cardiopatia ischemica. ischemia cardiopatia ischemica situazione di sofferenza tissutale determinata...
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Cardiopatia ischemica
Ischemia
Cardiopatia Ischemica
Situazione di sofferenza tissutale determinatada un apporto di ossigeno inadeguato
Situazione patologica caratterizzata da un disturbo della funzione cardiaca dovuto ad uno squilibrio tra richiesta ed apporto di O2. La gravità e la durata dell’ischemia determinano la reversibilità o meno del danno miocardico.Ischemia provocata da ridotto aporto di
O2:
Malattia aterosclerotica delle arterie coronariche, che, riducendo il lume vasale, riduce anche il flusso sanguigno e quindi l’apporto di O2Grave stato anemico
Ischemia provocata da ridotto aporto di O2:
Ipertrofia ventricolare sinistra conseguente a stenosi aortica o a ipertensione arteriosa
DomandaDomandaOffertaOfferta
Tensione parietaleTensione parietale
Fatt. NervosiFatt. Nervosi
Durata Diastole Durata Diastole
ResistenzeCoronaricheResistenzeCoronariche
Fatt. UmoraliFatt. Umorali
AutoregolazioneAutoregolazioneCompressioneExtravascolareCompressioneExtravascolare
Fatt. MetaboliciFatt. Metabolici
FlussoCoronarico
FlussoCoronarico Frequenza
CardiacaFrequenzaCardiaca
ContrattilitàContrattilità
FisiopatologiaIschemia Miocardica
Frequenza cardiaca
Contrattilità
Tensione parietale
Pressionesistolica
Volume VSinx
Richiestedi ossigeno
Apportodi ossigeno
Flussocoronarico
Circolicollaterali
Spasmo
Duratadiastole
P Ao-PTDVS
Autoregolaz.locale
FC
P Aodiast.
PtdVs
Ischemia
Acidosi lattica STContrattilità Dolore
Rilevanza clinica della cardiopatia Rilevanza clinica della cardiopatia ischemicaischemica
• In Italia,– Malattie Cardiovascolari come più importante
causa di morte: 44.7% morti totali– Infarto miocardico acuto causa del 7.4% morti
totali e del 26% delle morti nella fascia d'età dai 25 ai 64 anni
– 160.000 nuovi eventi coronarici acuti/anno
• Negli USA– circa 1.5 milioni di pazienti all’anno con infarto
acuto
• Nonostante la mortalità sia calata del 30% negli ultimi 10 anni, è ancora causa di morte in circa 1/3 dei pazienti
– Circa il 50% delle morti, nella prima ora, per tachiaritmia, generalmente, fibrillazione ventricolare
Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni ClinicheCliniche
• Angina Pectoris– Ischemia miocardica transitoria e
reversibile
• Infarto Miocardico– Ischemia miocardica persistente fino
alla necrosi (morte) di tessuto miocardico
• Morte Improvvisa– Aritmie ipercinetiche ventricolari fatali
(F.V.)
