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Contraste Superparamagnético na Detecção de Lesões Esplênicas
versus Contraste à Base de Gadolínio
Superparamagnetic Contrast in the detection of injuries splenic versus gadolinium contrast
Daine Cristina Alves CoelhoHomero José de Farias e Melo
dainecac@hotmail.comprofhomero@institutocimas.com.br
Instituto Cimas de Ensino, São Paulo, SP
Resumo Este trabalho é uma pesquisa bibliográfica que discute a eficácia dos contrastes
superparamagnéticos, conhecidos como contrastes negativos compostos à base de
nanopartículas paramagnéticas de ferro, os quais apresentaram uma maior sensibilidade e
especificidade na detecção de lesões esplênicas, em especial aquelas em estágio inicial da
doença, em relação aos contrastes paramagnéticos, conhecidos como contrastes positivos,
compostos à base de gadolínio, os quais não foram tão precisos no diagnóstico de lesões
pequenas e em estágio inicial em relação aos negativos, e também apresentam como
desvantagem um número considerável de reações alérgicas devido a sua composição química,
que resulta como patologia principal a Fibrose Sistêmica Nefrogênica.
Palavras-chaves: baço, contraste superparamagnético, contraste paramagnético.
Abstract
This work is a literature that discusses the effectiveness of superparamagnetic contrasts,
known as negative contrast based compounds paramagnetic iron nanoparticles, which showed
a higher sensitivity and specificity in detecting splenic injuries, especially those with early
stage disease, in relation to the paramagnetic contrast, know as positive contrast, the
gadolinium compounds, which were not as accurate diagnosis of small lesions at the early
stage and in relation to negative, and also have the disadvantage of a significant number of
allergic reactions due to its chemical composition, which results as the main pathology
Nephrogenic Systemic Fibrosis.
Keywords: spleen, superparamagnetic contrast, paramagnetic contrast.
Introdução
O baço é bem visualizado nos exames de ressonância magnética do abdome normalmente se
apresenta como um órgão alongado ou ovóide na parte superior esquerda do abdome, como o
fígado, o baço comumente tem uma pequena área nua, a qual corresponde a uma porção de
aproximadamente 2 por 3 cm da superfície esplênica contida entre as folhas anterior e
posterior do ligamento esplenorrenal, mede entre 12 a 15 cm de comprimento, 4 a 8 cm de
largura e 3 a 4 cm de espessura.22 Os estudos dinâmicos realizados com contraste no baço são
feitos com o objetivo de esclarecer a natureza das estruturas compostas por tecidos de partes
moles nas regiões hilar esplênica e retropancreática, que quando não analisados com grande
atenção e sem contraste podem simular anormalidades do pâncreas ou da adrenal esquerda. A
artéria e veia esplênica, bem como seus ramos, exibem intensa captação pelo agente de
contraste e são facialmente identificadas, também ocorre opacificação do parênquima
esplênico, o que facilita a detecção de lesões expansivas focais. Quando a administração do
meio de contraste é em bolus e rápida nos primeiros scans obtidos o baço se apresenta com
parênquima heterogêneo, acredita-se que este realce heterogêneo reflita o fluxo sanguíneo
variável em diferentes compartimentos do baço, somente após um minuto da injeção é que o
baço vai apresentar realce homogêneo e uniforme, deve-se ter cuidado para não interpretar a
heterogeneidade precoce do baço como uma anormalidade.7
O baço tem tempo de relaxamento T1 e T2 relativamente longos, sua intensidade de sinal em
imagens ponderadas em T1 é menor (mais escura) do que a do fígado, sendo semelhante à do
córtex renal, já em imagens ponderadas em T2 o baço se apresenta mais brilhante do que o
fígado, refletindo seu maior conteúdo de água livre. Como os tempos de relaxamento tecidual
do parênquima esplênico e muitos tumores esplênicos são semelhantes, o uso de contraste
intravenoso tornou-se essencial para a avaliação do baço.8
O gadolínio-DTPA (ácido dietileno-triamina pentaacético) é o agente de contraste
paramagnético mais usado nos exames de ressonância magnética, geralmente ele é injetado
para aquisição de imagens ponderadas em T1 em múltiplos cortes, em vários momentos após
a injeção do meio de contraste, para visualizar o baço nas fases de perfusão, desequilíbrio,
equilíbrio e washout, usando essa técnica, cerca de 80% dos pacientes apresentam realce
heterogêneo nas imagens em perfusão e cerca 15% apresentam um sinal elevado uniforme, o
que pode representar alteração do fluxo sanguíneo esplênico em resposta a um processo
inflamatório ou neoplásico coexistente.20
O óxido de ferro superparamagnético e lipossomas marcados com gadolínio também têm sido
usados como meios de contrastes para avaliação do baço, e estes tem se mostrados mais
sensíveis na avaliação de lesões primárias e/ou metastáticas quando comparados aos
paramagnéticos e aos comumente usados na TC.
Objetivo
O objetivo deste trabalho, baseado nos artigos levantados, é demonstrar a eficácia na detecção
de lesões esplênicas no estágio inicial e/ou metastático com uso de contrastes
superparamagnéticos em relação a contrastes paramagnéticos.
