carbohidratos en sintesis organica - inicio · 2011-07-05 · carbohidratos en sintesis organica...
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CARBOHIDRATOSCARBOHIDRATOS
EN EN
SINTESIS ORGANICASINTESIS ORGANICA
SSííntesis y transformaciones de carbohidratosntesis y transformaciones de carbohidratos
1.1. IntroducciIntroducci óónn
2.2. SSííntesis de carbohidratosntesis de carbohidratos
•• Fuentes naturalesFuentes naturales
•• SSííntesis quntesis qu íímicamica
•• SSííntesis enzimntesis enzim ááticatica
3. Transformaciones de carbohidratos3. Transformaciones de carbohidratos
•• SSííntesis de estructuras distintas al carbohidratontesis de estructuras distintas al carbohidrato
•• Carbohidratos como auxiliares Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
•• SSííntesis de anntesis de an áálogos de carbohidratoslogos de carbohidratos
•• UtilizaciUtilizaci óón de carbohidratos como n de carbohidratos como scaffoldsscaffolds
•• SSííntesis orientada a diversidadntesis orientada a diversidad
•• SSííntesis de oligosacntesis de oligosac ááridosridos
OOHHO
OOHHO
OPivO
O
OPiv
N
ZnCl
Cl
PivOO
R
H
cara si
cara r e
NOHHO
SOHHO
COHHO
OOHH2N
1. Introducci1. Introducci óónn
OH
CH2OH
OHH
OHH
HHO
OHH
CH2OH
CH2OH
OHH
OHH
HHO
O
OOH
OH
HOHO
HO
OHO
HO
HOH2C OH
CH2OH
DD--glucosaglucosa
DD--fructosafructosa
DD--glucopiranosaglucopiranosa
DD--fructofuranosafructofuranosa
PolihidroxialdehPolihidroxialdeh íídosdosPolihidroxicetonasPolihidroxicetonas
Estructura cEstructura c ííclicaclica
Varios Varios estereocentrosestereocentros contiguoscontiguosOH orientados espacioOH orientados espacioElevada polaridadElevada polaridad
1. Introducci1. Introducci óónn
AlmacAlmac één energn energ íía / intermedios metaba / intermedios metab óólicoslicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADNRibosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / aniElementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / ani malesmales
GlicolGlicol íípidospidos y glicoprotey glicoprote íínasnas
amilosaamilosa
amilopectinaamilopectina
almidalmid óónn
glucgluc óógenogeno
1. Introducci1. Introducci óónn
AlmacAlmac één energn energ íía / intermedios metaba / intermedios metab óólicoslicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADNRibosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / aniElementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / ani malesmales
GlicolGlicol íípidospidos y glicoprotey glicoprote íínasnas
1. Introducci1. Introducci óónn
celulosacelulosa
AlmacAlmac één energn energ íía / intermedios metaba / intermedios metab óólicoslicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADNRibosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / aniElementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / ani malesmales
GlicolGlicol íípidospidos y glicoprotey glicoprote íínasnas
quitinaquitina
OOH
OHO
AcHN
O O
OH
HOAcHN
OOH
OHO
AcHNO O
OH
HOAcHN
O
n
IntroducciIntroducci óón. Oligosacn. Oligosac ááridosridos
GlicolGlicol íípidospidos y glicoprotey glicoprote íínasnas
FunciFunci óón informativan informativa
Los oligosacáridos pueden unirse a lípidos o a proteínas de la superficie de la célula, y representan una señal de reconocimiento en superficie.
Tanto las glicoproteínas como los glicolípidos de la superficie externa celular sirven como señales de reconocimiento para hormonas, anticuerpos, bacterias, virus u otras células.
Los oligosacáridos son también los responsables antigénicos de los grupos sanguíneos.
1. Introducci1. Introducci óónn
AlmacAlmac één energn energ íía / intermedios metaba / intermedios metab óólicoslicos
Ribosa / desoxirribosa: ARN ADNRibosa / desoxirribosa: ARN ADN
Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / aniElementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / ani malesmales
GlicolGlicol íípidospidos y glicoprotey glicoprote íínasnas
2. S2. Sííntesis Carbohidratos: Monosacntesis Carbohidratos: Monosac ááridosridos
OOHHO
Fuentes NaturalesFuentes Naturales
SSííntesis quntesis quíímicamica
SSííntesis Enzimntesis EnzimááticaticaCHO
HHO
OHH
OHH
CH2OH
NaCN HHO
OHHOHH
CH2OH
OHH
CN
CHO
HHOHHO
OHH
OHH
CH2OH
1.H2/PdBaSO4
2. H3O+
O 3PO OH
OH
H
R
O
N
N
EnzZn
2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Quntesis Qu íímicamica
1861 1861 ButlerowButlerow : reacci: reacci óón de la n de la formosaformosa
Ca(OH)2HCHO + aldosas + cetosas
1. Formaci1. Formaci óón de enlaces Cn de enlaces C --C C óó CC--OO
2. 2. FuncionalizaciFuncionalizaci óónn estereoselectivaestereoselectiva de compuestos con la de compuestos con la cadena carbonada adecuadacadena carbonada adecuada
Dos aproximaciones generalesDos aproximaciones generales
2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Quntesis Qu íímicamica
CHO
HHO
OHH
OHH
CH2OH
NaCN HHO
OHH
OHH
CH2OH
OHH
CN
H2/PdBaSO4
HHO
OHH
OHH
CH2OH
OHH
HCNH
H3O+
CHO
HHO
HHO
OHH
CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OHOHH
CH2OH
+
SSííntesis de ntesis de KilianiKiliani --FischerFischer
55
66 66
DD--ArabinosaArabinosa
DD--ManosaManosa DD--GlucosaGlucosa
CianhidrinaCianhidrina IminaImina
1. Formaci1. Formaci óón de enlaces Cn de enlaces C --CC
1. NaH, BnBr
2. MeI
ON
SO
OBn MeI
ON
SO
OBn Me
NaBH4 CuO-CuCl2
H2OO CHO
O
OBn
OCHO
O+
N
S SiMe3O
N
SO
OH
2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
SSííntesis de ntesis de DondoniDondoni
33
33
44
33 44
OCHO
O
N
S SiMe31.
