capacitÀ fotoprotettiva naturale della cute potenziamento con antiossidanti topici
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CAPACITÀ FOTOPROTETTIVA NATURALE
DELLA CUTE
potenziamento con antiossidanti topici
Pietro SantoianniPietro Santoianni
Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
assorbita da cromofori endogeni*
NADH-NADPH, riboflavine
citocromi
triptofano e altri aminoacidi
proteine enzimatiche (ossid.)
acido urocanico
basi del DNA (maggiore cromoforo per l’ UVB)
* Sander CS et al. J Invest Dermatol 2002
* Hanson KM, Simon JD. Proc Natl Acad Sci USA 1998
UV / effetti
Radiazione UV
UV / effetti
UVB azione diretta sul DNA290-320 nm effetti indiretti e mutazioni UVA
320-400 nm
danno indiretto del DNA
induce in condizioni sperimentali mutazioni immunodepressione
UV / effetti
eventi molecolari
indotti da UV
causa delle specifiche alterazioni
cliniche ed istologiche
• fotodanno del DNA
• Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)
UV - liberazione di mediatori
• citochine• chemochine• fattori di crescita • prostaglandine• fattori immunosoppressivi• neuropeptide alfa MSH
- inibizione del rilascio di alcune citochine
modulazione della risposta immunitaria cutanea
Valutazione in vitro dell’effetto di UVA sulla liberazione di istamina da basofili
UVA ha azione dose-dipendente
- a basse dosi irradiative riduzione del rilascio di istamina - a dosi crescenti incremento
depressione risposta immunitaria locale e sistemica
fotoimmunomodulazione
UV
cascata alterazioni immunologiche
cis-UCA
immunomodulazione
e coinvolto nella inibizione della immunità tumorale
forma acido cis-urocanico (cis-UCA)nella cute fotoesposta
fotoimmunomodulazione
UV
produzione cis UCA è correlata - all’ irradiazione solare
- al livello e al tipo di pigmentazione melaninica
soggetti a pelle chiara e bambini
(esposti a radiazione UV)
producono più cis-UCA
* Norval M. J Photochem Photobiol B 2001
* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
soggetti a pelle chiara e bambini
- a più alto rischio di immunodepressione UV indotta?*
Produzione cis UCA è correlata all’insorgenza
di MC o di NMSC?
effetti della fotoimmunomodulazione §
regolati da
suscettibilità genetica *
* Ullrich SE. Front Biosci 2002 * Norval MJ. Photochem Photobiol B 2001
esposizione solare
in tutte le età
è determinante
- effetti negativi della irradiazione accumulata nel tempo epiteliomi invecchiamento
- intensa esposizione solare precoce incidenza del MC
interazione con fattori genetici
esposizione solare rilevante fattore di rischio
radiazioni ultraviolette (290-400 nm)
nella cute sono presenti
numerosi
sistemi di fotoprotezione
(scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)
nella cute sono presenti
numerosi
sistemi di fotoprotezione
(scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)
UV causa molteplici effetti biologici
azioni protettive
FOTOPROTEZIONE NATURALE
capacità fotoprotettiva della cute
Fotoprotezione naturaleFotoprotezione naturale
sistemi endogeni
interagenti tra loro
Sistema complesso di protezione
capacità fotoprotettiva della cute
I sistemi di protezione
sono attivati dall’irradiazione UV
La cute contiene un gran numero di
antiossidanti
complessi
meccanismi di interazione
proteggono
dai ROS e dagli altri radicali liberi
prodotti dalla intensa esposizione
La cute contiene un gran numero di
antiossidanti
complessi
meccanismi di interazione
proteggono
dai ROS e dagli altri radicali liberi
prodotti dalla intensa esposizione
capacità fotoprotettiva della cute
pool antiossidanti (tocoferoli,ascorbato,glutatione,etc)
HSP “Heat Shock Proteins”
citocromo P450 (monossigenasi microsomiali)
alcune citochine
……
efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto
(e verso altri insulti endogeni ed esogeni)
sistema di difesa naturale
capacità fotoprotettiva della cute
“Heat Shock Proteins (HSP)”
adattamento e protezione
riduzione dell’impatto sulla cute
di condizioni ambientali dannose*
*Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001
capacità fotoprotettiva della cute
