dapt trial

Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents

Mário Barbosa Guedes NunesR3 Cardiologia intervencionista

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – São Paulo – Brasil

04 DE DEZEMBRO DE 2014

Mauri, L, Kereiakes, DJ, Yeh, RW, et al. For the DAPT Study InvestigatorsN Eng J Med. 2014; 371(23):2155-66.

Estudo apresentado em 16 de novembro de 2014, AHA Scientific Sessions, Chicago, EUA

CONSIDERAÇÕES INICIAIS

• Milhões de stents coronários são implantados ao ano

como tratamento da cardiopatia isquêmica

• Trombose de stent é um evento raro, mas

frequentemente associado a IAM, podendo ser fatal

• Enquanto os riscos diminuem ao longo do tempo,

existe um risco continuo de trombose de stent e

outros eventos isquêmicos, além de um ano da ICP

• Nenhum estudo randomizado de duração de DAP

apresentou poder para avaliar trombose de stent

JUSTIFICATIVA E INTERESSE CIENTÍFICO

Estudo desenhado em resposta à

solicitação do FDA aos fabricantes de

stents e medicamentos, para que se

avaliasse os efeitos da DAP além de um

ano em indivíduos tratados com stents

coronários

OBJETIVOS

Determinar se DAP além de 12

meses está associada a redução

de trombose de stent e/ou

MACCE

OBJETIVOS

Determinar o impacto da DAP

além de 12 meses na incidência

de sangramento moderado ou

grave

MÉTODOS

DESENHO DO ESTUDO

Períodoobservacional de 12

meses pós ICP índice:Tienopiridínico + AAS

Tienopiridínico + AASPeríodo

observacionalde 3 meses:

AASPlacebo + AAS

0 meses 12 meses 30 meses 33 meses

RANDOMIZAÇÃO

FIM DO TRATAMENTO COM A DROGA DO

ESTUDO

INCLUÍDO 72h APÓS IMPLANTE DO STENT

Critérios de Inclusão:

• Indivíduos > 18 anos, candidatos para DAP, tratados com DES ou BMS

• Sem contraindicação conhecida para DAP por pelo menos 30 meses, a partir

do implante de stent e inclusão no protocolo

Critérios de Exclusão:

• ICP índice com implante de stent de diâmetro < 2,25 mm ou > 4,0 mm

• Gestantes

• Cirurgia programada, necessitando suspensão de DAP por mais de 14 dias

durante os 30 meses de seguimento

• Comorbidade com expectativa de vida < 3 anos

• Necessidade de anticoagulação oral durante o período do estudo

• Hipersensibilidade ou intolerância aos antiplaquetários

• Implante de BMS e DES no procedimento índice

DESENHO DO ESTUDO

INCLUSÃO NO PROTOCOLO, EM ATÉ 72H DA ICP ÍNDICE

Inclusão para randomização

• Indivíduos tratados com 12 meses de DAP pós ICP índice, que se mantiveram

livre de eventos (IAM, AVC, nova revascularização e sangramento moderado

ou grave) nesse período

• Aderentes ao tienopiridínico: uso de 80 a 120% da dose prescrita, sem

interrupção > 14 dias

Excluídos da randomização

• Mulher que engravidou durante os 12 meses de DAP do procedimento índice

• Trocou o tipo ou dose do tienopiridinico nos 6 meses antes da randomização

• Nova ICP ou CABG entre 6 semanas e a randomização

• Cirurgia eletiva, necessitando suspensão de DAP por mais de 14 dias, nos 21

meses seguintes à randomização

• Diagnóstico de comorbidade com expectativa de vida < 3 anos

• Necessidade de anticoagulação oral

DESENHO DO ESTUDO

RANDOMIZAÇÃO, APÓS 12 MESES DE DAP

• Operadores selecionaram o stent e o tienopiridínico

• Stents:

• Cypher (SES; Cordis), Endeavor (ZES; Medtronic), TAXUS (PES; Boston

Scientific), Xience (EES; Abbott) e Promus (EES; Boston Scientific)

• Tienopiridínicos:

• Clopidogrel (75 mg/dia)

ou

• Prasugrel (10 mg/dia ou 5mg 2x dia se peso < 60 Kg)

• AAS:

