazione ad U e J shaped tra PA e funzione

cognitiva

Robbins (13) 147 Afro-Americani

1416 Caucasici

< 80 anni

N/A WAIS Trasversale PAS e PAD sono negativamente associate alla

performance cognitiva in entrambe le razze

anche se l’effetto è più evidente per gli afro-

americani

Obisesan (14) 6163 soggetti, età ≥ 60

anni

N/A Short Portale MMSE Trasversale Alti valori pressione arteriosa sistolica

mostrano una peggiore funzione cognitiva

tranne che per gli > 80 anni

Ipertensione arteriosa e deficit cognitivo

Positive correlation among

Aging, Hypertension and Cognitive impairment

Systolic blood pressure Starr JM et al., JAGS 1993

Diastolic blood pressure Gale CR et al., BMJ 1996

Cacciatore F et al., J Hypertens 1997

Systolic and Diastolic blood pressure Breteler MMB et al., Neurology 1994

Guo Z et al., BMJ 1996

F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997

F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997

F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997

F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997

EPIDEMIOLOGIA

• Studi Trasversali

• Studi Longitudinali

LONGITUDINAL STUDIES ON BLOOD

PRESSURE AND ALZHEIMER’S DISEASE Previous high blood pressure

Alzheimer’s disease in late life

The H70-study in Gothenburg

Skoog et al. Lancet 1996

The Honolulu-Asia Aging Study

Launer et al. Neurobiol Aging 2000

The Rotterdam Study

Ruitenberg et al. Dissertation 2000

Kaiser Permanente, USA

Whitmer et al. Neurology 2005

Kuopio, Finland

Kivipelto et al. BMJ 2001

Kungsholmen Study

Qiu et al Arch Neurol 2003

Chinese Study

Wu et al Life Science 2003

5-15

years

HONOLULU-ASIA AGING

STUDY

High midlife systolic blood

pressure

Neuritic plaque

in old age

Petrovitch et al. Neurobiology of Aging 2000

Low blood pressure and dementia

It has been shown that blood pressure begins

to decrease approximately 3 years before the

diagnosis of dementia

» [Qiu C, Lancet Neurol 2005]

continues to decline in AD

» [Verghese J, Neurology 2005]

with increasing severity

» [Guo Z, BMJ 1995].

A 15-year follow-up of

blood pressure and dementia

Skoog et al. Lancet 1996

Cacciatore F, Abete P, de Santis D, Longobardi G, Ferrara N, Rengo F

BLOOD PRESSURE AND DEMENTIA

IS IT DANGEROUS TO TREAT

HYPERTENSION IN THE ELDERLY?

HONOLULU-ASIA AGING

STUDY

High midlife blood pressure

in men not treated for hypertension

Alzheimer’s disease in old age

Vascular dementia in old age

Launer et al. Neurobiology of Aging 2000

Honolulu Asia Study

For each additional year of antihypertensive

treatment there was a reduction in the risk of

incident dementia (hazard ratio [HR]=0.94, 95%

CI, 0.89 to 0.99)

Same result for incident Alzheimer’s disease

Thus, the longer time on treatment, the lower

risk of dementia

Peila et al. Stroke 2006

Prospective Population Study of

Women in Gothenburg

High midlife blood pressure

in women not treated for

hypertension

Dementia in old age

Skoog et al 2008

ANTIHYPERTENSIVE DRUGS AND RISK

OF DEMENTIA

Indianapolis (prevalence) OR

Dementia 0.67

Alzheimer’s Disease 0.59

(Richards et al. J Am Geriatr Soc 2000;48:1035-41)

Kungsholmen (incidence) RR (95%-CI)

Dementia 0.7 (0.6-1.0)

(Guo et al. Arch Neurol 1999;56:991-996)

Rotterdam (incidence) RR (95%-CI)

Dementia 0.76 (0.52-1.12)

Vascular dementia 0.30 (0.11-0.99)

(In`t Veld et al. Neurobiol Aging, 2001; 22:407-412)

Cashe County Study (incidence) RR (95%-CI)

Alzheimer’s disease 0.64 (0.41-0.98)

(Khachaturian et al . Arch Neurol 2006;63:686-92)

TAKE HOME MESSAGES I

• Il trattamento farmacologico dell’ ipertensione riduce il rischio di Ictus e malattie cardiovascolari in tutte le fasce d’età.

• Alti valori di pressione arteriosa sono associati e predicono il decadimento cognitivo

• Il rischio per ipertesi non trattati di sviluppare demenza è circa del 40%.

• Il trattamento anti-ipertensivo riduce il rischio di demenza.

• L’ipertensione va trattata anche in età avanzata indipendentemente dalla presenza di demenza per prevenire la progressione della malattia cerebrovascolare.

TAKE HOME MESSAGES II

Anche se il trattamento anti-ipertensivo riduce il rischio di demenza va sottolineato che un eccesso di variabilità nel profilo pressorio e cadute importanti della pressione arteriosa sistolica possono rappresentare un importante fattore di rischio per ”impairment” cognitivo.

TAKE HOME MESSAGES III