UV (principalmente UVB)
(cheratinociti)
aumentata espressione di HSP-72•protezione cellulare dal danno UV-indotto *
•prevenzione di cancerogenesi cutanea e
photoaging **
* Zhou X. J Invest Dermatol 1998
capacità fotoprotettiva della cute
**Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)
“stress induced proteins”
antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)
“stress induced proteins”
capacità fotoprotettiva della cute
protezione dalla fotoesposizione cronica *
* Raikin GY et al. Biochemistry 2000
attività enzimatica ed altre funzioni
produzione indotta da UV
La capacità antiossidante è più alta nelle cellule cheratinizzate rispetto agli strati germinali
La capacità antiossidante è più alta nelle cellule cheratinizzate rispetto agli strati germinali
pool antiossidanti pool antiossidanti
down regulation e controllo effetti UV
tocoferolo tocoferolo
ascorbato ascorbato
antiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
carotene carotene
capacità fotoprotettiva della cute
(riserva attività antiossidante)
Licopene
Ubichinone GSHAc.alfalipoicoTaurina
GSH perossidasi
Catalasi
SOD
Altri sistemi riducenti-NADPH-NADP+ -NADH-NAD+
Ascorbato Ascorbato
antiossidanti endogeni non enzimaticiscavengers radicali liberiantiossidanti endogeni non enzimaticiscavengers radicali liberi
Carotenoidi Carotenoidi lipidi perossidi
specie reattivedell’ossigeno
lipidi perossidi
specie reattivedell’ossigeno
radicali liberi
OssicarotenoidiUbichinone (c.Q)GlutationeAc.alfa lipoicoTaurina
Tocoferoli
capacità fotoprotettiva della cute
H2O2 protezione H2O2 protezione
Catalasi
Catalasi
Sintesi enzimi antiossidanti: Se - Zn - (Cu) Sintesi enzimi antiossidanti: Se - Zn - (Cu)
antiossidanti endogeni enzimaticiantiossidanti endogeni enzimatici
SOD Superossido dismutasi Superossido dismutasi
GSH perossidasi
GSH reduttasi
capacità fotoprotettiva della cute
H202 e perossidi lipidi
GSSG
anione superossido
La maggior parte dei
sistemi naturali
di fotoprotezione
diviene insufficiente
dopo intensa e prolungata esposizione UV
I sistemi di protezione sono attivati dall’irradiazione UV
La fotoprotezione
locale e sistemica
consente di potenziare tali sistemi
La fotoprotezione
locale e sistemica
consente di potenziare tali sistemi
prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)
catalasicatalasi
effetto protettivo (dati sperimentali su topi)effetto protettivo (dati sperimentali su topi)
SOD SOD
Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)
derivati cisteinaderivati cisteina
effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema
effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema
ascorbatoascorbato
-tocof. acetato-tocof. acetato
-carotene -carotene risultati negativi
effetto protettivo
risultati negativi
effetto protettivo
Studi di fotoprotezione topica
taurina
potenziamento della fotoprotezione naturale
-glucano diminuisce la immunosoppressione UV
Vit E
gruppo di tocoferoli e tocotrienoli(alfa-tocoferolo maggiore attività biologica)
- controllo catena ossidativa - attività scavenger - altre attività (stabilizz. membrane, etc)
antiossidanti endogeni e scavenger
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
Vit E
alfa tocoferolo 1%
dopo irradiazione:
riduzione del 50 % formazione dimeri timina*
- riduzione immunosoppressione da UV**
* Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997 ** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991
antiossidanti endogeni e scavenger
- prevenzione del fotodanno DNA
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
Vit E
- cheratinociti epidermici irrad. UVB (30-60 mJ)
notevole riduzione di “cellule vitali” * (topo)
- applicazione di Vit E prima e dopo irradiazione*
• notevole incremento di “viable cells”
• contemporanea riduzione di cellule apoptotiche
* Maalouf S et al. Mol Carcinog 2002
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Vit E
effetto protettivo verso UVB e UVA* (colture di cheratinociti umani)
deficit: aumento perossidi nella cute** (topo)
irradiazione UV e VIS accentua il deficit°(uomo)
