complicaciones neurológicas de las terapias contra el cáncer

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LAS TERAPIAS CONTRA EL CÁNCERDR. JOSÉ PINTO LLERENA

MR3MI-CHMDRAAM

TEMAS A TRATAR

Introducción

Síndromes Agudos que afectan SNC

Encefalopatía posterior reversible

Disfunción cerebelosa

Disfunción cognitiva

Eventos Cerebro Vasculares

Mielopatía

Neuropatía Periférica

Complicaciones Neuromusculares

Conclusiones

INTRODUCCIÓN

Algunas ocurren durante el tratamiento y otras meses o años posteriores

Debido a que la reparación neural es limitada, se debe prevenir y reconocer temprano

Siempre establecer el diagnóstico diferencial y descartarlo

Por lo general la evaluación de estos pacientes debe ser apoyada en estudios de imagen

La neurotoxicidad va a depender: medicamento escogido, dosis acumulada del medicamento, duración del tratamiento y morbilidad neurológica subyacente

Factores de riesgo: escalar la dosis, combinación vs monoterapia, radioterapia cerebral, altas dosis de QMTx en pacientes trasplantados de M.O., la QMTx posterior a la Radiación.

Citostáticos + relacionados a Neurotoxicidad: citarabina, metotrexate e ifosfamida.

Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365.Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Diagnóstico Diferencial de Complicaciones Neurológicas en Pacientes con Cáncer

Compresión o Infiltración por Tumor• Metástasis cerebral• Carcinomatosis leptomeníngea• Compresión medular

Síndrome paraneoplásico

Epilepsia

Infecciones

Efectos de Radioterapia

Diagnóstico Diferencial de Complicaciones Neurológicas en Pacientes con Cáncer

Injuria Tóxico-Metabólica

Deficiencia Nutricional

Evento Cerebrovascular• Hemorragia intracraneal• ECV isquémico• Trombosis de Seno Venoso

Falla Orgánica• Falla hepática• Falla Renal

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AFECCIÓN DE SNC

Cruzar barrera hematoencefálica

Encefalopatía Aguda, subaguda y crónica

PRES

Disfunción Cerebelar

AFECCIÓN DE SNCFÁRMACO EFECTO EN SNC

Ifosfamida Agente alquilante (Tx de tumores sólidos)Altas dosis: síndrome de encefalopatía aguda > 1.5 g/m2 (10-15 % de muerte)Sx: confusión, alucinaciones, convulsiones y somnolenciaTx: suspender fármaco (recupera 48-72 h)Terapia con tiamina 100 mg IV cada 4 a 6 horas (profilaxis) y Azul de metileno 50 mg IV cada 4 horas (Tx)

Busulfan Epilepsia generalizada3 a 4to día de TxFenitoína vs Benzodiacepinas

Metotrexate

Antimetabolito. Leucemia y linfomaEncefalopatía Aguda y Convulsiones a las 24 horas de TxMetotrexate IT => meningitis aséptica (hrs). Cefalea, rigidez nucal, vómitos y letargiaLCR: pleocitosis linfocítica y Proteínas elevadas con cultivos negativosLa mayor complicación tardía: leucoencefalopatíaMRI: hiperintensidades periventriculares difusas que no refuerzan con contraste. Extensión no igual a Severdidad

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AFECCIÓN DE SNC

FÁRMACO EFECTO TÓXICO

Citarabina (ARA-C)

AntimetabolitoLeucemia y linfomaSíndrome cerebeloso. (marcha atáxica e inestabilidad de la marcha)Confusión y encefalopatía previo a Sd cerebelosoAtrofia cerebelar por pérdida de Cél de PurkinjeDescontinuar altas dosisARA-C IT => meningits aséptica y mielopatía. Dolor de espalda de días a semanas, paraparesia flácida ascendente rápida. MRI de ME normal o con edema en regiones focalizadas y reforzamiento intramedular. (rara vez recuperan)

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ENCEFALOPATÍA AGUDA

De horas a días

Desorientación, confusión, agitación o coma

Mioclonías, alucinaciones, convulsiones

Se debe descartar otras etiologías: virales, estatus epiléptico no convulsivo, paraneoplásicos, metástasis cerebrales, trastorno metabólico.

Fármacos más relacionados: metotrexate e ifosfamida

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ENCEFALOPATÍA SUBAGUDA

Días a semanas

Fármacos más relacionados: MTX y Cisplatino

Confusión, convulsiones, signos de focalización, hemiparesia y afasia.

MRI: en ausencia de cambios en la perfusión o vasculares se interpreta como edema citotóxico de la materia blanca que respeta la corteza cerebral

En niños: dextrometorfano (antagonista no competitivo de NMDA) 1-2 mg/kg oral ha ayudado a mejoría de los síntomas

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ENCEFALOPATÍA CRÓNICA

MESES A AÑOS

Irreversible y progresiva

Fármacos más relacionados: MTX y CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona)

Factor de riesgo más importante: radiación cerebral previa al inicio de QMTx

Síntomas: afección de la memoria, desorientación, pérdida de la iniciativa, apatía y demencia.