Histórico
Baço
O baço é um órgão linfóide, com peso aproximado de duzentas gramas, com doze centímetros
de comprimento por oito centímetros de largura e apresenta cor vermelho escuro. Ele
encontra-se envolvido por uma cápsula fibrosa, que o divide em lóbulos por meio de septos
conectivos, os quais formam uma estrutura de sustentação, onde há fibras musculares lisas
responsáveis pela contração e distensão do mesmo.23
É um órgão bem observado em imagens de tomografia computadorizada (TC) e ressonância
magnética (RM) do abdome praticamente em todos os pacientes. Normalmente apresenta-se
como um órgão alongado ou ovóide na parte superior esquerda do abdome. O contorno da
borda lateral superior do baço é convexo conformando-se ao formato da parede abdominal
adjacente e do hemidiafragma esquerdo, suas margens são uniformes e o parênquima é
nitidamente demarcado da gordura adjacente. O hilo geralmente é orientado ântero-
medialmente, onde se observam a artéria e veia esplênica, assim como seus ramos entrando
no baço nessa região. A superfície póstero-medial do baço atrás do hilo frequentemente é
côncava no local onde se ajusta ao formato do rim esquerdo adjacente, já a superfície médio-
anterior ao hilo encontra-se em contato com o estômago.11
Devido ao seu tecido linfóide (poupa branca) e ao seu tecido vascular (poupa vermelha), ele
tem função hematopoiética até o último mês da vida fetal e função hemolítica-fisiológica, que
às vezes se torna patológica. Ele influência na composição sanguínea do corpo e controla a
quantidade de sangue no sistema circulatório. O Tecido linfóide do baço é composto por
Corpúsculos de Malpighi e a parte vascular por glóbulos vermelhos e brancos. 26
Figura 1: Esquema do Baço
Tumores Esplênicos
Linfoma
O linfoma é a neoplasia maligna primária mais comum do baço. O linfoma esplênico primário
é raro e constitui aproximadamente 1 a 2% dos linfomas. 11
O Linfoma é um câncer que tem origem no sistema linfático, uma rede complexa de tubos
(vasos linfáticos), nódulos (ou linfonodos) e outros órgãos, responsável pelo transporte de um
tipo específico de leucócitos. Na maioria dos casos, a origem do linfoma não é conhecida.
Uma das causas pode ser resultado de mudanças nos genes de células ou DNA. Essa
alteração nos genes poderia interferir na divisão ou morte celular. O surgimento do linfoma
também pode estar relacionado a alguns tipos de infecções virais (minoria dos casos), que
afetam o sistema imunológico. Existem vários subtipos de linfomas, cerca de cinqüenta
subtipos, muitos oncologistas agrupam os tipos de linfoma de acordo com a velocidade de
crescimento e progressão da doença, como de baixo ou alto grau, levando em consideração o
padrão da biópsia feita ao microscópio e o tipo celular predominante dos linfócitos (T ou B).
Os mais comuns são o linfoma de Hodgkin – ou doença ou mal de Hodgkin (que recebeu o
nome do Dr. Thomas Hodgkin) – e os linfomas não - Hodgkin. 10
No baço como tumor primário geralmente o mais ocorrido é um linfoma não - Hodgkin
(LNH) do tipo pequenas células, com evidência de origem de células B, no entanto o
acometimento secundário do baço por linfomas tanto do linfoma de Hodgkin como o não -
Hodgkin é bastante freqüente. Em paciente com LNH o acometimento esplênico é associado à
infiltração dos linfonodos para-aórticos em cerca de 70% dos casos11.
Devido à variedade de subtipos de linfomas, há também uma grande diversidade de
manifestações clínicas e laboratoriais. Enquanto alguns tipos evoluem de forma rápida e, por
isso, causam muitos sintomas e requerem tratamento imediato, outros evoluem mais
lentamente e o indivíduo pode permanecer sem qualquer queixa ou manifestação clínica
durante meses ou anos.5
As principais manifestações clínicas são decorrentes da multiplicação descontrolada dos
linfócitos que causam a doença. Na maioria dos casos, surgem linfonodos aumentados,
principalmente no pescoço, mas também nas regiões axilares e inguinais, pode ocorrer febre,
sudorese profusa (principalmente durante a noite), perda de peso, o baço pode apresentar
aumento homogêneo, pode haver nódulos miliares, lesões multifocais de 1 a 10 cm ou uma
única massa solitária. Geralmente os linfomas de grandes células produzem massa solitária ou
múltipla, já os de pequenas células clivadas mistas, assim como os linfomas linfocíticos
comumente produzem um padrão miliar. Os linfomas de baixo grau com envolvimento
sanguíneo associado causam aumento homogêneo do baço.5’11
O LNH pode causar massa solitária ou múltipla, ou até mesmo um padrão miliar. Pode haver
necrose de grandes lesões que podem produzir um aspecto cístico irregular. Também são
observadas calcificações radiologicamente visíveis em lesões agressivas e após tratamento.