• Ischemia Miocardica Silente– Ischemia in assenza di sintomi
• Cardiomiopatia ischemica
Classificazione dell'angina Classificazione dell'angina pectorispectoris
• Angina Stabile– Da sforzo, indotta con carichi lavorativi
costanti, senza modificazioni significative della sintomatologia negli ultimi mesi
• Angina Instabile– Di recente insorgenza (< 1 mese)– Ingravescente: Riduzione soglia
ischemica, aggravamento (intensità/ durata) episodi anginosi
– A riposo
Angina instabileAngina instabile• Definizione:
– Storia di angina pectoris• A riposo• Di recente insorgenza• Peggioramento di una preesistente
angina• Recidiva a breve distanza di un infarto
acuto– Esclusione (ECG, enzimi) di un infarto
acuto
• Significato prognostico– Rischio intermedio tra quello dell’angina
stabile e l’infarto miocardico acuto– Incidenza di infarto acuto del 2% - 15%
• Sindromi ischemiche acute– Angina instabile - infarto non Q - infarto
Q
Patogenesi dell’Angina InstabilePatogenesi dell’Angina Instabile
• Rispetto all’angina stabile, gli episodi ischemici sono più frequentemente causati da
ridotto apporto di O2
• Meccanismi– Recente progressione della severità ed
estensione della coronaropatia generalmente per rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica
– Aggregazione piastrinica– Trombosi
• Trombo bianco (piastrinico) nell’angina instabile
• Trombo rosso (fibrina e g. rossi) nell’IMA– Costrizione vasi coronarici
Angina StabileAngina Stabile
'Connettivizzazione' 'Connettivizzazione' stenosistenosi
Morte ImprovvisaMorte ImprovvisaCardiomiopatiaCardiomiopatia
IschemicaIschemica
Infarto MiocardicoInfarto Miocardico
Angina InstabileAngina Instabile
Ulcerazione, rottura placcaUlcerazione, rottura placcaTrombosi parietaleTrombosi parietale
TrombosiTrombosiOcclusivaOcclusiva
Progressione sintomiProgressione sintomi
Emboli/ AggregatiEmboli/ AggregatiPiastriniciPiastrinici
Angina PectorisAngina PectorisAngina PectorisAngina Pectoris
???????? Stabile Stabile InstabileInstabileStabile Stabile InstabileInstabile
PrimitivaPrimitivaSecondariaSecondariaPrimitivaPrimitivaSecondariaSecondaria
Da sforzoDa sforzoA riposoA riposoDa sforzoDa sforzoA riposoA riposo
ClassificazioneClassificazioneClassificazioneClassificazione
Angina PectorisAngina PectorisAngina PectorisAngina Pectoris
LocalizzazioneLocalizzazioneLocalizzazioneLocalizzazione RetrosternaleRetrosternaleEpigastricoEpigastricoAlla mandibolaAlla mandibolaAlla base del colloAlla base del collo
RetrosternaleRetrosternaleEpigastricoEpigastricoAlla mandibolaAlla mandibolaAlla base del colloAlla base del collo
IrradiazioneIrradiazioneIrradiazioneIrradiazione Braccio sinistroBraccio sinistroSpalle Spalle Braccio sinistroBraccio sinistroSpalle Spalle
DurataDurataDurataDurata << 20’20’Responsiva ai nitratiResponsiva ai nitrati<< 20’20’Responsiva ai nitratiResponsiva ai nitrati
Sintomi Sintomi associatiassociatiSintomi Sintomi associatiassociati
Nausea e vomitoNausea e vomitoSudorazione algidaSudorazione algidaDispneaDispneaSensazione di mancamentoSensazione di mancamento
Nausea e vomitoNausea e vomitoSudorazione algidaSudorazione algidaDispneaDispneaSensazione di mancamentoSensazione di mancamento
Angina StabileAngina StabileAngina StabileAngina Stabile
CaratteristicheCaratteristicheCaratteristicheCaratteristicheCompare per sforzi e forti emozioniCompare per sforzi e forti emozioniDurata < 10’Durata < 10’Sensazione di peso retrosternale e Sensazione di peso retrosternale e soffocamentosoffocamentoSi irradia alla base del collo, alla Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le bracciaentrambe le bracciaRegredisce rapidamente con il riposo o Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulingualicon l’assunzione di nitrati sulinguali
Compare per sforzi e forti emozioniCompare per sforzi e forti emozioniDurata < 10’Durata < 10’Sensazione di peso retrosternale e Sensazione di peso retrosternale e soffocamentosoffocamentoSi irradia alla base del collo, alla Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le bracciaentrambe le bracciaRegredisce rapidamente con il riposo o Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulingualicon l’assunzione di nitrati sulinguali