2. NaH, BnBr3. desprotección CHO
iteración del proceso
diastereoselectividad 90-95%
O
O OBn OBn OBn
CHO
OBn OBn OBn
A. A. DondoniDondoni y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19891989, , 5454, 693, 693--699 699 J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19931993, , 5858, 275, 275--277277
HomologaciHomologaci óón n estereoselectivaestereoselectiva
nonosanonosa
N
S SiMe3
CHO
99
96%96%
SSííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Total Asimntesis Total Asim éétricatrica
FormaciFormaci óón n estereoselectivaestereoselectiva de enlaces Cde enlaces C --C y CC y C--O: O: heterohetero DielsDiels --AlderAlder
X OR
R
HO
+
X= H, OR
OOR
R
X
OOR
ORRO
RO
R
OOR
ORRO
X
R R
RO
OX +
ROOR
AA
BB
A, BA, B : 1,3: 1,3--dienosdienos ricos en electronesricos en electronescomp. comp. carboncarbon íílicoslicos diendien óófilosfilos
CC
CC: 1: 1--oxaoxa --1,31,3--dienosdienos sustitusustitu íídosdosdiendien óófilosfilos ricos en electronesricos en electrones
O
OR
O R
HO+
2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
SSííntesis de ntesis de DanishefskyDanishefsky : : heterohetero DielsDiels --Alder asimAlder asim éétricatrica
LL--glucosa (glucosa ( OAcOAc ))
S. S. DanishefskyDanishefsky y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. . Soc.Soc. 19861986, , 108108, 7060, 7060--70767076
Me
O
TBSO
Ph + H
O
Ph
(+)-Eu(hfc) 3 O
OR*
PhTBSO
O
OR*
PhTBSO
+
A25 : 1exo : endo
TFA O
O Ph
1. Mn(OAc) 32. NaBH4, CeCl3
3. Ac 2O
O
PhAcOOAc
1. OsO4, NMO2. Ac2O
3. O3, H2O24. BH35. Ac2O
O
AcOOAc
AcOOAc
OAc
A
separaciseparaci óón por cristalizacin por cristalizaci óónn
dihidropironadihidropirona
O
CF2CF2CF3
O
3Eu
= (+)-Eu(hfc)3
11--fenilfenil --mentilmentil --oxioxi
2. S2. Sííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
2. 2. FuncionalizaciFuncionalizaci óónn estereoselectivaestereoselectiva de compuestos con la de compuestos con la cadena carbonada adecuadacadena carbonada adecuada
R CHO
R CH CH CH2OH
R CH∗
CH∗
CH2OH
O
R CH CH CH CH CH2OH
OR' OR'
R CH CH CH2SPh
OR' OR'
R CH CH CHO
OR' OR'
S. S. MasamuneMasamune, , K.BK.B. . SharplessSharpless y col. y col. ScienceScience,, 19831983,, 220220, 949, 949--951951
EpoxidaciEpoxidaci óónn asimasim éétricatricaSharplessSharpless alcoholes alcoholes alal íílicoslicos
Apertura Apertura regioselectivaregioselectivadel epoxidel epoxi --alcoholalcoholOxidaciOxidaci óónn
IteraciIteraci óón Proceson Proceso
2. S2. Sííntesis Carbohidratos: Sntesis Carbohidratos: S ííntesis Enzimntesis Enzim ááticatica
O3PO OH
OH
H
R
O
N
N
EnzZn
O3PO OH
HNLys-Enz
H R
O
AldolasasAldolasas Tipo ITipo I
Animales y plantas superioresAnimales y plantas superiores
No requieren cofactorNo requieren cofactor
Lys 229 : forma base de Lys 229 : forma base de SchiffSchiff con sustratocon sustrato
AldolasasAldolasas Tipo IITipo II
MicroorganismosMicroorganismos
Utilizan ZnUtilizan Zn 2+2+ como cofactorcomo cofactor
ÁÁcido de Lewiscido de Lewis
AdiciAdici óón n aldald óólicalica
2. S2. Sííntesis Carbohidratos: ntesis Carbohidratos: OrganocatOrganocat áálisislisis
C.F. Barbas y col. C.F. Barbas y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20002000,, 122122, 2395, 2395--23962396J. J. OrgOrg. . ChemChem.. 20062006, , 7171, 3822, 3822--38283828
O
HN
OHO
H+
N
OHO
H
HO
-H2O N
OO
H
HN
OO
H
OH
R
OH
HN
OHO
HR
OOH++H2O
N
OHO
H N
O
OH
HR
H
ON
OO
HR
OH
RCHO
Empleo de (Empleo de ( RR) y () y (SS) prolina) prolina
HN
OHO
H ProlinaProlina
Selectividad Selectividad enantiofacialenantiofacial
2. S2. Sííntesis Carbohidratos: ntesis Carbohidratos: OrganocatOrganocat áálisislisis
∗∗∗∗ ∗∗∗∗ ∗∗∗∗∗∗∗∗
O∗∗∗∗
OH
ROH
R'
R
R'
CHO+ CHO
OH
R RR
CHO
R
CHO+
R=OH, Alquil A AA' B
A. CA. Cóórdova y col. rdova y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20052005,, 4444, 1343, 1343--13451345
OBn
CHO 10% (S)-Pro
DMFCHO
OHBnO
OBn
10% (R)-Pro
DMF
O OH
BnOOH
OBn
Bn O
39%, > 99% ee
2
OB n
CHO
D.W.CD.W.C. . MacMillanMacMillan y col. y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed.. 20042004,, 4343, 2152, 2152--21542154
RO CHORO CHO
OR
OH10% (S)-Pro
t.a. 24-48h
42-92%88-98% ee
R=Ac, Bn, PMB, TIPS...