Embora na maioria das vezes os linfomas serem limitados por uma cápsula esplênica, pode
haver extensão dos mesmos para estruturas adjacentes.11
Outros Tumores Esplênicos Primários
As neoplasias malignas originadas dos componentes mesenquimais do baço ocorrem, mas são
muitos raras. A maioria dos tumores tem origem vascular, como os angiossarcomas com
graus variáveis de diferenciação. Os sintomas incluem dor abdominal, massa no quadrante
superior esquerdo, febre, emagrecimento, anemia e coagulopatia de consumo. A ruptura
esplênica ocorre em aproximadamente um terço dos pacientes.10,11
Outras neoplasias malignas mesenquimais primárias que foram descritas no baço são o
fibrossarcoma, leiomiossarcoma, cistadenocarcinoma mucinoso, teratoma maligno e
histiocitoma fibroso (HFM).10
Tumores esplênicos benignos são incomuns. Os hemangiomas e os linfangiomas são os dois
mais freqüentes, sendo os hemangiomas observados em 0,01 a 0,14% dos pacientes à
necropsia. Geralmente são assintomáticos, menos freqüentes, apresentam-se com massa ou
dor abdominal, associados à anemia, trombocitopenia e uma coagulopatia de consumo
(Síndrome de Kasabach-Merritt). Os hemangiomas esplênicos podem ser múltiplos ou
associados à hemangiomas em outros órgãos, variando em tamanho de alguns milímetros até
15,0 cm. No baço os hemangiomas cavernosos são mais comuns que os capilares. À RM essas
lesões apresentam-se hipointensas ou isointensas em relação ao restante do parênquima
esplênico em imagens ponderadas em T1, e hiperintensas em seqüências ponderadas em T2.
Algumas vezes é observado sinal heterogêneo em imagens ponderadas em T2, refletindo a
presença de componentes císticos e sólidos com graus variáveis de fibrose, necrose e
hemorragia. Os linfangiomas podem ocorrer como lesões únicas ou múltiplas, embora sejam
mais comuns no pescoço e axilas, raramente acometem vísceras abdominais, eles são
classificados como capilares, cavernosos ou císticos, de acordo com o tamanho dos canais
linfáticos anormais. No baço o tipo cístico é o mais comum, eles na sua grande maioria são
assintomáticos ou descobertos como massa no quadrante superior esquerdo. 11,13
Os hamartomas esplênicos (também conhecidos como esplenomas ou hiperplasia nodular do
baço) são lesões esplênicas benignas raras. São compostos de uma mistura anômala de
elementos esplênicos normais, com predomínio da polpa vermelha, eles ocorrem
isoladamente ou menos comumente como nódulos múltiplos. Seu diâmetro varia de menos de
1,0 cm a mais de 15,0 cm, eles são descobertos incidentalmente ou devido a uma
sintomatologia relacionada à massa, eles são descritos como manifestação rara de esclerose
tuberosa. À RM não contrastada, as lesões freqüentemente são isointensas em imagens
ponderadas em T1 e hiperintensas em imagens ponderadas em T2 em relação ao baço
normal.6
Os pseudotumores inflamatórios são lesões benignas raras, que consistem em um infiltrado de
células inflamatórias polimórficas com quantidades variáveis de reação granulomatosa,
fibrose e necrose. Podem ser assintomáticos ou apresentar-se como massa acompanhada por
sintomas constitucionais vagos, como por exemplo, febre e mal-estar. No baço os
pseudotumores inflamatórios apresentam-se como massas encapsuladas bem circunscritas,
geralmente são solitários e variam de 1,5 cm a mais de 14,0 cm de diâmetro. Na RM essas
lesões mostram pequena hiperintensidade em imagens ponderadas em T1 em relação ao
parênquima esplênico normal, e hiperintensidade mais acentuada em relação ao baço normal
em imagens ponderadas em T2, após o contraste paramagnético é observado realce leve a
moderado.18
Doença Metastática
Depósitos metastáticos no baço são incomuns, ocorrendo mais freqüentemente em virtude de
disseminação hematogênica, sendo quase sempre observados em pacientes com carcinoma
disseminado. Os locais primários mais comuns das metástases esplênicas são a mama e o
pulmão. O melanoma apresenta a maior freqüência de envolvimento esplênico em uma base
primária. As metástases esplênicas apresentam-se na maioria das vezes, como nódulos
múltiplos, embora haja infiltração difusa em 8 a 10% dos pacientes afetados. A invasão
esplênica direta é incomum, mas pode ocorrer em virtude de neoplasias primárias adjacentes
no estômago, cólon, pâncreas ou rim. Os depósitos esplênicos geralmente são
assintomáticos.11
Contraste
Material de Contraste no Baço
Estudos dinâmicos realizados durante uma injeção em bolus são ideais para esclarecer a
origem de estruturas de tecidos moles em regiões retropancreática e hilar esplênica, que pode
simular anormalidades do pâncreas ou da adrenal esquerda, quando na verdade corresponde a
vascularização esplênica normal. Os vasos esplênicos, e seus ramos apresentam acentuada
captação de contraste durante uma injeção rápida e são muito bem visibilizados, também há a
opacificação do parênquima esplênico, o que facilita a detecção de lesões expansivas focais.