* Quiec et al. J Invest Dermatol 1995 * Kondo et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 ° Werninghaus,Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991 ** Igarashi et al.Br J Dermatol 1989
difesa dal danno UV
antiossidanti endogeni e scavenger
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
Vit E
* Lopez-Torres et al. Br J Dermatol 1998
applicazione alfa tocoferolo: (topo)
- aumento della vitamina nella cute (decine di volte)*
- dopo irradiazione UV (290-400 nm):
concentrazione ancora elevata
antiossidanti endogeni e scavenger
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
alfa tocoferolo
applicazione topica ( uomo)
- inibisce l’eritema UV indotto*
- diminuisce la formazione di “sunburn cells”**
prima e anche dopo irradiazione
* De Rios et al. J Invest Dermatol 1978
** Cesarini et al. Photochem Photobiol 1988
Vit E
antiossidanti endogeni e scavenger
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
Vit E
• prevenzione danni da ROS sulla produzione di collagene* ( colture di fibroblasti umani)
• deficit : aumento di collagene insolubile** ( protezione da perossidi inefficace) (ratto)
rallenta il danno ossidativo nell’ invecchiamento
* Tanaka et al. Dermatol Res 1993** Igarashi et al. Br J Dermatol 1989
antiossidanti endogeni e scavenger
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
• tocoferolo acetato assorbito e convertito a tocoferolo libero* - riduce il danno da UV prima dell’irradiazione UVB ed anche dopo ** (topo)
- è molto attivo verso il danno da UV*** (topo)
• tocoferolo sorbato
* Norkus et al. Photochem Photobiol 1993
** Trevithick et al. Scanning Microsc 1993
*** Jurkiewicz et al. J Invest Dermatol 1995
Vit E(alfa tocoferolo instabile)
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
• tocoferolo acetato 10%
- riduce l’eritema da UV prima dell’irradiazione UVB ed anche dopo* (uomo)
* Nino et al. Ann It Dermatol 2002
Vit E
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
applicazione alfa tocoferolo:aumento di ascorbato, GSH, SOD
L’ aumento del tocoferolo probabilmente modula la regolazione genica degli antiossidanti enzimatici
Up-regulation del sistema antiossidante endogeno
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Carotenoidi
i carotenoidi non richiedono rigenerazione:
“quencing” è di natura fisica e lascia la struttura intatta
Beta carotene, licopene, ossicarotenoidi (es.zeaxantina e luteina)
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Beta carotene tocoferolo. e ac. Ascorbico
proteggono dall’azione e eritemigena di UVB * (topo)
Beta carotene e vit E
riducono il danno da UVA degli enzimi antiossidanti ° (topo)
* Shindo et al. J Invest Dermatol 1993
° Evelson P et al. J Photochem Photobiol B 1997
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
VIT E
l’incremento da UVA di MMP-1 mRNA
è soppresso solo da aggiunta di vitamina E
in colture con beta carotene e licopene*
vit E :potenziale fotoprotettivo intrinseco
“stabilizzante” le capacità fotoprotettive di altri antiossidanti*
* Offord et al. Free Radical Biol Med 2002
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Ascorbato
radicale ascorbato è ridotto da sistemi comprendenti NADPH-NADP+ NADH-NAD+
rigenera radicali tocoferolo
riserva attività antiossidante
antiossidanti endogeni e scavenger
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
Vit E e Vit C
efficace fotoprotezione - a dosi basse
-una singola applicazione prima dell’irradiazione* (topo)
Incremento del network antiossidante
* Steenvoorden et al. Int J Radiation Biol 1999
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
* Steenvoorden et al. Radiat Res 1998
* Steenvoorden et al. Radiat Res 1998
Glutatione – esteri (non penetrazione GSH)
GSH etilestere: - aumento GSH nell’epidermide* (topo)
- effetto fotoprotettivo
- controllo dell’immunodepressione UV indotta
Sistema GSH – Se - Tocoferolo
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Cisteina – derivati
prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta * (topo)
effetto fotoprotettivo
mediato da inibizione cis-Urocanico?