OHO
OH
OO
OH
OH
H
OH
O O
HO O
OH
2. S2. Sííntesis de Carbohidratos: Productos Naturalesntesis de Carbohidratos: Productos Naturales
DigitalisDigitalis purpureapurpurea((FoxgloveFoxglove ))
DigitoxinaDigitoxinaEstimulante CardiacoEstimulante Cardiaco(1500 (1500 a.ca.c.).)
22--desoxidesoxi--azazúúcarcar
Enlace Enlace glicosglicosíídicodico ββββββββ
22 22 22ββββββββ ββββββββ ββββββββ
2. S2. Sííntesis de Carbohidratos: Productos Naturalesntesis de Carbohidratos: Productos Naturales
ORH
TBSO
OOTBSO
TBSO
R= BzR= H
DIBAL99%
W(CO) 6
DABCO, THF65 ºC, hυ (350nm)
96%
ORO
OR
O
TBSO
O
R= TBSR= HR= Ac
Bu4NFAc2O
88% (2 etapas)
OBzH
TBSO
HO
Ph3P-HBr
PhMe
71% β/α =99/1
ORO
OR
OO
TBSO
OR'H
TBSO
O
R= Ac, R'= BzR= R'= H
DIBAL98%
F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655
EstabilizaciEstabilizaci óón por losn por los
Acetatos remotosAcetatos remotos
CicloisomerizaciCicloisomerizaci óónn endoendo --selectivaselectiva
catalizada por catalizada por carbonilcarbonil tungstenotungsteno
O
TBSO
TBSO
OHH
TBSO
TBSO W(CO) 6
Et3N, THF65 ºC, hυ (350nm)
98%
OBzH
TBSO
HO
Ph3P-HBrPhMe
88% β/ α =32/1
GlicosidaciGlicosidaci óónn estereoselectivaestereoselectiva
2. S2. Sííntesis de Carbohidratos: Productos Naturalesntesis de Carbohidratos: Productos Naturales
ORO
OR
OO
TBSO
OO
TBSO
R= HR= AcAc2O
OHO
OH
OO
TBSO
OHH
TBSO
O
W(CO) 6
DABCO, THF65 ºC, hυ (350nm)
96%
HOH
H
OH
O O
H
OR'O
OR'
OO
OR
OH
H
OH
O O
HO O
O R
R= TBS R'=AcR= H R'= AcR= R'= H
(NH4)HF2
NaO Me, MeOH
Ph3P-HBr
CHCl382% α/β=2/3
F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655
Problemas solubilidad en toluenoProblemas solubilidad en tolueno
Baja Baja estereoselectividadestereoselectividad
3. Transformaciones de carbohidratos3. Transformaciones de carbohidratos
OOHHO
SSííntesis de ntesis de GlicomimGlicomimééticosticosSSííntesis de estructuras ntesis de estructuras muy distintas al carbohidratomuy distintas al carbohidrato
SSííntesis Orientada a la Diversidad (DOS)ntesis Orientada a la Diversidad (DOS)
NOHHO
SOHHO
COHHO
OOHH2N
OPivO
O
OPiv
N
ZnCl
Cl
PivOO
R
H
cara si
cara r e
Carbohidratos como Carbohidratos como auxiliares auxiliares quiralesquirales
O
OO O
O O
HMe
H
Me
H
Me
H HH
H
A B
C
D
E
OO
O
O
O
H
HMe H H
HH
H H H
OH
O
F
G H I J
Reacción Horner-W ittig
Ciclación d itioacetal
D-manosaD-glucosa
O O
H2NHO
OH
OHO
OHOH
O
O
O
POOHHO
OO
HOHO
OH
OHO
HOHO
O
OO
HOHO
OHPO
HO
O
H2N
SSííntesis de oligosacntesis de oligosacááridosridos
Carbohidratos como Carbohidratos como scaffoldsscaffolds
3. Transformaciones de carbohidratos3. Transformaciones de carbohidratos
DD--glucosaglucosaCC66HH1212OO66
O
OH
HOHO
HO OH
O
O
OH
OH
OH
OOO
OH
OO
RS SR
OHH
HHOOHHOHHOH
piranosapiranosa
1,61,6--anhidroazanhidroaz úúcarcar
furanosafuranosa
forma linealforma lineal glicalesglicales
O
OR
RORO
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
O
OO O
O O
HMe
H
Me
H
Me
H HH
H
A B
C
D
E
OO
O
O
O
H
HMe H H
HH
H H H
OH
O
F
G H I J
(H3C)3N COOO H
LL--CarnitinaCarnitina
BrevetoxinaBrevetoxina AA
SSííntesis de estructuras distintas al carbohidratontesis de estructuras distintas al carbohidrato
1979: S. 1979: S. HanessianHanessian Concepto de Concepto de ““ ChironChiron approachapproach ””aplicado a carbohidratosaplicado a carbohidratos
D
C
A
EB
D
C
A
EB OC
B A
O
HO
OHOH
OH
HO
descodificarestereoquímica
trasladar al'quiral template'
solapamientoquiral y funcional
K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658 K. Bock et al. K. Bock et al. Acta Acta ChemChem. . ScandScand.. 19831983, , B37B37, 341, 341--344344
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
OHCO
O
O
O
HMe H H
EtS
H H H
OTBPS
G H I JEtS
OTBDPS
O
OHOHHO
HO OH
J
D- Manosa
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
TrO
O
FuncionalizaciónFuncionalización
O
O
O
Me H MeMe
H H
B C D
OO
O
OHHO
HO OH
D- Glucosa
OH
C
SSííntesis de ntesis de BrevetoxinaBrevetoxina A a partir de A a partir de DD--glucosa y glucosa y DD--manosamanosa
O
OO O
O O
HMe
HMe
H
Me
H HH
H
A B
C
D
E
OO
O
O
O
H
HMe H H
HH
H H H
OH
O
F
G H I J
Reacción Wittig-Horner
Ciclación ditioacetalD-manosa
D-glucosa
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
H
H
O
TrO
Funcionalización
PPh2
O
OMe
K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658
SSííntesis de ntesis de BrevetoxinaBrevetoxina AA
a. NaH, CS2; MeI