Le caratteristiche del Le caratteristiche del dolore rimangono invariate dolore rimangono invariate per almeno due mesiper almeno due mesi
Le caratteristiche del Le caratteristiche del dolore rimangono invariate dolore rimangono invariate per almeno due mesiper almeno due mesi
Diagnosi differnzialeDiagnosi differnzialeDiagnosi differnzialeDiagnosi differnzialeDisturbi motilità esofageaDisturbi motilità esofageaUlcera gastricaUlcera gastricaColica biliareColica biliareEmbolia polmonareEmbolia polmonare
Disturbi motilità esofageaDisturbi motilità esofageaUlcera gastricaUlcera gastricaColica biliareColica biliareEmbolia polmonareEmbolia polmonare
TerapiaTerapiaTerapiaTerapia
Terapia farmacologicaTerapia farmacologicaTerapia farmacologicaTerapia farmacologica
Nitroderivati: producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica. Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc
- Riduzione PA- Riduzione della contrattilità
Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza.Calcio antagonisti: provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2
- Riduzione PA- Riduzione della contrattilità
Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa
Nitroderivati: producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica. Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc
- Riduzione PA- Riduzione della contrattilità
Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza.Calcio antagonisti: provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2
- Riduzione PA- Riduzione della contrattilità
Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa
Identificazione ed eliminazione fattori di rischioIdentificazione ed eliminazione fattori di rischioPossibile rivascolarizzazionePossibile rivascolarizzazioneTerapia farmacologicaTerapia farmacologica
Identificazione ed eliminazione fattori di rischioIdentificazione ed eliminazione fattori di rischioPossibile rivascolarizzazionePossibile rivascolarizzazioneTerapia farmacologicaTerapia farmacologica
Angina instabileAngina instabileAngina instabileAngina instabile
Angina di recente insorgenza (< 2 Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi mesi, con frequenza quasi giornaliera)giornaliera)Angina progressivamente Angina progressivamente ingravescenteingravescenteAngina a riposo o indotta anche da Angina a riposo o indotta anche da minima attivitàminima attivitàAngina post-infartualeAngina post-infartuale
Angina di recente insorgenza (< 2 Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi mesi, con frequenza quasi giornaliera)giornaliera)Angina progressivamente Angina progressivamente ingravescenteingravescenteAngina a riposo o indotta anche da Angina a riposo o indotta anche da minima attivitàminima attivitàAngina post-infartualeAngina post-infartuale
se non viene trattata se non viene trattata porta inevitabilemente porta inevitabilemente ad infarto del miocardio ad infarto del miocardio
o a morte improvvisa o a morte improvvisa aritmicaaritmica
se non viene trattata se non viene trattata porta inevitabilemente porta inevitabilemente ad infarto del miocardio ad infarto del miocardio
o a morte improvvisa o a morte improvvisa aritmicaaritmica
PatogenesiPatogenesiPatogenesiPatogenesiTeoria della placca infiammatoriaTeoria della placca infiammatoriaTeoria della placca infiammatoriaTeoria della placca infiammatoria
Esami diagnostici e terapiaEsami diagnostici e terapiaEsami diagnostici e terapiaEsami diagnostici e terapia
Come nell’angina stabileCome nell’angina stabileCome nell’angina stabileCome nell’angina stabile
Scandinavian Simvastatin Survival Scandinavian Simvastatin Survival ((4S4S) Study) Study
• Pazienti– 4444 con IM o angina– Colesterolemia: 212 -
309 mg%– Trigliceridemia < 200
mg%
• Randomizzazione– Placebo o
simvastatina,20 mg/d
• Follow up– 5.4 anni
• Risultati con simvastatina
– colesterolemia totale e LDL
– mortalità totale e CV,
– reinfarto e necessità di rivascolarizzazione
-25-35
8
-40
-20
0
20
Tot Chol LDL-C HDL-C
% c
hang
e-30
-39 -34-60-40-20
0
Totalmortality
Reinfarct. Need ofrevasc.
