boli genetice 2009

Jump to first page

Boli genetice

Fiecare om este unic

Jump to first page

Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%) numerice structurale

Boli uni-genice - transmitere mendeliana Boli poligenice - boli multifactoriale Boli mitocodriale

Jump to first page

Anomalii cromozomiale

Jump to first page

•Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956•Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia

genetica transmisa de la o generatie la alta

Genomul uman proiect din 1980

Jump to first page

vizibili la microscop in stare contractata aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici

cr 22, cr X, Y in functie de pozitie centromer-2 brate-

mic: p (petite), mare (q)

• metacentrici - brate egale• submetacentrici - brate inegale• acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

Jump to first page

Jump to first page

cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)

• normal 46 XX, 46 XY• definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati

46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat)

47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down) 45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr

13, 14 studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune

mozaicism)

Jump to first page

Locus, gene, aleleGENA unitate de structura si functie a materialului genetic ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus fiecare gena are o pozitie standard normala prin mutatie apare o varianta genica = alela la multiple mutatii diferite = alele multiple cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi

pereche de gene identice = homozigot pereche de gene diferite = heterozigot

dominate recesive codominante

Jump to first page

Fete ambiguitate sexuala marasm neonatal, pierdere de sare small for date limfedem neonatal facies particular cu malformatii sugestive sdr.

Turner intarziere neuro-psihica talie mica+malf. asociate retard pubertar, amenoree primara coarctatie Ao prezenta unei afectiuni legate de cr. X hernie inghinala (ptr. testicul feminizant) familiile numai cu fete

Baieti ambiguitate sexuala marasm neonatal,

pierdere de sare intarziere neuro-

psihica absenta cresterii

testiculare la pubertate+/-ginecomastie

criptorhidie persistenta

Determinarea cromatinei sexuale

Jump to first page

Anomalii cromozomiale

0,4% din nou-nascutii vii proportie mai mare la fetii avortati spontan responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental Anomalii

numerice structurale

Jump to first page

Anomalii cromozomiale numerice Aneuploidia/poliploidia

celula haploida - sexuala- 23 cromozomi euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23 diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale) poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr

frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23

trisomii- prezenta unui extracromozom monosomii- doar un cromozom din pereche prezent

• nu suprevietuiesc• in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o celula va avea 1 cr, cealalta celula 3

cr.• Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii, se pierde

Jump to first page

Trisomia 21 (Sdr Down)

1866 - prima descriere, fara etiologie1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21.Incidenta 1/600-1/800 nasteri,

dublu pentru fetii avortati

creste cu varsta materna1/880 la 30 ani,

1/290 la 35 ani,

1/100 la 40 ani,

1/46 la 45 ani

Jump to first page

Jump to first page

Sdr Down, 47 XY, +21

Cr 21

Jump to first page

Jump to first page

Jump to first page

Jump to first page

Jump to first page

Jump to first page

Diagnostic clinic - extrem de sugestiv hipotonie generalizata fata plata fanta antimongoliana

oculara epicantus hipertelorism, baza nas

turtita macroglosie, gura deschisa urechi jos implantate palat ogival pete iriene (Brushfield) gat scurt

mameloane departate luxatie sold hipoplazie falange II, deget V mana mica, scurta pliu palmar, plantar unic (pliu

simian) malformatii cardiace (DSV,

CAV, DSA) atrezie intestinala retard mental

Jump to first page

Dg. prenatal:- < 35ani -scade alfa-fetoproteina-scade estriolul neconjugat-cresc gonadotrofinele corionice- de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. Toate- echografie fetala

chist de plex coroidfoci calcificati intracardiaci

Jump to first page

Anomalii cromozomiale structurale

Jump to first page

DELETII lipsa unei parti din cromozom simpla sau cu duplicatia unui segm al

altui cromozom asocieaza malformatii si retard mental cele mai frecvente delatii la om: 4p-,

5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristice

microdeletii- absenta unor fragmente mici de cr. detectabile doar prin tehnici speciale- implica o gena (uneori cu fenotipuri caracteristice- DMP Duchenne)

Jump to first page

TRANSLOCATII transfer de material cromozomic

de la un cromozom la altul incidenta 1/500 nou nascuti vii pot fi mostenite sau apar de novo 2 tipuri

robertsonian- 2 cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea nefunctionala a bratelor scurte = 45 cr.