b. nBu3SnH, AIBNc. H5IO6
OH
O
O
OH
(38%)
C
D- Glucosa
O O
OH C
HO
OO a. MeM gBr
b. (COCl)2, DMSOc. alilMgBr
d. EtSH, ZnCl2e. NaH, BnBr
(48%)
OH SEt
SEt
Me
H HOBnBnO
C
a. I2, NaHCO3b. Ph3P=CHC(O)Mec. CSA
(70%)
OMe
H HOBnBnO
O
MeC
H
O
O
O
Me H MeMe
H H
B C D
OO
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
H
H
O
TrO
PPh2
O
OMe
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
TrO
O
K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
HOOCCOOH
OHBnOH, H+
95%BnOOC
COOBnOH BH3-Me2S
NaBH470%
COOBnOH
OH
TsCl
piridina70%
COOBn
OH
OTs(H3C)3N COO
OH1. Me3N, 90%
2. H2, Pd/C, 100%3. intercambio iónico, 95%
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
O OH
HO
OH
OH
KOH
O2, 64%
COO -K+
OH OH
OH
COOCH3
Br Br
OH1. HBr, HOAc
2. MeOH76-90%
H2
Pd/C, 86%
COOCH3
Br
OH1. Me3N
2. HCl57-65%
(H3C)3N COOOH
LL--ArabinosaArabinosa(25g 26.5(25g 26.5€€))
LL--CarnitinaCarnitina
(+)(+)--ÁÁcido Mcido M áálicolico(25g 309.5(25g 309.5€€))
LL--CarnitinaCarnitina
K. Bock et al. K. Bock et al. Acta Acta ChemChem. . ScandScand.. 19831983, , B37B37, 341, 341--344344
F.DF.D. . BellamyBellamy et al. et al. TetrahedronTetrahedron LettLett.. 19901990, , 3131, 7323, 7323--73267326
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
Varios Varios estereocentrosestereocentros
ComercialesComerciales
Grupos hidroxilo:Grupos hidroxilo:
Anclaje del sustratoAnclaje del sustrato
Grupos protectores: modulaciGrupos protectores: modulaci óón volumen n volumen estestééricorico
FormaciFormaci óón complejos con n complejos con ÁÁcidos de Lewiscidos de Lewis
OHOHO
OH
OH
OHOHO
HOOH
OH
O SustratoOHO
HOO
O
O SustratoO
Si
ZnCl
ClDielsDiels --AlderAlder
CicloadicionesCicloadiciones
AlquilacionesAlquilaciones ……
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
KinKin --ichiichi TadanoTadano et al. et al. SynthesisSynthesis . 2004, . 2004, 1212, 2066, 2066--20802080
ORO
ROOMe
R= TBS, Piv, MesCO
ORO
OMe
BnOBnO
R= TBS, Piv
OPivO
OMe
BnOBnO O
OMe
BnOBnO OR
R= Bn, Piv
O
OMe
OBnOBn
OR
R= Bn, Piv
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
OTBSO
TBSOOMe
O
OR1
R1 = Me, CH2PhR2 = BnBr, MeI, n-BuLi, AllylBr
NaHMDS
R2X, THFO
TBSOTBSO
OMe
O
OR1
R2
80-97%90-96% de
OO
TBSOOMe
O
ONaR1
Si
R2X
KinKin --ichiichi TadanoTadano et al. et al. SynthesisSynthesis . 2004, . 2004, 1212, 2066, 2066--20802080
Alfa alquilaciAlfa alquilaci óón de n de éésteres altamente steres altamente estereoselectivaestereoselectiva
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
OTBSO
TBSOOMe
O
O R2CuMgXTHF, Me2S
-78ºC ht 0ºC
OTBSO
TBSOOMe
O
O
OTBSO
TBSOOMe
O
O RRRLi, THF
-78ºC
KinKin --ichiichi TadanoTadano et al. et al. SynthesisSynthesis . 2004, . 2004, 1212, 2066, 2066--20802080
AdiciAdici óón 1,4 de n 1,4 de organocupratosorganocupratos
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
O
PivO
PivOOPiv
OPiv
N
RCHOR
H
OHO
HOOH
OH
OHO
PivO
PivOOPiv
OPiv
NH2
5 etapas
AldiminasAldiminas ((EE))
OPivO
PivOOPiv
OPiv
N R
H
TMSCN
ZnCl2,iPrOH
OPivO
PivOOPiv
OPivHN
R
CN
H
OPivO
PivOOPiv
OPiv
OH+
ClH3N ∗∗∗∗
R
COOH
H
H. H. KunzKunz. y col. . y col. LiebigsLiebigs Ann. Ann. ChemChem. . 19911991, 649, 649--654654
OPivO
O
OPiv
N
ZnCl
Cl
PivOO
R
H
cara si
cara re
HCl / HCOOH
Adiciones Adiciones nuclenucle óófilasfilas a a NN--glicosilglicosil aldiminasaldiminas : S: Sííntesis de ntesis de StreckerStrecker DiastereoselectivaDiastereoselectiva
DiferenciaciDiferenciaci óón n diastereofacialdiastereofacial
((RR))
DD--aminoamino áácidocido
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
OPivO
PivOOPiv
OPiv
NH2
RCHO
R'NCHCOOH
OPivO
PivOOPiv
OPiv
N
O
C CNH
O
R H
R'
OPivO
PivOOPiv
O
NH2
O O
O
CondensaciCondensaci óón de UGI de 4 componentesn de UGI de 4 componentes
SSííntesis en fase sntesis en fase s óólida de lida de αααααααα--aminoamino áácidoscidos
1. HCl / MeOH2. 6N HCl, 80 ºC
C C
O
R H
-Cl+H3NOH
H. H. KunzKunz y col. y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed.. 20002000, , 3939, 1431, 1431--14331433
7575--93%93%
MorfinaMorfina PentazocinaPentazocina
H. H. KunzKunz. . AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20062006, , 4545, 2623, 2623--26262626
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
NH3C
OH
O
OH
N
OH
CH3CH3
Sistema Sistema trictric ííclicoclico de de benzomorfanobenzomorfano
