bolilla 9 metabolismo de nucleotidos metabolismo del grupo hemo purinas y pirimidinas: síntesis y...

BOLILLA 9 METABOLISMO DE NUCLEOTIDOSMETABOLISMO DEL GRUPO HEMO

Purinas y Pirimidinas:• Síntesis y Degradación• Recuperación de bases púricas • Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos• Biosíntesis de dTMP

Biosíntesis del Grupo Hemo• Degradación del Hemo• Ictericias

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

BIOSINTEISIS

DEGRADACION

NUCLEOTIDOS PURICOS

NUCLEOTIDOS

PIRIMIDINICOS

QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA??

• MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS.

• CRECIMIENTO CELULAR

• DIFERENCIACION CELULAR

• UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

• FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA

• REGULAN VIAS METABOLICAS

• ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS

NUCLEOTIDOS

BASE NITROGENADA

AZUCAR PENTOSA

GRUPO FOSFATO

BASES PURICAS

AdeninaGuanina

BASES PIRIMIDINICAS

Citosina

Uracilo

Timina

DNA

RNA

RNA

DNA

AZUCAR PENTOSA

• RIBOSA

• DESOXIRRIBOSA

Guanosina

Adenosina AMP

GMP

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS

Citidina

Uridina

CMP

UMP

Procedencia de los átomos del anillo de PURINA

Anillo de Purina

H

H

GLUTAMINA

FORMIATO

ASPARTATO

GLICINA

CO2

BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA

ATP

AMP

-a D-Ribosa-5-fosfato

5-Fosfo- -a D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP )

Ribosa-5-fosfato

pirofosfoquinasa

Formación de Fosfo-ribosilamina

Glutamina Glutamato

H2

O

PPi

Mg+

Amido fosforribosil transferasa

NH2

Fosfo Ribosilpirofosfato ( PRPP ) Fosfo ribosilamina (PRA)

Formación de IMP a partir de Fosforibosilamina

• El IMP es el primer nucleótido que se forma en la vía de biosíntesis de novo de las purinas.

• A partir de PRA se va sintetizando el anillo de IMP sobre el nitrógeno que proviene de Glutamina.

• Desde PRA hasta IMP se gastan 4 ATP.

• Interviene los aminoácidos Glicina, Glutamina (-NH2) y Aspartato (-NH2) y se libera Glutamato y Fumarato

• Derivados del FH4 proveen grupos de 1 átomo de carbono.

• Se incorpora un carbono proveniente de CO2

BIOSINTESIS DE GMP Y AMP A PARTIR DE IMP

IMP

GMP AMP

Glutm

GluFum

Asp

Inosinmonofosfato (IMP)

Adenosinmonofosfato (AMP)

Guaninmonofosfato (GMP)

RESUMEN DE LA VIA DE BIFURCACION

• El IMP se transforma en AMP por adición de un grupo amino en posición C=6

• El grupo amino de AMP proviene de Aspartato.• Los carbonos de Aspartato se liberan como

fumarato• El IMP se transforma en GMP por adición de un

grupo amino en posición C=2• El grupo amino de GMP proviene de Glutamina• La glutamina cede el grupo amino liberándose

glutamato.

IMP

Des hidrogenasa

Amido fosforribosil transferasa

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos

Ribosa-5-fosfato

PRPP

Fosfo-ribosilamina

(PRA)

IMP

GTP

GDP

GMP AMP

ADP

ATP

Ribosa-5-fosfato

pirofosfoquinasa

Ac.AdenilsuccínicoXMP

Adenilosuccinato sintetasa

GMP

AMP

GMP

AMP

IMP

GMP

AMP

IMP

+

RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS

• SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP)• AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina,

Aspartato• Productos secundarios: Fumarato y

Glutamato• Derivados de FH4: N10formil FH4

• Dadores de Energía: ATP y GTP• Ingresa una molécula de CO2 y se produce

una de NADH

VIAS DE RECUPERACION

• Las bases púricas libres se recuperan

• Hipoxantina + PRPP IMP + PPi

• Guanina + PRPP GMP + PPI

• Adenina + PRPP AMP + PPi

Adenosina fosforribosil transferasa

(APRT)

Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT)

DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO

AMP

H2

O

PiNucleotidasa

Adenosina

H2

O

NH3

desaminasa

H2

O

Ribosa

Hipoxantina

Xantina

Xantina

Oxidasa

H2

O + O2

H2

O2

Xantina OxidasaH

2O + O

2

H2

O2

Acido Urico

GMP

Guanosina

Guanina

desaminasa

Hipoxantina

Resumen de la degradación de bases púricas

• Los mononucleótidos (AMP y GMP) deben perder el grupo fosfato, la ribosa y el grupo amino para formar Hipoxantina y Xantina respectivamente.

• El producto final de la degradación es el ACIDO URICO

• El ácido úrico es poco soluble y cuando aumenta su producción precipita (riñón, articulaciones)

• El depósito de ácido úrico produce la GOTA

• La dieta en estos casos debe ser pobre en: proteínas, vísceras, mollejas, espinaca, bajo consumo de alcohol, café, etc.

• El fármaco Alopurinol inhibe la enzima Xantina oxidasa disminuyendo la producción de ácido úrico

• Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.• Requiere de Carbamil fosfato• Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y

Aspartato• Se sintetiza UTP y CTP

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO

+ HCO3

Glutamina

Glutamato

Carbamil fosfato sintetasa II

ATP

ADP

+

O

H2

N-C-O-P

Carbamil fosfato

Esquema de la síntesis de UTP y CTP

Carbamil-fosfato + Aspartato N-Carbamil-aspartato + Pi

OROTATO

PRPP

UMPCTP UTP

GlutmGlu

ATP2

ATP ATP

ATP

REGULACION DE LA ATCasa

Aspartato (mM)

Vel

ocid

ad d

e re

acci

ón

Degradación de Bases Pirimidínicas

• Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente.

• Los productos de degradación son: CO2, NH4

+, b-alanina y b-aminoisobutirato.

• El b-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

Biosintesis de desoxirribonucleotidos

Base

Base

OH

NADPH

+ H+

Tiorredoxina (SH2)

Tiorredoxina (S-S)

Ribonucleótido reductasa

H

NADP+

Tiorredoxina re

ductasa

BIOSINTESIS DE TMP

Timidilato

sintasa

CH3

N5,10 metilen FH4

DHF