Porém quando a injeção do meio de contraste é feita rápida e são obtidos scans no início da
injeção, o parênquima esplênico apresenta-se inicialmente bastante heterogêneo, acredita-se
que essa heterogeneidade esplênica seja resultado do fluxo sanguíneo variável em diferentes
compartimentos do baço, onde somente um minuto ou mais após a injeção do contraste é que
o parênquima esplênico atinge realce homogêneo uniforme. É preciso ter cautela para não
interpretar essa heterogeneidade inicial após o contraste como uma anormalidade focal.¹
Alguns agentes de contrastes captados pelo sistema reticuloendotelial, tais como uma emulsão
aquosa de ésteres iodados de óleo de semente de papoula tem sido estudados devido
apresentar atenuação do parênquima esplênico de 50 UH, enquanto realça tecido tumoral em
uma média apenas de 3 UH, complicação essa impediu tal produto de ser liberado para uso
geral.11
Na RM não contrastada, não foi observada alteração significativa nos valores de T1 e T2 para
os baços envolvidos por linfoma. As lesões focais frequentemente são isointensas em relação
ao parênquima esplênico em imagens ponderadas em T1 e T2. Se observadas partes da lesão
podem apresentar sinal de intensidade baixa ou alta, dependendo de variações na quantidade
de necrose, hemorragia, fibrose e edema. 5
Dos três métodos de imagens mais usados para diagnosticar infiltração esplênica em pacientes
com linfoma de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin, a RM e o US foram melhores do que a TC
na demonstração de infiltração em pacientes com linfoma de Hodgkin, embora não tenha sido
observada grande diferença no LNH.16
O uso de material de contraste intravenoso à RM pode aumentar sua capacidade de detectar
lesões esplênicas focais. Agentes específicos para o tecido reticuloendotelial podem ser úteis
para a RM ou TC. O óxido de ferro superparamagnético mostrou melhorar significativamente
a capacidade da RM de distinguir o baço normal do linfoma esplênico difuso. 24
Princípios Básicos do Meio de Contraste na RM
Podemos alterar o tempo de TR, TE e TI em cada tipo de sequência e, com isso, alterar a
intensidade de sinal para cada tecido na imagem, porém há ocasiões em que a diferença da
DP, de T1 e T2 não são suficiente para separar processos patológicos de tecidos normais,
nesses casos se faz necessário o uso do meio de contraste. O uso do meio de
contraste intravenoso é bem estabelecido na ressonância magnética (RM) para melhorar o
diagnóstico. A RM difere de outras modalidades de imagem na complexidade de sinal e
dependência do uso do contraste. Ao contrário da tomografia computadorizada, em que o
contraste depende unicamente do raio-X e da densidade em que ele penetra, na RM a
intensidade do sinal é determinada por diferenças de DP, T1, T2 e T2*. 15
A própria alteração dos tempos de relaxamento de um tecido pela administração do meio de
contraste, seja por via intravenosa ou oral, altera a intensidade de sinal deste meio e pode
causar um efeito de contraste na imagem conforme o protocolo e o tipo de sequência
utilizada. É necessário que estes agentes desempenhem o papel de gerar contraste nos tecidos
biológicos, melhorando a sensibilidade e a especificidade do diagnóstico, com a menor dose
possível, e que permaneça na região de interesse durante um tempo suficiente longo para a
aquisição das imagens. Ou seja, os contrastes para RM, aumentam a definição da imagem de
uma maneira indireta, afetando os tempos de relaxamentos de prótons. 19
Os agentes de contraste para uso clínico são íons metálicos paramagnéticos quelados. A
eficácia de qualquer agente de contraste é dependente de um número de parâmetros básicos,
incluindo a concentração, número de sítios de coordenação, momento magnético, a
distância entre os íons e prótons de água, e os tempos de correlação. 15
Os agentes de contrastes podem ser classificados de acordo com o grau de mudança na
intensidade de sinal, ou do brilho na imagem de ressonância. Um agente de contraste que
reduz T1 é considerado um agente de realce positivo, pois uma redução de T1 resulta no
aumento do sinal. Já os agentes de contraste que diminuem T2 são usualmente chamados de
agentes de realce negativo, pois induz uma rápida defasagem de spins, o que resulta em uma
diminuição do sinal. Há ainda agentes que atuam na redução de T1 e T2, esses são chamados
de agentes de contraste bifásicos. Sob baixas concentrações, o principal efeito das substâncias
paramagnéticas é a diminuição do T1. Em sequencias spin-eco, para imagens ponderadas em
T1, há um aumento na intensidade do sinal, aqui a diminuição de T2 é insignificante.
Aumentando a concentração da substância paramagnética, obtemos uma contínua diminuição
de T1 e um aumento do sinal em imagens ponderadas em T1, porém até certo ponto, pois,
com o aumento da concentração há um aumento dos momentos de dipolo magnético
suficiente capaz de retirar a frequência de precessão dos spins da condição de ressonância,
resultando na diminuição da intensidade do sinal detectado. 19,25
Figura 2: Representação gráfica da intensidade de sinal de uma imagem spin-eco ponderada em T1 em função da concentração de substâncias paramagnéticas.