% c
hang
e
(Lancet 1994;344:1383)
Effect of Pravastatin on Coronary Events after Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Myocardial Infarction in Patients with Average
Cholesterol (Cholesterol (CARE StudyCARE Study))
0
5
10
15
0 1 2 3 4 5
Inci
denc
e (%
)
Years
Placebo
Pravastatin
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5
Placebo
Pravastatin
(Sacks et al., NEJM 1996;335:1001)
• 4159 pazienti infartuati• Colesterolema < 240 mg% (media, 209+17 mg%)
Years
Raccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995:– Pazienti infartuati con LDL-C > 130 mg% dopo un mese di dieta
Inizio terapia ipocolesterolemizzante fino a LDL-C < 100 mg%
Death or reinfarction CABG or PTCA
RR= -24%p=0.003
RR= -27%p< 0.001
Prevention of Cardiovascular Events and Death Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatinin Patients with CAD and a Broad with Pravastatinin Patients with CAD and a Broad Range of Initial Cholesterol LevelsRange of Initial Cholesterol Levels
• 9014 pazienti con CAD– storia di IMA o angina instabile– Colesterolemia, 155-271 mg%
• Randomizzazione– pravastatina (40 mg/d) /
placebo
• Risultati con pravastatina vs placeboRisultati con pravastatina vs placebo– 22% mortalità totale, p<.00122% mortalità totale, p<.001– 29% infarto acuto, p<.00129% infarto acuto, p<.001– 24% morte cardiaca o 24% morte cardiaca o
reIMAreIMA– 19% ictus, p=0.04819% ictus, p=0.048– 20% BPAC o PTCA, p<.00120% BPAC o PTCA, p<.001– Effetti simili in tutti i Effetti simili in tutti i
sottogruppi, inclusi pz con sottogruppi, inclusi pz con colesterolemia < 213 mg% e colesterolemia < 213 mg% e LDL-C < 135 mg%LDL-C < 135 mg%
0
5
10
0 1 2 3 4 5 6 7Years after randomization
Cum
ulat
ive
risk
(%)
Pravastatin
Risk reduction, 24%p<0.001
Placebo
(LIPID Study Group, NEJM 1998;339:1349)
Mortality from coronary artery disease
“La terapia ipolipemizzante è virtualmente indicata in tutti pazienti con CAD”
The Heart Outcomes Prevention Evaluation The Heart Outcomes Prevention Evaluation ((HOPEHOPE))
• 9297 high-risk patients (> 55 years)– History of coronary artery disease, stroke, peripheral
vascular disease or diabetes plus at least one CV risk factor
• Patients excluded if they had CHF, LVEF <0.40, were taking an ACE-I or vit. E, had uncontrolled HBP, overt nephropathy, AMI or stroke within 4 ws
(HOPE Investigators,NEJM 2000; 342:145)
Meccanismo d'AzioneMeccanismo d'Azione dei dei NitratiNitrati nel nel Trattamento Trattamento e Profilassi degli Episodi Ischemici Cardiacie Profilassi degli Episodi Ischemici Cardiaci
• Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente
• > effetto dilatatore su vasi venosi– Riduzione ritorno venoso:
volume VSinx/ PTDVS: MVO2
• Vasodilatazione arteriosa: postcarico: MVO2
• Vasodilatazione coronarica– Rilascio muscolatura liscia a livello di stenosi
eccentriche vasocostrizione causata da disfunzione endoteliale– dilatazione circoli collaterali
Apporto di O2 ad aree ischemiche Flusso subendocardico/ subepicardico
– Dilatazione circoli collaterali/ < PTDVS
Frequenza cardiaca
Contrattilità
Tensione parietale
Pressionesistolica
Volume VSinx
Richiestedi ossigeno
Apportodi ossigeno
Flussocoronarico
Circolicollaterali
Spasmo
Duratadiastole
P Ao-PTDVS
Autoregolaz.locale
FC
P Aodiast.
PtdVs
Ischemia
Acidosi lattica STContrattilità Dolore
Meccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo d’Azione dei Nitrati
• Profarmaci– Sostanza attiva: ossido nitrico (NO)– Attivazione guanilato ciclasi– Conversione GTP GMPciclico
• Tuttora controverso il meccanismo di liberazione di ossido nitrico dai nitrati
– Ruolo dei gruppi sulfidrilici ridotti• Substrati essenziali ?• Cofattori ?