Reciproca - schimb reciproc de cromatina

Translocatie reciproca

Jump to first page

INVERSIUNI•ruperea cr. in 2 puncte, inversarea segmentului rupt si prinderea lui pe acelasi cr.•Incidenta 1/100 nou-nascuti vii•tipuri

•pericentric - rupere pe brate opuse, fragmentul contine centromerul care va fi inversat• paracentrica - implica doar material din brate

•adesea asimptomatica

Jump to first page

CROMOZOMII CIRCULARI deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari

fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata

uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente

DUPLICATII prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom

INSERTII o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a

aceluiasi cromozom

Jump to first page

Jump to first page

Anomalii ale cromozomilor sexuali

Sdr. TURNER cea mai comuna monosomie la persoane vii -

implica sexul feminin pierderea unei parti/complet a unui cr. X (45 X)

incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000 nou-nascuti vii)

in unele celule prezenta mat genetic cr. Y - risc gonadoblastom

Jump to first page

Jump to first page

Jump to first page

Jump to first page

Clinic statura mica lipsa dezvoltarii gonadice (displazie) lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare +

infertilitate edeme periferice in perioada de nou-nascut limfedem la nastere pterigium coli malformatii cardiace, renale inteligenta ~ N

Jump to first page

Jump to first page

17 ani, T 143 cm

Jump to first page

Sdr. KLINEFELTER cariotip de tip “masculin” cu un extracromozom X (47 XXY) fenotip de tip “masculin” inalti ginecomastie dezvoltare lenta caractere sexuale secundare azoospermie, infertilitate

Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47 XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY)

Sdr. 47 XYY incidenta 1/1000 nou-nascuti vii nu are un fenotip aparte inalti tulburari de comportament

Jump to first page

Boli genice

Jump to first page

Transmiterea autosomal recesiva

HeterozigotiHomozigoti afectatisex masculinsex feminin

Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.Sexul masculin si feminin sunt egal afectateCopilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

Jump to first page

B. Wilson deficit alfa 1 antitripsina fibroza chistica cr 7, F 508 albinismul sickle cell disease anemia aplastica Fanconi talasemia beta- anemia Cooley fenilcetonuria galactozemia MPZ, b Gaucher I, II, III Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie

Jump to first page

mutatie a genei implicate in ataxia-telangiectazie si RAD3-related protein de pe cromozomii 3q22.1-q24 sau 18p11-q11 sau 14q

afectiune autosomal recesiva

Sindromul Seckel

5 ani, 5400g, T 76 cm

Jump to first page

DESCRIERE “ pitic cu cap de pasare” caracterizat prin

retard sever de crestere microcefalie retard mental variabil facies de “pasare” nas mare ocupa toata fata fata ingusta micrognatie distrofii dentare

Jump to first page

Anemie CooleySdr. Tar

Jump to first page

Glicogenoza tip I - B. von Gierke -deficit de glucozo- 6- fosfataza

autozomal recesiva - gena pe cr 17 cu 16 mutatii cunoscute

hepatomegalie splenomegalie abdomen marit de volum retard somatic si pubertar asocieaza nefrolitiaza hipoglicemie a jeun hiperlipoproteinemie test cu glucagon I.v.

Jump to first page

Transmiterea autosomal dominanta

Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%

afecteaza egal ambele sexe mutatia poate apare de novo la prima generatie

sex masculin sanatossex feminin sanatosheterozigoti afectati

Jump to first page

Neurofibromatoza tipI: -incidenta 1/3000 nasteri-gena NF1:cr 17 (17q11)-pete café au lait,

minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete

-scolioza, pseudartroza-lungimea inegala membre inferioare-retard mintal moderat-in evolutie tumori SNC:

glioame nerv optic, neurofibroane periferice, astrocitoame, meningioame neurofibrosarcoane

Neurofibromatoza tipII-gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12-tumori SNC, ochi

Jump to first page

Scleroza tuberoasa incidenta 1/6000-

1/10000nasteri 65-80% mutatii de novo hamartome si tumori

benigne creier, cord, rinichi

defecte cognitive epilepsie, autism pete acromice de la

nastere “in frunza”+ pete café au lait

placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate

angiofibroame faciale la 7-8 ani

calcificari intracerebrale

Jump to first page

Jump to first page

Acondroplazie autosomal dominanta 80% mutatii de novo membre scurte trunchi normal viscerocraniul mic in

comparatie cu neurocraniul rigiditatea coloanei

vertebrale ankiloze multiple in flexie

Jump to first page

Jump to first page

Acondroplazie adult

Jump to first page

Microsferocitoza ereditara Sdr. Gilbert-colemia familiala Scleroza tuberoasa neurofibromatoza Cardiomiopatia hipertrofica Acondroplazia craniostenoze Sdr. Alport (b. renala, surditate) polipoza colonului sdr. Marfan rinichi polichistic porfirie distrofia miotonica

Jump to first page

Transmiterea recesiva X linkata

Afecteaza doar sexul masculin femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase “ereditate diagonala”

Sex femininsex masculinbarbat afectatFemeie purtatoare heterozigota sanatoasa

Jump to first page

tatii afectati au fii sanatosi (dau cr. Y) nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale

mutatiei femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul

X cu mutatie oricaruia din copiii sai fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase,

purtatoare ale mutatiei baietii au risc de 50% de a fi afectati la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat

afectat

Jump to first page

Hemofilia Ihtioza Distrofia musculara Duchenne agammaglobulinemia- b. Bruton deficit G6 PD diabet insipid nefrogen retinita pigmentara sdr. cr. X fragil MPZ tip II