PapaverPapaver SomniferumSomniferum(dormidera)(dormidera)
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
H. H. KunzKunz. . AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20062006, , 4545, 2623, 2623--26262626
O
PivO
PivOPivO
OPiv
F
N OSiMe3
+O
PivO
PivOPivO
OPiv
N
O
OPivO
PivOPivO
OPiv
N
O
R1
R2
R3
TiCl4
70 ºC2h, 99%
1.TIPSOTf
2. RMgBr34-98%
NN--glicosilaciglicosilaci óónn β β β β β β β β selectivaselectiva Regio y Regio y estereoselectivaestereoselectivaCompuestos 4 Compuestos 4 benciladosbencilados
DiferenciaciDiferenciaci óón facial causada por el carbohidraton facial causada por el carbohidrato
ON
O
OPivPivO
PivO
O
O ON
O
OPivPivO
PivOO
O
rotación
4444
OPivO
PivOPivO
OPiv
N
O
R1
R2
R3
NO O
OPivPivO
PivO
O
O
NO O
OPivPivO
PivO
OPiv
R1
R2
R3R1
R2R3
AHCl / SnCl4-78 ºC a 20 ºC
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
AlquilaciAlquilaci óón intramolecular regio y n intramolecular regio y estereoselectivaestereoselectiva
H. H. KunzKunz. . AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20062006, , 4545, 2623, 2623--26262626
NO
OMe
MeO
NO
MeOOMe
NO
OMe
MeO
NOA A A A
Ataque Ataque electrelectr óófilofilo del fenilo por cara del fenilo por cara ciscis
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
IntroducciIntroducci óón catn cat áálisis lisis quiralquiral
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
Hasta 1995: hidrogenaciHasta 1995: hidrogenaci óón asimn asim éétricatrica
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
despudespu éés 1995: hidrogenacis 1995: hidrogenaci óón asimn asim éétricatrica hidroformilacihidroformilaci óónn asimasim éétricatrica
SustituciSustituci óón n alalíílicalica asimasim éétricatrica
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
Reactivo Reactivo quiralquiral
3. S3. Sííntesis de anntesis de an áálogos : logos : azaaza--azazúúcarescares
MiglitolMiglitolInhibidor reversible Inhibidor reversible αααααααα--glucosidasaglucosidasaDiabetes tipo IIDiabetes tipo II
NHO
OHHO
OH
OHN
OHHOS
OHHO
COHHO
COHH2N
OH3C
OHOHO
HN
O
OHOHO
OH
OOH
HOHO
OH
OH
HOHO
HO
AcarbosaAcarbosa ((GlucobayGlucobay ))DiabetesDiabetes
AcarbosaAcarbosa / / GlucoamilasaGlucoamilasa
3. S3. Sííntesis de anntesis de an áálogos : logos : azaaza--azazúúcarescares
A.BA.B. . ReitzReitz J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19941994, , 5959, 3175, 3175--31853185
O
OO
HO
HO
OHDowex 50
H2O
CHO
OH
HO
OH
O
CH2OH
11--desoxidesoxi --nojirimicinanojirimicina
Doble Doble aminaciaminaci óónn reductivareductiva
DD--glucitolglucitol : : LL--iditoliditol9696 : : 44
Ph2CHNH2
AcOH, NaBH3CNMeOH
NHOHO
OH
OHCHPh2 NHO
HOOH
HO
CHPh2
+
H2, Pd(OH)2EtOH
NHHOHO
OH
OH
1. Bu2SnOMeOH
2. Br2,CH2Cl20 ºC
O
OO
O
HO
OH
R= 35% ( 4 etapas )R= 35% ( 4 etapas )
55 55
55
55 55
3. S3. Sííntesis de anntesis de an áálogos : logos : azaaza--azazúúcarescares
O
HO
H
HO
HO OH
OO
TBDMSO
H
N3
O O
O1. MeLi, THF
2. H2, Pd/C
80%
NH3C OTBDMSOH
O O
H1. (Boc)2O
2. Bu4NF
82%
NH3C OHOH
O O
Boc1. PPh3, DIAD, TM SN3
2. Bu4NF (72%)3. TFA, H2O (94%)
NH3C N3OH
HO O H
HNH3C NH2
OH
HO OH
H
H2, Pd/Ccuantitativo
CC--H. Wong H. Wong AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed.. Int. Ed. 20032003, , 4242, 4661, 4661--46644664
NH3C NH2OH
HO OH
H
RCOOH +NH3C NH
OH
HO OH
HR
O
SINTESIS DE LIBRERSINTESIS DE LIBRER ÍÍAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASASAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASAS
55 55 55
5555 55
NH3CHN
OH
HO OH
HN
O
NH3CHN
OH
HO OH
H
O
HNF
SSííntesis de ntesis de glicomimglicomim ééticosticos : : CiclitolesCiclitoles y carbay carba --azazúúcarescares
OI
ORRO
OMe
n
n= 1, 2
O
RO OR
H
n
Zn Zn
Brm RO OR
nRO m
RO OR
nRO m
RO OR
nRO m
RO OR
nRO m
DienoDieno óó eninoenino
MetMetáátesis de olefinastesis de olefinas
MetMetáátesis de tesis de eninoseninos
R. R. MadsenMadsen y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20002000,,122122, 8444, 8444--84528452J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 20022002, , 6767, 4441, 4441--44494449
ReacciReacci óón dominn domin óó
mediada por Znmediada por Zn
SSííntesis de ntesis de glicomimglicomim ééticosticos : : carbocicloscarbociclos
R. R. MadsenMadsen y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem.. 20022002, , 6767, 4441, 4441--44494449
OHC
ORRO
RO
OHC