Meccanismo d’azione dei NitratiMeccanismo d’azione dei Nitrati
IsosorbideDinitrato
Isosorbidemononitrato
MononitratoR-ONO2
MononitratoR-ONO2Nitroglicerina
-ONO2
-ONO2
-ONO2
-ONO2
NO2
-SH
Cisteina
Nitrosotioli
NONO GTP
GMPc
Ca++
VasodilatazioneVasodilatazione
Guanilatociclasi
Kinasi
Dilatatorifisiologici(EDRF..)
Dilatatorifisiologici(EDRF..)
-SH
Membrana Citoplasma
Effetti dell’Ossido NitricoEffetti dell’Ossido Nitrico
• Vasodilatazione
• Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce
Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Disfunzione Vsinx PostinfartualeDisfunzione Vsinx Postinfartuale
Nitrati / NO endoteliale
Pre- e Postcarico
Stress miocardico
MVO2 Ipertrofia VSinx
Vasodilatazione
Rimodellamento VSinx
Degenerazione miocardica
Effetti sulla Mortalità a Breve Termine della Effetti sulla Mortalità a Breve Termine della Somministrazione Precoce di Nitrati nell’Infarto Somministrazione Precoce di Nitrati nell’Infarto
Miocardico AcutoMiocardico AcutoNitrates Control
11 small iv trials 190/1505(12.6%)
232/1500(15.5%)
9 small oral trials 76/998(7.6%)
91/960(9.5%)
GISSI-3N vs control
N+CEI vs CEI
332/4731(7.0%)
285/4722(6.0%)
341/4729(7.2%)
312/4713(6.6%)
ISIS-4N vs control
N+CEI vs CEI
1085/14519(7.5%)
1044/14499(7.2%)
1146/14503(7.9%)
1044/14529(7.2%)
ALL TRIALS 3012/40974(7.35%)
3166/40934(7.73%)
0,75 1 1,250,50
5.5% Risk5.5% Riskreduction;reduction;
2p=0.032p=0.03
Preparazioni di nitratiPreparazioni di nitrati
Via di somministrazione Dose Inizio azione Durata d’azione
SublingualeNitroglicerinaIsosorbide dinitrato
0.3-0.6 mg5 mg
2-5 min5-15 min
10-30 min1-2 ore
Spray di nitroglicerina 0.4 mg 2-5 min 10-30 min
OraleIsosorbide dinitratoIsosorbide 5-mononitratoIsosorbide 5-mononitrato(SR)
20-40 mg20-40 mg50-80 mg
30 min30 min30 min
2-6 ore2-6 ore6-12 ore
Transdermica (cerotto)NitroglicerinaIsosorbide dinitrato
5-40 mg 30 min 4-(24) ore
Effetti indesiderati dei nitratiEffetti indesiderati dei nitrati
• Cefalea
• Arrossamento (flushing)
• Ipotensione– Talvolata con reazione vasovagale– Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente
pericolosa in associazione con il sildenafil (controindicazione assoluta!)