*Steenvoorden et al. Radiat Res 1998
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Acido alfa-lipoico
cofattore enzimatico tiolico delle deidrogenasi
• penetra facilmente nella cute* e trasformato in acido diidrolipoico° (topo)
potente antiossidante*
* Podda M et al. Biochem Pharmacol 1996
° Podda M et al. Biochem Biophys Res Commun 1994
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Taurina
neutralizza ROS e regola flussi ionici a livello biomembrane si riduce con l’età - 40 %
- UV inibisce enzima responsabile formazione supplementazione topica riduce eritema UV indotto * (uomo)
aminoacido libero a livello tessutale
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Interdipendenza dei vari antiossidanti con incremento
della totale capacità antiossidante
Up-regulation del sistema antiossidante endogeno
Il sistema antiossidante può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
prevenzione delle cellule sunburn* (studi in vitro-topo)prevenzione delle cellule sunburn* (studi in vitro-topo)CatalasiCatalasi
effetto protettivo** (topo) effetto protettivo** (topo) SOD
Emossigenasi
SOD
Emossigenasi
Studi sull’applicazione topica (enzimi)
produzione indotta da UVattività di scavenger su ferro° (uomo)( < radicale idrossilico) protezione dalla fotoesposizione cronica
* Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983
** Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987
° Vile G et al. Proc Natl Acad Sci Usa 1994
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
-Carotene
una parte ridotta è assorbitauna parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosieffetti collaterali ad alte dosi
*Stahl W et al. J Nutr 2001
LicopeneLicopene protezione verso protezione verso eritema UV (eritema UV (dieta dieta riccaricca)*)*
Fotoprotezione Sistemica
*Lock-Andersen et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997
**de Fine Olivarius et al. J Photochem Photobiol B 1999
Pigmentazione costituzionale
- è il determinante più importante
della fotosensibilità*
- e influenza
la immunomodulazione UV indotta**
fotoprotezione naturale
capacità di pigmentazione
- nei soggetti capaci di una buona abbronzatura le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero elemento di protezione *
- con l’aumento dell’esposizione sarebbero più protetti
*White et al. Am J Epidemiol 1994
fotoprotezione naturale
La determinazione
delle caratteristiche
fenotipiche
(colore, fototipo, etc)
costituisce un criterio i
importante per la valutazione
del rischio di fotodanno
fotoprotezione naturale
La reattività cutanea alle radiazioni UV
presenterebbe un miglior accordo con le caratteristiche fenotipiche
determinate mediante l’analisi delle melanine
identificazione
del tipo e del livello di melanine *
* Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research
fotoprotezione naturale
- eumelanine ______polimerizzazione 5-6- idrossiindoli
- feomelanine ______polimerizzazione via cisteinil-DOPA
- prodotti di modificazioni ossidative*
fotoprotezione naturale
pigmenti melanici: diversità molecolare
*Prota G et al. Biochim Biophys Acta 2000
vari tipi di melanine *
a differenti proprietà fisico-chimiche
non identiche proprietà fotobiologiche **
* Prota G. Pigment Cell Res 2000
** Ortonne JP. Br J Dermatol 2002
fotoprotezione naturale
rapporto feomelanine / eumelanine
parametro indice di fotosensibilità
e di rischio per NMSC e MC*
* Snellman E et al. Photochem Photobiol1995*Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
fotoprotezione naturale
Il rapporto tra tipi di melanine
può costituire un fattore di
protezione naturale
fotoprotezione naturale
microanalisi tipi di melanine
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