SSííntesis de Productos Naturalesntesis de Productos Naturales
ReacciReacci óón Dielsn Diels --AlderAlder
RO OR
RO
DecalinasDecalinas funcionalizadasfuncionalizadas
HO OH
OHNH
OH
OX
O
O
Pancratistatina X= OH7-Desoxipancratistatina X= H
RO OR
RO
R. R. MadsenMadsen y col. y col. ChemChem. Eur. J. . Eur. J. 20062006, , 1212, 3243, 3243--32533253
3. Transformaciones de carbohidratos: 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffoldsscaffolds
OrientaciOrientaci óón espacial n espacial de de farmacfarmac óóforosforos
3. Transformaciones de carbohidratos: 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffoldsscaffolds
O O
O O
O
O O
O
ββββββββ--DD--galactopiranosagalactopiranosa ββββββββ--DD--gulopiranosagulopiranosa
2,3,42,3,4 3,2,13,2,1
1,2,31,2,3
2,3,42,3,4 6,4,26,4,2
6,3,26,3,2
Diferentes patrones de distribuciDiferentes patrones de distribuci óón: n: distinasdistinas orientaciones orientaciones farmacfarmac óóforoforo
3. Transformaciones de carbohidratos: 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffoldsscaffolds
NH
HN
O
OOH
O
N HN
O
NH
ONHO
NH2
NH
O
O
R
O
O
NH2
O
NH
O
O
BnO
O
O
NH2
O
N
NHN NH
R. R. HirschmannHirschmann y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 19921992, , 114114, 9217, 9217--92189218
R. R. HirschmannHirschmann y col. y col. J. J. MedMed. . ChemChem.. 20032003, , 4646, 1858, 1858--18691869
Potente agonista del receptor de Potente agonista del receptor de SomatostatinaSomatostatinaICIC5050 orden de orden de nmnm
HexapHexap ééptidoptido LL--363,301363,301
PhePhe
PhePhe
TrpTrp
LysLys
R=R=OBnOBnICIC5050 9.5 9.5 µµµµµµµµmm
R=HR=HICIC5050 1.3 1.3 µµµµµµµµmm
ICIC5050 53 53 nmnm
3. Transformaciones de carbohidratos: 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffoldsscaffolds
O
S
O
O
AcO
TBPSOO
NHO
OHN
O
S
TBDMSO
PMBO
R'RN
N3
NHO
n
O
OMe
N3
MeO
O
HO
HO2C
O
OMe
N3
HO
O
MeO
HO 2C
O
OMe
N3
MeO
HO
OOH
O
O Me
N3
MeO
O
HO
HO2C
O
O Me
N3
HO
O
MeO
HO2C
O
OMe
N3
O
MeO
HOHO2C
Estrategia grupos Estrategia grupos protectores ortogonalesprotectores ortogonales
Esqueletos para librerEsqueletos para librer íía universal a universal farmacfarmac óóforosforos
H.H. KunzKunz y col. y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed.. Int. Ed. 20042004, , 4343, 1104, 1104--11071107 M.J. M.J. SofiaSofia y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem.. 19981998, , 6363, 2802, 2802--28032803
R, RR, R’’ = = PhthPhth n=2n=2R= R= AlocAloc , R, R’’=H n=2 =H n=2 óó 33
3. Transformaciones de carbohidratos: DOS3. Transformaciones de carbohidratos: DOS
DOS: SDOS: Sííntesis orientada a la diversidadntesis orientada a la diversidad
S.L. Schreiber y col. Chemistry and Biology, 2002, 9, 265-276
3. Transformaciones de carbohidratos: DOS3. Transformaciones de carbohidratos: DOS
1. TBAF, AcOH, THF2. BOBO(C=NH)CCl 3
CSA, CH 2Cl23. KCN, MeOH
OHO
HO
OBOBO
SiiPr iPr
Cl
DMAP, CH 2Cl2/DM F
OO
HO
OBOBO
SiiPr iPr
R
OAcO
OAcAcO
OTBDPS
OH
+BF3OEt2
-78 ºC a -20ºC
OAcO
AcO
OOTBDPS
(s)
OHO
OR
H
H
H
O
O
N RR
R
Co2(CO)8, CH2Cl2
NMO, CH2Cl2/CH3CN
OO
OPhHNOC
H
H
H
O
O
N PhAc
EtSH, NaHCO3
OO
OPhHNOC
H
H
H
O
O
N PhAc
SEt
R R
OO
O
O
HO
1. PhNCO, pir
2. DDQ, CH2Cl2/H2OPhHNOC
OO
O
O
PhHNOC
N PhAc
1. Tf2O, DTBMPCH2Cl2, -78 ºC a 0 ºC
2. BnNH2, pir3. Ac2O, pir
R R
S.L. S.L. SchreiberSchreiber ChemistryChemistry andand BiologyBiology, , 20022002, , 99, 265, 265--276276
3. Transformaciones de carbohidratos: DOS3. Transformaciones de carbohidratos: DOS
OHO
OPhHNOC
H
H
H
O
O
N Ph
AcSEt
HF-pir
desanclaje
2500 compuestos 2500 compuestos Fase sFase s óólida (lida ( splitsplit / mix)/ mix)
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
SSííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridos: reacciridos: reacci óón de n de glicosidaciglicosidaci óónn
OGS
OHO HO
HOHO
OH+ 5x2 = 10 disacáridos posiblesHO
OGS
O"P O HOPO
POOP'+
PO O"PO OO
POPO
OP'
PO
2 isómeros posibles
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Avermectinas: Antihelminticos, e insecticidas Mylbemicinas: Antiparasitarios
����
Tilosina: Antibiótico en animales domésticos
����
ReacciReacci óón de glicosidacin de glicosidaci óónn
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomé rica)
““ ThereThere are no universal are no universal reactionreaction conditionsconditions forfor oligosaccharideoligosaccharide synthesessyntheses””