• Ipossiemia (dopo dosi elevate)– Mancata vasocostrizione in aree con ipossia
alveolare
• Metaemoglobinemia (molto rara)
Tolleranza ai nitratiTolleranza ai nitratiTolleranza ai nitratiTolleranza ai nitrati
• Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata
• Non dovuta a fattori farmacocinetici– Persistenza di simili concentrazioni plasmatiche
dopo terapia cronica
• Presente a livello vascolare ma non con altri effetti– Espansione del volume plasmatico– Tolleranza allo sforzo
• Peggioramento dopo sospensione (“zero hour effect”)
Possibili Meccanismi di Sviluppo di Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai NitratiTolleranza ai Nitrati
Possibili Meccanismi di Sviluppo di Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai NitratiTolleranza ai Nitrati
• Biotrasformazione dei nitrati– Deplezione gruppi sulfidrilici
• Attivazione neuroumorale– Risposte sistemiche (sistemi simpatico e RAA)– Risposte locali (endotelina)
• Espansione volume vascolare
• Produzione di radicali liberi
• Altri– Ridotta captazione cellulare dei nitrati– Ridotta sensibilità alla guanilato ciclasi– Aumento dell’attività fosfodiesterasica
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi SulfidriliciSulfidrilici
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi SulfidriliciSulfidrilici
• Tolleranza dovuta a deplezione di gruppi -SH ridotti, necessari per la conversione dei nitrati a NO
– In vitro, la somministrazione di gruppi -SH non previene lo sviluppo di tolleranza (JCP 1987;9:445)
– In vivo, la tolleranza non è associata a deplezione di gruppi -SH (Circ Res 1994;74:115)
– La somministrazione di gruppi -SH non solo può ripristinare la risposta ai nitrati in caso di tolleranza, ma può anche potenziarne l’effetto in sua assenza (Circulation 1983, 1986; JPET 1988)
Possibile meccanismo indipendente dalla tolleranza
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Ipotesi NeuroumoraleIpotesi Neuroumorale
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Ipotesi NeuroumoraleIpotesi Neuroumorale• Attivazione riflessa di meccanismi vasocostrittori in grado di
antagonizzare gli effetti dei nitrati– Ruolo incerto dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico
e renina angiotensina• Mancato incremento / aumento solo transitorio dopo
somministrazione di nitrati– Effetti degli ACE inibitori sulla tolleranza generalmente non
significativi
• Possibile intervento di fattori locali– Endotelina– Anioni superossido
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Espansione del Volume PlasmaticoEspansione del Volume Plasmatico
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Espansione del Volume PlasmaticoEspansione del Volume Plasmatico• Espansione del volume plasmatico durante
somministrazioni prolungate di nitrati
• Possibili cause:– Ritenzione idrico-salina a livello renale– Equilibrio tra pressione idrostatica ed oncotica a
livello capillare
• Conseguenze:– Neutralizzazione degli effetti dei nitrati sul precarico
• Significato incerto:– La somministrazione di diuretici non previene lo
sviluppo di tolleranza
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Produzione di Radicali LIberiProduzione di Radicali LIberi
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Nitrati:
Produzione di Radicali LIberiProduzione di Radicali LIberi
• Sviluppo di tolleranza associato alla produzione di radicali superossido ed antagonizzato da antiossidanti
• Angiotensina II ed endotelina come possibili mediatori attraverso la formazione di radicali liberi
• Effetto inibente della N-acetilcisteina mediato dalla sua azione antiossidante anziché dai gruppi -SH
• Effetto inibente dell’idralazina mediato dal blocco di ossidasi legate alla membrana
Vantaggi e Limiti della Somministrazione Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di NitratiIntermittente di Nitrati
Vantaggi e Limiti della Somministrazione Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di NitratiIntermittente di Nitrati
• La somministrazione intermittente di nitrati, con mantenimento di un intervallo libero di almeno 6-12 ore, si è dimostrata come l’unico metodo in grado di prevenire lo sviluppo di tolleranza
• Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione dei nitrati:– Episodi di angina a riposo / infarto acuto– Peggioramento della tolleranza allo sforzo (“zero-hour effect”)
• Aumentata sensibilità agli agenti vasocostrittori dopo terapia con nitrati
Beta Beta BloccantiBloccanti
• Meccanismo d'azione– Inibizione competitiva effetti delle catecolamine
sui beta recettori miocardici
– Ridotta risposta cardiaca a stim. adrenergica• < frequenza e contrattilità cardiache
soprattutto durante sforzo e stress: < MVO2
• Indicazioni– Angina stabile ed instabile (la maggior parte
degli episodi anginosi è dovuta ad incremento del consumo miocardico di ossigeno ed è scatenata da sforzo, stress...)