• Manutenção de 75 a 162 mg/dia, indefinidamente

DESENHO DO ESTUDO

• Incorporou 5 estudos individuais, todos segundo o mesmo

protocolo de inclusão e seguimento especificado pelo

protocolo DAPT

• Randomização estratificada por lugar, DES Vs. BMS, tipo de

tienopiridínico e presença de fatores de risco para trombose

de stent

• Um comitê geral de adjudicação de eventos clínicos, cego em

relação ao tratamento

• Um comitê geral de avaliação de dados de segurança

DESENHO DO ESTUDO

Multicêntrico

• 11 países, 452 instituições

ORGANIZAÇÃO DO ESTUDO

Américas:CanadáEUA

Europa:Reino UnidoFrançaAlemanhaRepública ChecaHungriaPolôniaRomênia

Oceania:AustráliaNova Zelândia

Parceria público-privada

• Investigadores

• Comitês: executivo, consultivo, de eventos e de dados

• Coordenadores nacionais

• FDA

• Fabricantes de stents e medicamentos

• Abbot, Boston, Bristol-Myers, Sanofi, Cordis, Daiichi

Sankyo, Eli Lilly, Medtronic

• Harvard Clinical Research Institute

ORGANIZAÇÃO DO ESTUDO

DEFINIÇÃO DOS DESFECHOS

• Desfechos co-primários de efetividade:

• Trombose definitiva ou provável (Critérios ARC)

• Eventos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares

maiores (Desfecho composto de morte, IAM ou AVC)

• Desfecho primários de segurança:

• Sangramento moderado ou severo (GUSTO)

(Também avaliado conforme definições BARC)

Período de análise dos desfechos primários: Durante o

período de tratamento Vs. Placebo (12-30 meses)

ANÁLISE ESTATÍSTICA

• Eficácia primária

• Análise de Superioridade:

• Região geográfica

• Tipo de tienopiridínico

• Presença ou ausência de fatores de risco para trombose

• Amostra de 9.960 indivíduos tratados com DES, randomizados, teria poder >

85% para detectar diferença na trombose de stent e/ou MACCE

• Segurança primária:

• Análise de Não-inferioridade

• Amostra de 9.960 indivíduos tratados com DES, randomizados, teria poder de

80% para detectar não inferioridade

RESULTADOS

INCLUSÃO, RANDOMIZAÇÃO E SEGUIMENTO

25.682 incluídos pós ICP

22.866 receberam DES

9.961 randomizados no 12º mês

5.020 AAS + Tienopiridínico 4.941 AAS + Placebo

4.783 (95,3%)Seguimento de 30 meses

4.716 (95,4%)Seguimento de 30 meses

4.732 (94,3%)Seguimento de 33 meses

4.658 (94,3%)Seguimento de 33 meses

2.816 receberam BMS

• 5.261 não elegíveis• 7.644 elegíveis para

inclusão, mas não pararandomização

225 excluídos237 excluídos

58 excluídos51 excluídos

Período:

Agosto 2009

a

Julho 2011

CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO

CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO

CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO

DESFECHOS DE EFICÁCIA: TROMBOSE DE STENT

DESFECHOS DE EFICÁCIA PRIMÁRIA: MACCE

INFARTO DO MIOCÁRDIOIAM não relacionado à trombose de

stent contribuiu com 55% do benefíciodo tratamento

MORTALIDADE POR TODAS AS CAUSAS

DESFECHOS DE EFICÁCIA PRIMÁRIA: TROMBOSE/MACCE

DESFECHO DE SEGURANÇA: SANGRAMENTO

LIMITAÇÕES

• Viés de Seleção: Foram randomizados pacientes sem trombose de stent,

MACCE ou sangramento grave no período observacional de 12 meses

• Embora o impacto líquido dos eventos isquêmicos e hemorrágicos não

tenha sido quantificado, análise secundária sugere que uma pequena

diferença absoluta na incidência de eventos cardiovasculares pode

contrabalancear os riscos de sangramento

• Não se sabe se os benefícios do tratamento serão ostensivos a outros

inibidores da P2Y12 não tienopiridínicos ou outros stents não testados

• Não há poder estatístico para análise do efeito do tratamento em

relação a comparações diretas de diferentes stents ou drogas testadas

• Diferença na incidência de morte não cardiovascular foi um achado de

significado incerto e não esperado

CONCLUSÕES

• Após implante de DES, continuação da DAP além de um ano reduz o

risco de trombose de stent e MACCE, comparada à AAS isolado

• O benefício de se estender o tratamento com tienopiridínico implica em

aumento na incidência de eventos hemorrágicos. Sangramento grave ou

fatal foi infrequente

• Mortalidade não cardiovascular durante o período de tratamento foi

maior com a terapia tienopiridínica estendida

• Em pacientes que toleram um ano de DAP após ICP com DES, a

continuação da terapia com tienopiridínico reduz eventos isquêmicos

relacionados tanto ao sítio de implante do stent, quanto aqueles além

da região tratada com o dispositivo