““ EachEach oligosaccharideoligosaccharide synthesissynthesis remainsremains anan independentindependent problemproblem, , whosewhose resolutionresolution requiresrequires considerable considerable systematicsystematic researchresearch andand a a goodgood
dealdeal ofof knowhowknowhow ””
Hans Hans PaulsenPaulsen “Advances in Selective Chemical Synthesis of Complex Oligosaccharides”
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 155-173
OGSPO
Promotor
dador de glicosilo
OPOO
HO
aceptor de glicosilo
OO+
OROR
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
““ GlycosylationGlycosylation chemistrychemistry isis stillstill notnot routineroutine, , predictablepredictable oror generallygenerallyaccessibleaccessible””
Benjamin G. DavisBenjamin G. Davis “Recent developments in oligosaccharide synthesis”J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2137-2160
ReacciReacci óón de n de glicosidaciglicosidaci óónn
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomér ica)
Normalmente se recurre al sustituyente en C2 (O ó N) para su construcción
ReacciReacci óón de n de glicosidaciglicosidaci óónn
OGS
O
PO
OR'
OPO
O
OR'
OPO
O O
R
HOR O
O
PO
OR'
OR
1,2-trans : participación del grupo en O2
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomér ica)
1,2-cis : grupo no participante en O2, efecto anomérico
gluco
ReacciReacci óón de n de glicosidaciglicosidaci óónn
Grupo participante en O2
Estereocontrol (Estereoquímica en la posición anomér ica)
Grupo no participante en O2, alfa mayoritario
O
GS
AlquilO
PO
OPO
AlquilO
O
AlquilO
PO
OR
HOREfecto anomérico
1,2-trans
manno
Reacciones de Reacciones de glicosidaciglicosidaci óónn
Control de la Control de la EstereoselectividadEstereoselectividad
O
ORPO
O OR
PO
O OR
OPO
OR
OP
1,2 cis 1,2 cis1,2 trans 1,2 trans
OGS
O
PO
OR'
OPO
O
OR'
OPO
O O
R
HOR O
O
PO
OR'
OR
1,2 trans: participación del grupo vecinal
Catálisis heterogénea
Ag
OOBn
PO
Br
OOBn
PO
Br
OOBn
PO ORROH
Reacciones de Reacciones de glicosidaciglicosidaci óónn
AnomerizaciAnomerizaci óónn in situ (in situ ( LemieuxLemieux ))
O
BnOPO
Br
O
BnOPO Br
Br
HOR HOR
lenta rápida
O
BnOPO OR
O
BnOPO
OR
O
BnOPO GS + HOR
Et2O
promotor
MeCN
promotor
O
BnOPO OR
O
BnOPO
OR
ParticipaciParticipaci óón del disolventen del disolvente
OOH
PO GSHOR
X Y X
OO
PO GS
Y OR
OO
PO
Y OR
OOH
PO OR
Intramolecular Intramolecular agliconaglicon deliverydelivery
Grupo saliente: Diferentes donadores de Grupo saliente: Diferentes donadores de glicosiloglicosilo
Grupos salientes en donadores de Grupos salientes en donadores de glicosiloglicosilo
Reacciones de Reacciones de glicosidaciglicosidaci óónn
OX
ORPO
OBr
ORPO
OCl
ORPO
OF
ORPO
OI
ORPO
OSR'
ORPO
OSPh
ORPO O
SOR
PO R
O
OS
ORPO SEt
S
OS
ORPO
S
N
OOR'
ORPO
OO
ORPO
NH
CCl3
OO
ORPO
O
R'
OO
ORPO
OPO
O O
R'
OPO
O
OO
ORPO P R'
R
X
Estructura de los dadoresEstructura de los dadores
Estrategias de Estrategias de glicosidaciglicosidaci óónn
ARMADO / DESARMADO
OGS
OBz
HOOGS
OBn
Armado Desarmado
O OO GS
Promotor suave
OBz
OHO
Promotor fuerte
OO
OO
O
Fundamentalmente cis-trans
Estrategias de Estrategias de glicosidaciglicosidaci óónn
ACTIVO / LATENTE
René Roy TL (1992) 6053. Síntesis α-sialósidos
OS
Latente
GAEO
S GDE
ActivoGAE: grupo atractor electrones NO2 GAE: grupo dador electrones NHAc
OO
BnO
BnOBnO
BnO
Latente
O
BnO
BnOBnO
BnO
OO
HO
BnOBnO
BnO
Latente
Activo
O
+
catalizadorWilkinson
O
BnO
BnOBnO
BnOO
OOBnO
BnOBnO
Latente
TMSOTf-25ºC, 76%
Gert-Jan Boons TL (1994) 3593
Isomerización alilo (latente) vinilo (activo)
Reacciones de Reacciones de glicosidaciglicosidaci óónn
Control Control quimioselectividadquimioselectividad : Reactividad de posici: Reactividad de posici óón n anomanom ééricarica
OGS
OBz
POO
PO
OBz
Lenta OGS
OBn
POO
PO
OBn
RápidaGrupos protectores:Grupos protectores:
Armado / desarmadoArmado / desarmado
Grupos salientes:Grupos salientes:
O
BnO
OO
OH
SEtO
O
OTBPSO
BnOBnO
OBn
SEt
Efectos Efectos estest ééricosricos / / torsionalestorsionales ::
OSEt
OR
POO
SOR
PO
Estrategias de Estrategias de glicosidaciglicosidaci óónn
OGS
OBz
POO
PO
OBz
Lenta OGS
OBn
POO
PO
OBn
RápidaGrupos protectores:Grupos protectores:
Armado / desarmadoArmado / desarmado
Grupos salientes:Grupos salientes:
O
BnO
OO
OH
SEtO
O
OTBPSO
BnOBnO
OBn
SEt