– Postinfarto (< eventi ischemici e mortalità)– Tachiaritmie sopraventricolari– Ipertensione arteriosa– Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)
Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I)(I)
• Cardioselettività (es. metoprololo, atenololo, bisoprololo...)
– Minori effetti collaterali extracardiaci (bronchi, vasi)
• Attività simpaticomimetica intrinseca (es. oxprenololo, acebutololo, pindololo)
– < bradicardia, < broncospasmo, vasodilatazione
• Liposolubilità (es.metoprololo) / Idrosolubilità (es. atenololo)
– Metabolismo epatico (effetto primo passggio) i liposolubili
– Eliminazione urinaria (gli idrosolubili)– Effetti sul sistema nervoso (?)
Caratteristiche Differenziali dei Beta Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II)Bloccanti (II)
• Azioni associate– Antiaritmica per rallentamento ripolarizzazione
(Sotalolo)– Vasodilatatrice periferica
• Alfa1 antagonista (labetalolo, carvedilolo)
• Beta2 agonista (celiprololo)• Diretta (bucindololo)• Antiossidante (carvedilolo)
• Farmacocinetica– Lunga durata d'azione (nadololo)– Breve durata d'azione (esmololo)
Effetti Collaterali dei Beta Effetti Collaterali dei Beta BloccantiBloccanti
• Cardiaci– Bradicardia– Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari– Effetto inotropo negativo
• Astenia• Broncospasmo• Vascolari
– Sindrome di Raunaud– Peggioramento arteriopatia periferica
• Sistema nervoso centrale– Depressione mentale– Incubi notturni– Impotenza– (Psicosi)
• Gastrointestinali (nausea, diarrea o stipsi)• Metabolici
– Ipoglicemia in diabetici (< glicogenolisi / assenza di sintomi da stimolazione simpatica)
• Rash cutanei• Sindrome da sospensione improvvisa
Beta Bloccanti nella Cardiopatia Beta Bloccanti nella Cardiopatia IschemicaIschemica
• Indicazioni– Angina pectoris da sforzo (o stabile o secondaria)– Angina instabile
L'incremento del consumo miocardico di O2 è responsabile delgli episodi anginosi
– ? Angina di Prinzmetal (a riposo, da spasmo) ?
• Controindicazioni– Bradicardia, blocchi AV , insufficienza cardiaca
acuta– Bronchite asmatica (broncospasmo)– Arteriopatia periferica (ischemia, gangrena arti inf.)– Diabete in terapia insulinica
CalcioantagonistiCalcioantagonisti
• Meccanismo d'Azione– Blocco ingresso del calcio all'interno della
cellula• Riduzione frequenza cardiaca e conduzione
AV• Riduzione contrattilità miocardica• Vasodilatazione coronarica (rilascio
spasmo)• Vasodilatazione periferica Calo PA
• Implicazioni fisiopatologiche– In numerosi episodi anginosi uno spasmo
coronarico contribuisce a determinare ischemia
– L'effetto bradicardizzante, inotropo negativo e vasodilatatore periferico riducono il MVO2
Effetti dei Principali Calcioantagonisti Effetti dei Principali Calcioantagonisti in Vivoin Vivo
Diidropiridinici Verapamil Diltiazem
Freq. Cardiaca (=)
Contrattilità (=)
Conduzione AV =
Vasodilatazione
Impiego della Nifedipina nei Pazienti con Impiego della Nifedipina nei Pazienti con Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Heart Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Heart
Disease, 1997; pag. 1310)Disease, 1997; pag. 1310)
• Controindicata– Ipotensione arteriosa (PAS < 100 mmHg)– Stenosi aortica– Angina instabile con frequenza cardiaca
medio-elevata (es. > 70/min) non in trattamento beta bloccante (possibilità di tachicardia riflessa)
• Indicata (di prima scelta)– Angina variante (di Prinzmetal)– Bradicardia, blocco AV, malattia del nodo del
seno– In associazione alla terapia beta bloccante
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