Contraste Superparamagnético
São nanopartículas que compõem uma classe de novos agentes de contraste para RM, que são
compostos de um ferro férrico (Fe3 +) e ferro ferroso (Fe2 +) do núcleo e encapsuladas por
dextran, um polissacarídeo biodegradável, que tem a finalidade de facilitar a solubilidade do
material no corpo humano e evitar que as nanopartículas se aglomerem. Para ressonância
magnética, esses agentes são de grande importância devido ao seu efeito superparamagnético,
que é o campo magnético gerado localmente pela sua presença. As nanopartículas de ferro
têm grande momento magnético, o que leva a falta de homogeneidade de campo magnético
local. Conseqüentemente, a intensidade do sinal de RM é significativamente reduzida, ficando
hipointensas as imagens ponderadas em T2 e T2*. Com base no diâmetro molecular, as
nanopartículas SPIO são comumente classificadas como orais SPIO (300 nm à 3,5 mm), SPIO
polidispersos (PSPIO, 50-150 nm), e SPIO ultrasmall (USPIO, < 50 nm). Além disso temos, o
USPIO, que são nanopartículas com um núcleo de óxido de ferro monocristalino (MION)14.
Estes contrastes também podem ser usados como biomarcadores para avaliar a eficácia de
tratamentos. Além de aplicações clínicas de rotina, esses agentes também estão sob
investigação para melhorar diagnósticos de doenças oncológicas, inflamatórias e
degenerativas, bem como cardiovascular (risco de placas de ateroma).13
As nanopartículas de óxido de ferro possuem uma ampla gama de aplicações e são utilizadas
de acordo com suas dimensões e revestimentos de superfície. As com diâmetros maiores (50-
150 nm) produzem principalmente a redução do sinal ou encurtamento de T2, são usados
como agentes de contraste na ressonância magnética do fígado e do baço, levando a uma alta
precisão, especialmente na detecção de metástases hepáticas e esplênicas, partículas menores
(20 nm de diâmetro) mostram uma distribuição de órgãos diferentes e têm o potencial de
melhorar o diagnóstico não invasivo de linfonodos ou caracterizar placas aterosclerótica, as
partículas com relaxamento de T1 tem tempo de circulação intravascular prolongado e podem
ser usadas como agentes de contraste para angioressonância. Outras partículas pequenas estão
atualmente em investigação para indicações da medula óssea e na determinação de parâmetros
de perfusão de tumores e outros tecidos como o miocárdio. Na terapia de tumor podem ser
usadas como um mediador para hipertermia.12,26
Figura 3: A - Cristal de partícula de óxido de ferro na presença de um campo magnético externo (B0), com orientação aleatória. B - O B0 faz com que o domínio magnético do cristal se reoriente.
Síntese, Caracterização e Mecanismos de Ação das Nanopartículas Magnéticas
As nanopartículas magnéticas (NPM) são constituídas de um núcleo de um metal ou de um
óxido metálico altamente magnético (superparamagnético), encapsulados por um
revestimento polimérico ou inorgânico que torna a nanopartícula biocompatível, estável e que
pode funcionar como suporte de biomoléculas. Nanopartículas paramagnéticas de óxido de
ferro tem sido utilizadas em um número considerável de aplicações como agentes de contraste
por imagem por ressonância magnética (RM). Para estas aplicações estas nanopartículas
devem apresentar elevados valores de magnetização, ser menores que 100 nm com
distribuição estreita de tamanho, para que apresentem propriedades químicas e físicas
uniformes. Essas nanopartículas podem receber um revestimento superficial com outras
partículas magnéticas, com polímeros que aumentem o tempo de circulação no corpo e com
ligantes que reconheçam de forma específica as células do câncer. As nanopartículas
magnéticas podem ser sintetizadas por várias rotas, seja por reações de precipitação, reações
envolvendo redução ou reações de síntese em elevada temperatura e pressão. As
nanopartículas foram sintetizadas pela co-precipitação do Fe (III) e Fe (II) com hidróxido de
amônio. Neste procedimento, soluções de cloreto de ferro (III) hexahidratado e cloreto de
ferro (II) tetrahidratado foram misturadas e então uma solução de hidróxido de amônio foi
adicionada gota a gota. Essa mistura foi então agitada por alguns minutos em atmosfera de
nitrogênio, e então foi adicionado o ácido oléico. Após 30 minutos sob agitação em
aquecimento a 80° C, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e as nanopartículas de
óxido de ferro revestidas com ácido oléico (NPMAO) foram separadas por atração magnética,
lavadas com água destilada e colocadas em uma solução aquosa de Plurônic® F-127 (agente
estabilizante). Essa mistura foi então agitada por toda a noite, e posteriormente a suspensão
foi centrifugada para remover grandes agregados. Soluções etanólicas de doxorubicina e
paclitaxel foram adicionadas (separadamente e em conjuntamente) à dispersão das NPMAO e
o sistema foi agitado por várias horas, sendo posteriormente feita a separação da
nanopartículas por atração magnética. As nanopartículas magnéticas obtidas apresentaram a
forma de esferas com diâmetros entre 10 – 25 nm enquanto o diâmetro hidrodinâmico das
nanopartículas magnéticas em água, medido por espalhamento de luz dinâmico, apresentou
uma faixa de 210 – 250 nm.9
Figura 4: Esquemas de NPs (a) recobertas por moléculas de ligante e (b) com moléculas biologicamente ativas para funcionalização da superfície.
Figura 5: Imagens de HRTEM de (a) NPs encapsuladas em sílica; (b) NPs encapsuladas em zeólita; (c) NPs de ferro encapsuladas em SiO2 (imagem com filtro de energia e mapa de cor) e (d) NPs de magnetita revestidas de grafite.
