chronic hepatitis b: management update. - kap...

Chronic Hepatitis B: management update. 

E.O.Ogutu Department of clinical medicine & therapeutics, University of Nairobi. Physicians meeting ,Kisumu 2011. 

Background epidemiology 

Chronic hepatitis B (CHB) is an important public health problem & a leading cause of liver related morbidity & mortality worldwide (Lee WM, Hepatitis B virus infection. N Engl. J. Med. 1997, 337: 1733‐1745) 

In the USA an estimated 1.25 million individuals (0.4%) of the population are infected with hepatitis B virus. ( McQuillan GM et al Am J. Public Health 1999,89:14‐18) 

In Kenya the HBsAg carrier rate is about 10%(Okoth e tal) 

CHB: Disease progression  If unRx. individuals with hepa s B are at ↑ risk of developing:‐ 

      Liver cirrhosis      Hepatic decompensation      HCC  Cumulative rate of morbidity & mortality from cirrhosis & HCC is highest in those who acquire HBV infection as neonates or in early childhood.  

(Lee WM. N. Engl. J Med. 1997, 337: 1733‐1745) 

CHB: Natural history/phases of HBV infection 

Immune tolerance Immune clearance Inactive carrier Resolution Reactivation (Chu CM et al. Current hepatitis reports 2004:3:123‐131 

Yim HJ. Et al. Hepatology 2006;43:s173‐s181.)   

CHB: What defines the Phases. 

Immune tolerance:   ALT: Normal or minimally ↑   HBV DNA: High levels >20,000 Iu/ml (> 105 copies/ml)       HBeAg +ve. ,   anti. Hbe –ve.   Liver Histology: Minimal activity: absent or        scant fibrosis 

CHB: What defines the Phases.  Immune tolerance phase Note : Acquisition of HBV at birth or early childhood is associated 

with:‐      a long latency period of immune tolerance, which might last for 2‐3 

decades before immune clearance, characterized by HBeAg seroconversion to antibody to HBeAg ( anti.‐Hbe) 

     Late acquisition is associated with a very short immune tolerance 

phase or none at all. (Chu CM et al. Current hepatitis reports 2004:3:123‐131 ( Lai CL et al Ann Intern Med 2007;147:58‐61)      

CHB: What defines the Phases. 

Immune clearance: ( HBeAg +ve CHB)    ALT: Persistently or intermi ently ↑    Serum HBV DNA ↑ > 20,000 Iu/ml    Liver histology: Active with necroinflammation score ≥4.    HBsAg +ve. >6months 

CHB: What defines the Phases. 

Inactive carrier:( HBsAg > 6months)     HBsAg +ve.  & IgG anti HBc +ve     ALT normal     HBV DNA low or undetectable ( <2000Iu/ml.)     HBeAg –ve.    anti.‐Hbe +ve.    Liver histology: Inactive with minimal fibrosis & necroinflamation score <4. 

CHB: What defines the Phases.  Reactivation      HBeAg –ve. CHB, ant. HBe +ve.  & HBsAg +ve.      HBV DNA↑( > 2000 Iu/ml)  ALT Fluctua ng↑  Resolution (HBsAg –ve.)      ALT : Normal       HBeAg –ve. Anti‐Hbe +ve.      HBV DNA –ve. In serum, Low levels might be detected in 

the liver, in form of covalently closed circular DNA (cccDNA)      Liver histology inactive. 

CHB: Risk factors for disease progression 

Viral factors    HBeAg +ve :Hazard ratio(HR) 4.2    HBV DNA level > 2000Iu/ml: HR 2.7                                 >20,000Iu/ml: HR 8.9‐10.7 Host factors:     Male gender: HR 3.0     Advanced age(>35): HR 3.6‐8.3      Alcohol consumption: HR 2.6     Cigarette smoking HR 1.7 

CHB: Risk factors for disease progression 

Other factors: Co infection with HCV ,HDV,or HIV  HBV genotype: Worse with genotype C  Presence of HBV precore & especially core promoter mutation 

 ALT elevation: ( Severity & Frequency )  

CHB: Patient evaluation: 