Efectos Efectos estest ééricosricos / / torsionalestorsionales ::
OSEt
OR
POO
SOR
PO
OPTIMER
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Estrategias Glicosidación
Síntesis Lineal
OPO GS
OHO T+
OPO
OO T
OHO
OO TO
PO GS
OO
OO TO
HO
desprotección
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Estrategias Glicosidación
OGS
OHO P'+
O OO P'
OPO GS
OHO+
OPO
OO
O OO GS
OHO
OO
OO
OO
OO
O
DesprotecciónActivación
Síntesis Convergente
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (G PI) de la Malaria
P.H. P.H. SeebergerSeeberger y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20052005, , 127, 127, 50045004--50055005J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20022002, , 124124, 13434, 13434--1343613436
O O
H2NHO
OH
OHO
OHOH
O
O
O
POOH
O
OO
O
O
OO
HOHO
OH
OHO
HOHO
O
OO
HOHO
OP
O
OH
O
NH2
OHO
HOHO
OH
glicosidaciglicosidaci óónn [4+2][4+2]
TetrasacTetrasac ááridorido : s: s ííntesis en fase sntesis en fase s óólidalida
DisacDisac áárido: srido: s ííntesis en disolucintesis en disoluci óónnOBnO
BnOBnO
OBn
OC(NH)CCl3
OTIPSOBnO
BnO
OAc
OC(NH)CCl3
OBnO
BnOBnO
O Ac
OC(NH)CCl3
OAcO
BnOBnO
OBn
OC(NH)CCl3
HO
OPMBO Bn
OBnOBnA llO
OAcO
AcOAcO
N3
OC(NH)CCl3
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (G PI) de la Malaria
P.H. P.H. SeebergerSeeberger y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20052005, , 127, 127, 50045004--50055005J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20022002, , 124124, 13434, 13434--1343613436
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
O
OTIPSOBnO
BnO
O
OBnO
BnOBnO
OBn
O
Cat. Grubbs
CH2=CH2
OHO
+
OAcO
BnOBnO
OBn
O
NHCl3C
TMSOTfO
ROBnO
BnO
OBn
O
O
R=AcR= HNaOMe
TMSOTf
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
OR
R=AcR= HNaOMe
OO
TMSOTf
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
O
OTIPSOBnO
BnO
OR
OO
TMSOTf
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
O
OTIPSOBnO
BnO
O
OBnO
BnOBnO
OBn
OO
OBnO
BnOBnO
O Ac
OC(NH)CCl3
OTIPSOBnO
BnO
OAc
OC(NH)CCl3
R=AcR= HNaOMe
OBnO
BnOBnO
OBn
OC(NH)CCl3
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Síntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (G PI) de la Malaria
P.H. P.H. SeebergerSeeberger y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. . SocSoc,, 20052005,, 127, 127, 50045004--50055005J. J. AmAm. . ChemChem. . SocSoc, , 20022002, , 124124, 13434, 13434--1343613436
1. PhCH(OMe)2, CSA2. BnBr, NaH
O
OPMBOBn
OBnOBnAllO
OO
OBnO
N3
Ph
O
OPMBOBn
OBnOBnAllO
OBnOHOBnO
N3NaCNBH3HCl / Et 2O
O
OPMBOBn
OBnOBnAl lO
OBnOHOBnO
N3
TMSOTf
+ GPIGPI
HO
OPMBOBn
OBnOBnAllO
OAcO
AcOAcO
N3
ONH
CCl3
O
OPMBOBn
OBnOBnAllO
ORO
RORO
N3
R=AcR= HNaOMe
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
O
OTIPSOBnO
BnO
O
OBnO
BnOBnO
OBn
OR
R= PentR= OHR= C(NH)CCl3
NBS/H2O
DBU, Cl 3CCN
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) d e la Malaria
OBnO
OBn
O
OBnO
OOBn
OBnO
N3
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
O
OTrO
AcOAcO
OBz
OBnO
BnOBnO
OO
PhO Pent
OTDMSO
BnOB nO
OO
PhOPent
OTrO
AcOA cO
OO
PhOPent
OBnO
PMBOB nO
OO
PhOPent
OBzO
BzOBzO
OO
PhOPent
DD--ManosaManosa
3 pasos3 pasos
B. B. FraserFraser--Reid y col.Reid y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20042004, , 126, 126, 75407540--75477547
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) d e la Malaria
B. B. FraserFraser--Reid y col.Reid y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20042004, , 126, 126, 75407540--75477547
HOBnO
OBnO
OBnOO
BnOPMBO
BnO
OO
PhOPent
+
NIS/ Yb(OTf) 3
TMSN3 OBnO
OBn
O
OBnO
OBnO
PMBOBnO
N3O
BnOOBn
O
OBnO
OBnOHOBnO
N3
OBnO
OBn
O
OBnO
OBnO
PMBOBnO
OR
R= BzR= OTf
1. NaOMe2. Tf2O, pir
3. S3. Sííntesis de Oligosacntesis de Oligosac ááridosridos
Síntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) d e la Malaria
B. B. FraserFraser--Reid y col. Reid y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc.. Soc. 20042004, , 126, 126, 75407540--75477547
OBnO
OBn
O
OBnO
OBnOHOBnO
N3
OBnO
OBn
O
OBnO
OOBn
OBnO
N3
OTDMSO
BnOBnO
OO
PhOPent
NIS / BF3OEt2
ORO
BnOBnO
OR
OBnO
BnOBnO
OO
PhOPent
NIS / BF3OEt2
OBnO
OBn
O
OBnO
OOBn
OBnO
N3
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
OR
OTrO
AcOAcO
OO
PhOPent
NIS / BF3OEt2
OBnO
OBn
O
OBnO
OOBn
OBnO
N3
OO
BnOBnO
OBn
OBnO
BnOBnO
O
OTrO
AcOAcO
OBz
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