Mecanismo de Ação do Contraste Superparamagnético
As imagens de RM são baseadas nos tempos de relaxamento T1 e T2 dos prótons de
hidrogênio, portanto a densidade de prótons aumenta o sinal em RM.
Figura 6: Intensidade do sinal de RM dependente da concentração de prótons.
Os contrastes superparamagnéticos têm como característica reduzir o tempo de relaxamento
de T2, conseqüentemente imagens ponderadas em T2 tem redução da sua intensidade de sinal.
O contraste após administrado via intravenoso é rapidamente fagocitado por reticulócitos
hepáticos e esplênicos de todo o parênquima normal, conseqüentemente ocorre redução do
tempo de relaxamento T2, ficando hipointenso o parênquima normal, o mesmo não ocorre nos
tumores malignos do fígado e baço, pois estes não contem reticulócitos para poder fagocitar o
ferro, de modo que os mesmos continuam hiperintensas em T2. Dessa forma, é possível
identificar lesões muito pequenas, muito antes da metástase, pois até mesmos tecidos
cancerosos, mesmo antes de configurar nódulos, ficam hiperintensos após a injeção do
contraste superparamagnético, aumentando a chance de cura.2,12
Figura 7: Pré-contraste superparamagnético Figura 8: Pós-contraste superparamagnético
Contraste Paramagnético
O gadolínio (Gd+3) é um íon metálico paramagnético que reduz tanto o tempo de relaxamento
T1 (spin-eco) como o tempo de relaxamento T2 (spin-spin). Devido à toxicidade biológica de
sua forma iônica, ele é usado como um quelato, geralmente ligado ao DTPA numa solução
iônica bastante estável e de raros efeitos adversos. No organismo, o gadolínio tem
comportamento farmacológico semelhante ao meio de contraste iodado, ou seja, atua como
um agente extracelular, difundindo-se rapidamente do compartimento intravascular para o
espaço intersticial.3
Na natureza, o Gadolínio (Gd+3) é encontrado como uma terra rara, elemento químico de
difícil extração da rocha que o contém, e apresenta-se como um cristal branco prateado. Em
temperatura ambiente, é um dos poucos metais que apresenta propriedades ferromagnéticas. O
Gd além de ser usados como contraste para exame de RM, também tem diversas aplicações,
tais como em fornos de micro-ondas, aparelhos de televisão e outros componentes
eletrônicos.17
Figura 9: Terra Rara - elemento químico paramagnético Figura 10: Molécula de Gd - contraste
Mecanismo de Ação do Contraste Paramagnético
A maioria dos agentes de contraste para RM tem como base o gadolínio, que faz parte do
grupo de elementos terras raras, que adiciona propriedades paramagnéticas ao composto. O
gadolínio faz com que os núcleos atômicos relaxem mais rapidamente e, como consequência
disso, transmitem sinais mais fortes, devido às interações dipolo-dipolo, levando a um melhor
contraste. 1
O gadolínio é um raro elemento metálico lantanóide com propriedades ferromagnéticas. Por
ser um metal, deve estar na forma iônica (Gd+3) para dissolver na água e funcionar como meio
de contraste. Entretanto, o Gd é muito tóxico e pode precipitar em vários tecidos (fígado,
nódulos linfáticos e osso), bloquear o transporte de cálcio nas células musculares e nervosas
diminuindo a transmissão neuromuscular, e também interferir com enzimas intracelulares e
membrana celular por um processo de transmetalação. Por isso, o Gd é administrado em
associação com moléculas orgânicas maiores (quelantes), formando um complexo mais
estável, evitando os efeitos tóxicos do Gd e dificultando a transmetalação. A transmetalação é
facilitada pelo Zinco, Cobre, Ferro, Cálcio ou ácidos endógenos, que desestabilizam tais
complexos, liberando o Gd. Este é pouco solúvel e, após extravasamento vascular anormal
(trauma, edema crônico, disfunção endotelial), pode formar precipitados de sais de fosfato,
sendo depositados no interstício e, então, fagocitados por macrófagos que produzem citocinas
profibróticas. Todos os meios de contraste contendo gadolínio possuem quelantes na sua
composição, existindo duas categorias estruturais: as macrocíclicas, que possuem o
Gd localizado no interior da molécula, dificultando sua liberação e conferindo maior proteção,
e as lineares, mais instáveis. E quanto à carga, podem ser iônicas e não iônicas.17,21
Figura 11: Contraste linear à base de Gd não iônico
Figura 13: Contraste macrocíclico à base de Gd não iônico Figura 14: Contraste macrocíclico à base de Gd iônico
A dose usual para estudos não vasculares é de 0,1 a 0,2 mmol/kg, sendo mais elevada
estudos de angioressonância. Em indivíduos com função renal normal o gadolínio se equilibra
rapidamente entre o plasma e o interstício, com meia
filtração glomerular, sem contribuição da secreção tubular, com c
1,1 a 1,6 ml/kg/min. Mais de 95% da dose injetada é eliminada em 24hs e menos de 3%
eliminada nas fezes. Em pacientes com insuficiência renal avançada (estágio 5) a
farmacocinética dos complexos com gadolínio está alterada. Devid
molecular (500 Da), pequeno volume de distribuição (0,28 l/kg) e pouca ligação proteica,
estes são facilmente removíveis com hemodiálise, mas não pela diálise peritoneal. A meia
vida do gadolínio em paciente com doença renal crônic
horas nos que receberam hemodiálise, enquanto que nos pacientes mantidos em diálise
peritoneal permaneceu por 52,7 horas
O íon Gd livre na circulação é bastante tóxico, com meia
ou seja, muito maior do que a apresentada pelos compostos quelados de Gd, por isso
Figura 11: Contraste linear à base de Gd não iônico Figura12: Contraste linear à base de Gd iônico