History: e.g.           F/H of :HBV infection , liver cancer            Risk factors for co‐infection            Alcohol use               

CHB( HBsAg +ve >6months):       Patient evaluation: 

Laboratory:   Liver biochemistry  (ALT, Albumin, PTI)  Anti. HBc.  ( IgG, IgM)   HBeAg, anti‐HBe   Markers of HBV replication: (HBV DNA)   Check for co‐infection: HCV(anti‐HCV),                                               HDV( anti‐HDV)                                               HAV(IgM. anti‐HAV)                                               HIV  HBV Genotype in selected cases.  TBC & Urinalysis & U/E + creatinine.  Alfa feto protein 

CHB: Patient evaluation: 

Imaging     Abdominal ultrasound     CT scan      MRI Fibroscan: If available:       Evaluates degree of fibrosis Liver biopsy 

CHB: Patient evaluation: Liver biopsy: Indications:‐    Pa ents with intermi ent or persistent ↑ in ALT   Pts. With elevated serum HBV DNA        (HBeAg +ve. >20,0000Iu/ml: HBeAg –ve: >2000Iu/ml.)      but normal ALT      particularly if >35yrs of age      Mass lesion    

CHB: Patient evaluation:             Practical points. 

ALT:      NOTE : Cut off level of upper limit of normal in pts. With CHB is lower than for commercial level. 

 Males: 30 Iu/ml  Females: 19 Iu/ml  

CHB: Patient evaluation:             Practical points. 

HBV DNA:     Serum HBV DNA must be done in all pts. With CHB   It is a direct measure of viral replication   It characterizes the state of replication   It predicts the risk of cirrhosis, liver decompensation & HCC. This is x4 fold ↑ if HBeAg is +ve. 

(Liaw YF et al Liver Int 2006;26:23‐29, de Jorgh FE et al Gastroenterology 1992;103:1630‐1635) 

       ( 1Iu/ml = 5‐6 copies/ml ) 

CHB: Patient evaluation:             Practical points. 

HBV Genotype    Influences : +ve progression of disease                            Risk of HCC                            Response to therapy   Genotype B: Associated with early HBeAg seroconversion at an early age 

 Genotype C: Associated with severe disease progression & HCC 

 Genotype A&B: Associated with better response to therapy ( Pegylated INF but not Nucleos(t)ide analogue) 

CHB: Interpretation of serological tests:(Some aspects) 

 Chronic hepatitis       HBsAg +ve > 6 months                &      IgG anti HBc  +ve.    The onset of CHB infection is marked by continual presence of HBsAg, High serum levels of  HBV DNA & +ve HBeAg in serum. 

CHB: Interpretation of serological tests:(Some aspects) 

Occult hepatitis    HBsAg –ve, IgG anti‐HBc +ve.    HBV DNA +ve at low levels <2000Iu/ml Resolved hepatitis:       HBsAg –ve., anti HBs +ve. anti HBc +ve. Vaccinated recipient:     HBsAg –ve.     anti HBs +ve, anti HBc –ve.,  (Emmet B Keeffe et al.Clinical Gastroenterology & hepatology 2008;6:1315‐41) 

CHB: Goal of Therapy 

1. Eliminate or significantly suppress the replication of CHB (HBV DNA suppression to possible lowest level) 

          This leads to :‐ ALT normalization                                    & histological improvement                THUS    Prevent the progression of liver disease to cirrhosis, 

decompensation, HCC (Emmet B Keeffe et al.Clinical Gastroenterology & 

hepatology 2008;6:1315‐41)   

CHB: Goal of Therapy 2. HBeAg loss with seroconversion to anti‐Hbe.       in pts. Who are HBeAg +ve at the initiation of Rx.       The complete HBeAg seroconversion indicates a high 

likelihood that the benefit will persist once the patient is off therapy.  