MRI: leucoencefalopatía y atrofia importante de materia blanca

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FÁRMACOS Y TRASTORNOS RELACIONADOS A SNC

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ENCEFALOPATÍA POR MTX

Masculino de 35 años

Linfoma NH de Células B grandes

Leucoencefalopatía y atrofia cerebral

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SÍNDROME DE ENCEFALOPATÍA POSTERIOR REVERSIBLE (PRES)

Agudo o subagudo

Confusión, cefalea, convulsiones y defectos visuales (visión borrosa a ceguera cortical)

MRI: regiones focales de edema hemisférico simétrico de regiones focales, visibles en T2.

Lóbulos parietal, occipital, frontal, unión inferior temporo-occipital y cerebelo.

Autoregulación del flujo cerebral y disfunción endotelial

Asociado a HTA, eclampsia y medicamentos inmunosupresores (tacrolimus y ciclofosfamida) y posterior a trasplante de órganos o M.O.

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PRES

Drogas + asociadas: cisplatino, ciclofosfamida , cortiocoides (altas dosis), L asparaginasa, gemcitabina, bevacizumab, sorafenib y factor de crecimiento.

Mayor reporte de casos en anti VEGF y su receptor (bevacizumab, sorafenib y sunitinib), mayor inducción de HTA

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DISFUNCIÓN CEREBELOSA

Ataxia, nistagmo y disartria

Fármaco más relacionado: ARA-C (citarabina) dosis > 36 g/m2

Pérdida generalizada de células de Purkinje

Factores de riesgo: edad avanzada, elevación de creatinina sérica y fosfatasa alcalina

Raramente acompañado por encefalopatía aguda

Es reversible (mayoría)

5-FU: reversible con retiro del medicamento y regresa al re-exponer al paciente.

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DISFUNCIÓN COGNITIVA

Efecto adverso más relacionado a IT o IV

También en QMTX sistémica

factores de riesgo: edad, nivel cognitivo previo a la QMTX , nivel de función cognitiva previo al tratamiento, anomalías metabólicas-tóxicas, fatiga y otras comorbilidades médicas.

Autolimitada

Pérdida leve de memoria a severa demencia

MRI: cambios estructurales y funcionales en SNC por la QMTX

Pacientes susceptibles: edad menor de 5 años al dx y sexo femenino.

Se debe ajustar tratamiento.

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EVENTOS CEREBROVASCULARES

Variedad de mecanismos: defectos de coagulación, infección, infiltración tumoral

Medicamentos causa poco común de ECV (isquemia hasta TEP)

L-asparaginasa, imatinib, bevacizumab, sunitinib, sorafenib, cisplatino y metotrexate.

Complicaciones trombóticas serias de L-asparaginasa es Trombosis de senos venosos. Cefalea, alteración del estado de conciencia y déficit neurológico focal

TSV de seno sagital => signo del delta vacío en CT cerebral contrastado

Microangiopatía trombótica luego de Mitomicina C, gemcitabina y ciclosporina

MRI; infartos tempranos

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EVENTOS CEREBROVASCULARES

Aumento de casos con antiVEGF/VEGFR (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)

Seguridad al combinar con ACO y/o heparina

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FÁRMACOS Y AFECCIÓN DE SNC

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MIELOPATÍA

Mielopatía aguda con Tetraparesia ascendente Rara

Complicación de terapia intratecal con MTX, ARA-C y corticoides

Puede ocurrir a partir de una sola dosis

Posibles factores de riesgo: extremos de la vida, afección meníngea, irradiación de SNC,

Hallazgo patológico: mielopatía necrotizante

Probable beneficio S-Adenosimetionina (SAM) 200 mg/d

Ácido fólico 20 mg/d

Cianocobalamina 100 ug/d

Metionina 5 g/día

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MIELOPATÍA

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NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Toxicidad mayor limitada a la dosis del fármaco

Fármacos más relacionados: platinos (cisplatino, oxaliplatino), taxanes (paclitaxel), alcaloides de la vinca (vincristina), bortezomib, talidomida.

Dosis dependiente, crónica, simétrica

Hallazgos clínicos + relevantes: parestesias de manos y pies, pérdida de reflejos en tobillos, propiocepción y vibración.

Vincristina, paclitaxel y talidomida cursan con debilidad motora de extremidades distales

Oxaliplatino: neuropatía sensorial crónica + neuropatía relacionada a la infusión ( parestesias o disestesia de extremidades, garganta, boca o cara exacerbado por el frío o líquidos)

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NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Síntomas deben mejorar al reducir dosis o detener el medicamento

Algunos con secuelas crónicas que pueden durar años

Cisplatino produce neuropatía periférica inducida que continúa empeorando aún con el retiro del medicamento

Estudios de VCN: Disminución de potenciales de acción de N. sensoriales

Leve disminución de VCN

Disminución de potenciales de acción de N. motores

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DIFERENCIALES EN NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Descartar otras etiologías de NP: DM, alcohol, vitamina B12, sífilis, enfermedad de Lyme y uremia.