Figura 13: Contraste macrocíclico à base de Gd não iônico Figura 14: Contraste macrocíclico à base de Gd
A dose usual para estudos não vasculares é de 0,1 a 0,2 mmol/kg, sendo mais elevada
estudos de angioressonância. Em indivíduos com função renal normal o gadolínio se equilibra
rapidamente entre o plasma e o interstício, com meia-vida de 2 horas e é eliminado através da
filtração glomerular, sem contribuição da secreção tubular, com clearance renal variando de
1,1 a 1,6 ml/kg/min. Mais de 95% da dose injetada é eliminada em 24hs e menos de 3%
eliminada nas fezes. Em pacientes com insuficiência renal avançada (estágio 5) a
farmacocinética dos complexos com gadolínio está alterada. Devido ao relativo baixo peso
pequeno volume de distribuição (0,28 l/kg) e pouca ligação proteica,
estes são facilmente removíveis com hemodiálise, mas não pela diálise peritoneal. A meia
vida do gadolínio em paciente com doença renal crônica foi de 34,3 horas e diminuiu para 2,6
horas nos que receberam hemodiálise, enquanto que nos pacientes mantidos em diálise
peritoneal permaneceu por 52,7 horas. 14
O íon Gd livre na circulação é bastante tóxico, com meia-vida biológica de algumas semanas
ou seja, muito maior do que a apresentada pelos compostos quelados de Gd, por isso
Figura12: Contraste linear à base de Gd iônico
Figura 13: Contraste macrocíclico à base de Gd não iônico Figura 14: Contraste macrocíclico à base de Gd
A dose usual para estudos não vasculares é de 0,1 a 0,2 mmol/kg, sendo mais elevada para
estudos de angioressonância. Em indivíduos com função renal normal o gadolínio se equilibra
vida de 2 horas e é eliminado através da
learance renal variando de
1,1 a 1,6 ml/kg/min. Mais de 95% da dose injetada é eliminada em 24hs e menos de 3%
eliminada nas fezes. Em pacientes com insuficiência renal avançada (estágio 5) a
o ao relativo baixo peso
pequeno volume de distribuição (0,28 l/kg) e pouca ligação proteica,
estes são facilmente removíveis com hemodiálise, mas não pela diálise peritoneal. A meia-
a foi de 34,3 horas e diminuiu para 2,6
horas nos que receberam hemodiálise, enquanto que nos pacientes mantidos em diálise
vida biológica de algumas semanas,
ou seja, muito maior do que a apresentada pelos compostos quelados de Gd, por isso ele é
usado como um quelato, ou seja, moléculas orgânicas grandes (complexo ligante) formam um
complexo estável ao seu redor. O quelato reduz a chance de toxicidade, pois sua
farmacocinética é alterada, acelerando sua depuração. A quelação do Gd possibilita aumento
de até 500 vezes na taxa de excreção renal do composto. O agente quelante é o que diferencia
os diversos meios de contraste à base de Gd encontrados no mercado. Os meios de contraste
paramagnéticos são largamente utilizados e são considerados seguros, mesmo em pacientes
com função renal comprometida. Estes contrastes são rapidamente eliminados em pacientes
com função renal normal, entretanto, em pacientes com insuficiência renal a meia-vida é
prolongada (34-53 horas). Possíveis efeitos colaterais podem ocorrer devido à meia-vida
prolongada ou pela liberação de gadolínio livre (forma iônica Gd+3).4
Reações Adversas ao Contraste
Reações Adversas dos Meios de Contraste à Base de Gadolínio
As reações adversas agudas ao Gd podem ser divididas entre maiores ou graves, e menores, e
entre gerais e locais. A incidência total de reações adversas aos meios de contraste em RM
varia, aproximadamente, entre 2% e 4%. As reações menores gerais mais comuns são
náuseas, vômitos, urticária e cefaléia, enquanto as locais são irritação, ardor e sensação de
frio. Pode ocorrer aumento transitório nos níveis séricos de bilirrubina e de ferro, os quais
regridem completamente em 24–48hs. 24
A passagem de contraste à base de Gd pela placenta em gestantes e para o leite em mulheres
na lactação já foi demonstrada, de maneira geral, recomenda-se a não utilização do meio de
contraste nestas situações. A concentração mais alta medida em fetos foi de aproximadamente
25% da concentração materna, porém a substância é eliminada muito rápida pelo feto. Casos
de reações adversas agudas maiores ao Gd, como laringoespasmo e choque anafilático, são
raros. Descreve-se incidência de 0,01% de reações anafilatóides com o uso de Gd, enquanto
para o contraste iodado iônico chega a 0,17%. Reações adversas após a injeção intravenosa de
Gd são mais frequentes em pacientes que já tiveram reações prévias a qualquer tipo de
contraste de uso interno, quer seja Gd ou o contraste iodado. Pacientes com história de reação
prévia ao contraste iodado têm mais que o dobro de chance de apresentar reação alérgica ao
Gd, pacientes com asma também têm maior probabilidade de reação adversa ao Gd e os com
história de alergias, de modo geral, têm risco aumentado de 2 a 3,7 vezes maior que pacientes
sem história de alergia. No entanto, as complicações com o uso do Gd existem, e mais
recentemente, uma possível associação entre seu uso e uma doença dermatológica rara que
ocorre em pacientes com insuficiência renal foi descrita. 1
A princípio a fibrose nefrogênica sistêmica (FSN) mostrava-se um problema menor e restrito,
parece cada vez mais se configurar como um problema real e que deverá alterar a conduta do
uso destes agentes.24
Principal Patologia Relacionada ao Uso dos Meios de Contraste à Base de Gadolínio.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica.