 Note: continue Rx. For at least 6months after seroconversion 

if on NA.  (Emmet B Keeffe et al.Clinical Gastroenterology & hepatology 

2008;6:1315‐41) (Lok As Hepatology 2009;50:661‐662)   

CHB: Goal of Therapy 3. HBsAg loss:          This would be a Rx. End point in pts. Who are HBeAg 

–ve at the initiation of therapy          However this is rarely achieved , hence an unrealistic 

goal.          Thus pts who are HBeAg –ve should be treated for 

life  if on NA (Emmet B Keeffe et al.Clinical Gastroenterology & hepatology 

2008;6:1315‐41) (Lok As Hepatology 2009;50:661‐662)   

CHB: Drug therapy What drugs are available:      7 drugs are currently available  Interferon α‐2b              5‐10 mu/dose   x3/wk.  Peg Interferon α‐2a       180µg s/c/wk.     Lamivudine                      100mg P.O. OD  Adefovir                          10mg/day PO OD  Entecavir                          0.5mg‐1.0mg/day PO, OD                            Telbivudine                       600mg OD PO  Tenofovir                           300mg  OD PO        (Lok AS et al Hepatol 2009; 50: 661‐662) 

CHB: Drug therapy 

What is the current recommended 1st. Line therapy: Peg Interferon alfa‐2a           Exception: Pregnancy, chemotherapy prophylaxis,decompensated cirrhosis, acute infection 

Entecavir Tenofovir (EASL. J hepatol 2009;50:227‐242,   Liaw F et al Hepatol int. 2008; 2: 263‐283,   Lok AS et al Hepatol 2009;50: 661‐662) 

CHB: Drug therapy NOTE:  Lamivudine :        Has been removed from the list of preferred 1st. Line drugs because of high rate of resistance 

   (Keeffe EB,et al Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936‐962;     

    Lai CL et al N Engl J Med 2007;357:2576‐2588;      Keeffe EB et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315‐1341 )    

CHB: Who to treat 1. Pt. Who is HBsAg With:‐                  ↑  HBV DNA  ≥ 20,000 Iu/ml                                    &                    Normal ALT       Should have a liver biopsy done particularly if >30yrs. Of age        If histology is: Stage ≥2 &/or grade ≥2 necroinflammation.               TREAT   NOTE: Pt.<30yrs. Liver biopsy is optional as is in immune tolerance 

phase of infection & is unlikely to have significant disease & responds poorly to Rx. 

CHB: Who to treat 

2. ↑ ALT > ( 1‐2 xULN) with:       ↑ HBV DNA ≥ 20,000 Iu/ml ( HBeAg +ve.)                             ≥  2000Iu/ml     (HBeAg –ve.)      TREAT even without liver biopsy        

CHB: Who to treat 

3. HBeAg +ve or –ve with :        underlying cirrhosis or HIV co‐ infection         TREAT         If HBV DNA  ≥ 2000Iu/ml 

CHB: Who not to treat. 

1. High HBV DNA & Normal ALT         Particularly if <35yrs of age:         They tend to be in immune tolerance   phase, thus 

have minimal disease activity on liver biopsy.         Those >35yrs. Do liver biopsy & Rx. If significant 

stage & / or grade  NOTE: Always consider ALT levels in conjunction with 

serum HBV DNA & Pts. Age. 

CHB: Treatment end point: Nucleoside/Nucleotide analougue    1. HBeAg +ve:           Rx. Until : HBeAg seroconversion                            + Undetectable HBV DNA by PCR         Then continue for a further 6‐12 months.          Rx. For life if no sero conversion 2. HBeAg –ve:       HBV DNA undetectable, ALT normal     HBsAg loss end point is rare so is unrealistic  Hence Rx. Is life long 

CHB: Treatment end point: 

Peg Interferon    Duration is 1yr.   Effect continues after stopping Rx.  NOTE: Despite prolonged HBV DNA suppression 

relapse is common unless there is loss  & seroconversion of HBsAg  

     This effect is better with PEG Interferon> NA.   