Neuronopatía sensorial paraneoplásica Anticuerpos anti Hu

Inicio subagudo, multifocal, asimétrica, rápidamente progresiva con parestesias y dolor.

Ca de células pequeñas pulmonar y LH

Discrasias de células plasmáticas: radiculopatía compresiva, por amiloidosis o POEMS y la PNP desmielinizante debido a glicoproteína asociada a anticuerpos anti-mielina.

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¿PODEMOS PREVENIRLO O PREVEER QUIEN LO TENDRÁ?

Predisposición genética Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth no deben usar vincristina

Polimorfismos de un nucleótido predispone a NP por talidomida o paclitaxel

Prevención Modificación de la dosis o retiro del medicamento

Para cisplatino datos inconsistentes para neuroprotección

Oxaliplatino en Cáncer Colorectal, tratados con infusión de calcio y magnesio podía disminuir la NP sensorial crónica, estudios detenidos de manera temprana.

Estudios aleatorizados, doble ciego, placebo controlado con Antidepresivos tricíclicos, gabapentina y lamotrigina han fallado en demostrar beneficio sobre placebo.

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NEUROPATÍA PERIFÉRICA

TABLA copiada de: Argyriou et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive update of the literature. Cancer Management and Research 2014:6 135–147

COMPLICACIONES NEUROMUSCULARES

Menos frecuentes

Medicamentos: doxorubicina, csiplatino, etopósido, dexametasona interferón alfa, IL-2

Síndrome de debilidad reversible

Miopatía inflamatoria Injerto contra huésped

Imatinib Inhibidor de bcr-abl en Tx de cromosoma Ph para leucemia.

Debilidad muscular y mialgias

Sx leves que responden a calcio, magnesio o quinina.

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EN RESUMEN…

Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.

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Agente CLÍNICA Mecanismo de Neuropatía

Epidemiología

Pronóstico

Bortezomib

Neuropatía sensorial

desconocido Acumulativo > 26 mg/m2

Típicamente reversible

Cisplatino NS de fibras largas

Desconocido, causa daño axonalSe propone formación de productos platinados del DNA en las células del ganglio dorsal

Dosis relacionada, acumulativa, > 400 mg/m2

Fuera de terapia puede empeorar hasta 2.5 a 5.5 meses después. Eventualmente reversible

Oxaliplatino

Neuropatía aguda asociada a la infusiónNS de fibras largas

Aguda: canalopatía de sodioCrónica: acumulación de productos platinados del DNA en células del ganglio dorsal

Crónica: dosis acumulativa, 10-15 % luego de 780-850 mg/m2

Aguda: horas a 1 díaCrónica: típicamente reversible en 3 a 4 meses de parar la terapia.

Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365

Agente CLÍNICA Mecanismo de Neuropatía

Epidemiología

Pronóstico

Vincristina NSM de pequeñas fibrasMononeuropatía y parálisis de PCNeuropatía Autonómica

Inhibición de transporte axonal rápido al prevenir polimerización de los microtúbulos

Dosis acumulativa, > 5 a 6 mg

Típicamente reversible a los pocos meses de cesar terapia

Paclitaxel NSM de pequeñas y largas fibrasMialgias y artralgias agudas

Inhibición de transporte axonal rápido al prevenir polimerización de los microtúbulos

Poco tiempo luego del inicio de TxDosis acumulativa, 100 mg/m2 a 200 mg/m2

Típicamente reversible

Talidomida

NSM Poco claro. Daño axonal de fibras largas y pequeñasAntiangiogenisis con efecto tóxico directo en raíces ganglionares posteriores y disregulación de la actividad de neurotrofina

Con tratamiento prolongado.> 50 g

Típicamente reversible

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CONCLUSIONES

Siempre plantearse un diagnóstico diferencial ante la afección neurológica en un paciente con cáncer que ha iniciado tratamiento con QMTx o Radioterapia

Recordar los fármacos más relacionados a afección de SNC: MTX, citarabina e ifosfamida

Las principales afecciones de SNC: encefalopatía aguda, subaguda y crónica, PRES, disfunción cognitiva y cerebelosa, mielopatía

Los fármacos más relacionados a neuropatía periférica: platinos, taxanes, alcaloides de la vinca, talidomida, bortezomib

Recordar siempre descartar otros diagnósticos como causa subyacente de NP: DM, déficit de Vit B12, uremia, abuso de alcohol

El tratamiento apropiado para todas estas afecciones: disminución de la dosis o retiro del medicamento. Todo lo demás no siempre ha demostrado que funciones más allá que el mismo placebo.

MUCHAS GRACIAS