A FSN ocorre exclusivamente em pacientes com insuficiência renal, com clearance estimado
de creatinina < 30ml/min, envolvendo principalmente pacientes em hemodiálise, mas também
em diálise peritoneal, receptores de transplante renal, pacientes com doença renal crônica
avançada e com insuficiência renal aguda sem necessidade de diálise. A maioria dos pacientes
são adultos, mas crianças podem ser afetadas. Não há predileção pelo gênero, raça, etiologia
ou duração da insuficiência. A etiologia da FSN é pouco conhecida e esta nova doença resulta
provavelmente da exposição dos pacientes com insuficiência renal a uma nova medicação,
agente infeccioso ou toxina. Evidências epidemiológicas atuais apontam para a possibilidade
de esta doença estar associada com o agente de contraste contendo gadolínio, usado para a
realização de ressonância nuclear magnética. 24
Os pacientes desenvolvem fibrose da pele e dos tecidos conjuntivos em todo corpo.
Clinicamente é caracterizada pelo aparecimento de espessamento e endurecimento da pele,
podendo ocorrer nódulos. As lesões cutâneas são usualmente simétricas, distribuídas
especialmente nos membros (extremidades distais) e tronco, podendo limitar a flexão e
extensão e acarretar contraturas e incapacidade física. Uma apresentação clínica comum é o
aparecimento da FSN durante uma piora aguda da até então estável insuficiência renal
crônica. Aproximadamente 90% dos pacientes que desenvolvem a doença fazem diálise. A
doença pode evoluir, com acometimento de outros órgãos como o pulmão, fígado, músculos e
coração. O diagnóstico diferencial inclui escleromixedema, fasciíte eosinofílica, esclerose
sistêmica, fibrose induzida por drogas, dentre muitos outros. Não existe um único teste capaz
de diagnosticar a doença. Os achados laboratoriais geralmente encontrados são déficit da
função renal, estados de hipercoagulabilidade e oscilações na contagem de plaquetas. O
padrão-ouro para o diagnóstico da FSN é a análise histopatológica através da biópsia da pele
acometida. É essencial obter um espécime adequado, já que a doença comumente estende-se
para a tela subcutânea, fáscia e musculatura adjacente. Portanto, quando o paciente apresenta
as manifestações clínicas citadas no contexto de insuficiência renal e achados histopatológicos
específicos, o diagnóstico pode ser feito com segurança.4,24
Conclusão
Esta revisão bibliográfica mostra a importância e o potencial de partículas
superparamagnéticas de óxido de ferro (SPIO) como agente de contraste específico em RM na
detecção e caracterização de lesões esplênicas focais.
A evolução dos agentes de contrastes para ressonância magnética do baço tem procedido ao
longo de vários caminhos diferentes, com o objetivo comum de melhorar o contraste de lesões
esplênicas.
Vimos que agentes de contraste para RM atuam indiretamente sobre os tempos de
relaxamento, os positivos atuam no espaço extracelular, os negativos no sistema
reticuloendotelial.
Os contrastes positivos permitem uma melhor caracterização das metástases esplênicas
utilizando protocolos com sequencias dinâmicas, já os negativos por usarem partículas
de óxido de ferro, aumentam significativamente o contraste de tumores de baço e também de
fígado, permitindo a detecção de lesões mais do que qualquer outro método, e principalmente
porque eles tem a capacidade de identificar lesões tão pequenas que ainda não configuraram
nódulos e metástase em estágio inicial.
Portanto concluímos com essa revisão que os contrastes superparamagnéticos, sendo estes os
compostos de partículas de ferro, são consideravelmente mais eficazes na detecção de lesões
esplênicas, bem como de metástases em estágio inicial, devido o sua característica de ser
fagocitado pelo sistema reticuloendotelial e imediatamente reduzir o tempo de relaxamento de
T2, consequentemente delineando lesões malignas, já que as mesmas não possuem células
fagocíticas em sua composição, portanto não são capazes de absorverem as partículas de
óxido de ferro, permanecendo hiperintensas em T2.
O uso de meios de contrastes superparamagnéticos além de serem mais eficazes na detecção
de lesões malignas, também são bastante recomendados por não apresentarem reações
alérgicas, já que como componente principal tem o ferro, partícula esta que esta presente
naturalmente em nosso organismo.
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