CHB: When to consider PEG INF 

Favourable predictors of response:      Lower baseline HBV DNA < 109copies/ml       High ALT       Genotype A&B           

CHB: When to consider PEG INF 

Specific patient demographics      ‐Young ( particularly females intending to be pregnant in the near future) 

      ‐Absence of Comorbidities Patient preference Concomitant HCV infection         

CHB: When not to consider PEG INF 

Patients with Cirrhosis, particularly when decompensated  

Pregnancy  Immunosuppressed pts.  Lange CM et al Hepatology 2009;50:2001‐2006 Lok AS et al Hepatology 2010;52:743‐47 

Cumulative rates of resistance with oral agents in Nucleos(t)ide naive pts.  Drug                                       Resistance Rate 1st. Generation     Yr1       Yr2     Yr3     Yr4        Yr5     Lamivudine        24%     38%    49%   67      70%  2nd. Generation        Adefovir           0%       3%      11%    18%    29%      Telbivudine      4%        17% 3rd. Generation      Entecavir         0.2%     0.5%    1.2%   1.2%   1.2%      Tenofovir         0%         0%        0%    EASL J Hepatol. 2009; 50: 227‐242,  Healthcole E et al AASLD 2009; Abstract 48 

Resistance:Pegylated INF 

 None exists  

CHB: Management of antiviral       resistance Lamivudine Restance:     Add adefovir OR tenofovir     Stop LAM & switch to     Tenofovir/Emtricitabine. 

  Adefovir Resistance      Add LAM OR Entecavir      Stop adefovir & switch to    Tenofovir/Emtricitabine   

CHB: Management of antiviral    resistance 

Entecavir Resistance:        Switch to Tenofovir                          *Tenofovir/Emtritabine Telbivudine Resistance:        Add adefovir or Tenofovir        Stop Telbuvidine &         switch to  *Tenofovir/Emtricitabine Lok AS Hepatology 2010;52:743‐747       

CHB: Management of antiviral    resistance 

NOTE:        Ac vity of Entecavir is ↓                in LAM/Telbuvidine resistance           Ac vity of Tenofovir is ↓                in Adefovir resistance     Lok AS Hepatology 2010;52:743‐747   

CHB: Management of antiviral    resistance 

Tenofovir: No resistance  

• HIV co infected Pts.                Use Tenofovir/Emtricitabine ( Truvada)  Lok AS et al Hepatol 2009;50:61‐62  

CHB: Management of antiviral    resistance 

 When possible , it is most beneficial to use the most potent nucleos(t)ide analogue that posses the lowest risk of genotype resistance as initial therapy for pts. With nucleos(t)ide naive disease. 

 The development of resistance is associated with loss of initial response & HBV DNA rebound which is followed by biochemical breakthro, & eventual reversion of histological improvement. 

CHB:1o Drugs 

 Pegylated Interferon   Entecavir  Tenofovir  Tenofovir/Emtricitabine (TRUVADA)             in HBV/HIV co‐ infected pt. 

CHB: Special Population Groups. 

Cirrhosis:       Compensated:        Viral load ≥ 2000Iu/ml        Preferred therapies: Entecavir & tenofovir       NAs preferred over IFN as the latter can be associated with hepatic flares  

Long term Rx. Preferred Lok As et al Hepatology 2009; 50:661‐662 

CHB: Special Population Groups. 

Decompensated Cirrhosis      R x. If there is any detectable HBV DNA     Tenofovir or Entecavir monotherapy   (Alt. LAM or Telbuvidine + Adefovir or Tenofovir)       Liver transplant      INF is  C/I      Life long Rx. Is recommended   Lok AS et al. Hepatology 2009;50:661‐662 

CHB: Special Population Groups. 

HBV/HIV Co‐infected HBV Rx.Indicated BUT HIV (HAART) not indicated     HBeAg –ve.:      Adefovir 10mg OD     HBeAg +ve   :   Consider PEG INF                             IF Fails Adefovir  Choose drug (NA) with no effect on HIV  Telbivudin not recommended because of ↑HBV resistance rate 

Lok As et al Hepatology 2009;50:661‐667 

CHB: Special Population Groups. 

HBV/HIV Co‐infection HAART Indicated     BUT HBV Rx. Not indicated:       Choose anti HIV drugs with no effect on HBV       

CHB: Special Population Groups. 

HBV/HIV Co‐infection HAART & HBV ( HBV DNA ≥ 2000Iu/ml) treatment  Indicated.     Choose drug with dual activity     Preferred: Tenofovir + LAM or Emtricitabine  Entecavir not recommended as is associated with induction of HIV resistant mutation 

END                              THANK YOU