Jump to first page

Ihtioza vulgara distrofie cutanata defect filaggrina descuamare continua din primii 2-4 ani de

viata, continua nedefinit scuame alb-cenusii sau

brun negricioase aderente si friabile

generalizate, respecta plicile, palmele, plantele

Jump to first page

MPZ II B. Hunter(dermatan si heparan sulfat)

dismorfie craniu voluminos, par aspru, hipertelorism, nas in sa, narine largi

orientate frontal frunte proeminenta buze groase, macroglosie gat scurt trunchi scurt, deformat (cifoza,

coaste evazate) abdomen voluminos, hernii membre scurte, limitarea extensiei,

degete in hemiflexie “mana in grifa” nanism (max 140cm) retard psihic, hipoacuzie sindrom de supraincarcare

viscerala: ficat, splina, cord

Jump to first page

Jump to first page

Transmiterea dominanta X linkata

Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent,

afecteaza in proportie egala ambele sexe sexul masculin mai grav afectat toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele

vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectati

Sex masculinsex femininafectati

Jump to first page

Transmiterea multifactoriala/poligenica

situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu

gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica

numarul genelor este necunoscut, exista gene minore: impacul acestora este cumulativ gene majore: efect important (adesea identificate)

adesea transmiterea pentru genele identificate se face “mendelian”

se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompleta

Jump to first page

responsabila de majoritatea

malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis,

luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul

congenital (b. Hirshprung), picior stramb congenital

afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA

esentiala, boala coronariana, diabet zaharat,

afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic,

diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,

Jump to first page

caractere

rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I

riscul recurentei este legat de incidenta bolii

gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii (concordante 21-63%), dar in proportie mai mare decat gemenii bivitelini (difera de transmiterea “mendeliana” in care gemenii monovitelini au concordanta 100%)

Jump to first page

la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP este mai frecventa la baieti, riscul unui baiat a carui mama are SHP este de 18%, pe cand riscul unui baiat al carui tata are SHP este de 5%

Jump to first page

riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri din familie afectati (cheiloschizis, riscul recurentei= 4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii afectati)

riscul recurentei este mai mare daca dezordinea este mai severa (copilul cu segment lung afectat de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment scurt)

Jump to first page

Keiloschizis - absenta fuziunii mugurelui nasomedial/intermediar cu mugurele maxilar

Keilognatopalatoschizis

Keilognatopalatoschizis cu corectie ortodontala

Jump to first page

Luxatie congenitala de soldimposibilitatea abductiei coapselor pana la planul patului

Luxatie congenitala de sold aspect radiologicepifiza femurului stg. in afara acetabulului

Jump to first page

Luxatie congenitala de soldimposibilitatea abductiei coapselor pana la planul patului

Luxatie congenitala de sold aspect radiologicepifiza femurului stg. in afara acetabulului

Jump to first page

Ereditatea mitocondriala

AND mitocondrial-circular, dublu catenar secvente de 16569 nucleotide=genom codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale

si proteine esentiale minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii

celulare heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND

mitocondrial in aceeasi celula

Jump to first page

Genomul mitocondrial

-Transmit doar femeile-In fragmentul de spermatozoid care penetreaza ovulul nu exista mitocondrii

Jump to first page

Ereditatea mitocondriala Neuropatia optica ereditara Leber b. Leigh- degenerare ganglioni bazali ototoxicitatea aminoglicozidelor encefalomiopatia progresiva debutul la adult al DZ, pierderea auzului -neurosenzorial epilepsia mioclonica debutul tardiv al b. Alzheimer oftalmoplegia externa cronica progresiva miopatii oculare cardiomiopatii congenitale

Jump to first page

Principii generale in bolile geneticeIstoricul familial nu este intotdeauna pozitiv Copilul cu malformatie/boala genetica este adesea singurul

membru afectat al familiei sale rata de recurenta este f. mica in bolile genetice cr. (<<<1%) si

mai mare in cele multifactoriale (2-10%) rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare

(>25%), in aceste familii exista mai multi membri afectati

Heterogenitatea genetica un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ

ex: arahnodactilia poate apare izolata la un individ normal, inalt si slab sau poate fi un caracter al sdr. Marfan

Jump to first page

Pleiotropismul o singura gena poate determina mai multe caractere

ex: in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta determina paritia petelor café au lait, nodulilor subcutanati, tumorilor solide, scoliozei, deficientei mintale

Nu toate afectiunile sunt genetice factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice: teratogeni

Exista exceptii ale modelului de transmitere genetica mendelian

Jump to first page

What matters most is how you see yourself.