bioverfügbarkeit von amoxicillin bei absetzferkeln nach ... · bioverfügbarkeit von amoxicillin...
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Aus dem Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie
sowie der
Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin
und Ambulatorische Klinik
der Tierärztlichen Hochschule Hannover
Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei
Absetzferkeln nach parenteraler und peroraler
Applikation über Futter und Trinkwasser
unter verschiedenen Bedingungen
INAUGURAL–DISSERTATION
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
vorgelegt von
Dirk Morthorst
aus Bersenbrück
Hannover 2002
Wissenschaftliche Betreuung: Univ. Prof. Dr. M. Kietzmann
Univ. Prof. Dr. M. Wendt
1. Gutachter: Univ. Prof. Dr. M. Kietzmann
2. Gutachter: Univ. Prof. Dr.Blaha
Tag der mündlichen Prüfung: 28.11.2002
Meinen Eltern
1. VERZEICHNISSE
1.1. Inhaltsverzeichnis
1. Verzeichnisse ...............................................................................................................5
1.1. Inhaltsverzeichnis .........................................................................................................5
2. Abkürzungen ................................................................................................................7
3. Einleitung .....................................................................................................................9
4. Literatur......................................................................................................................10
4.1. Geschichte der Penicilline...........................................................................................10 4.2. Struktur von Amoxicillin ............................................................................................10 4.3. Chemisch-physikalische Eigenschaften von Amoxicillin ............................................11 4.4 Wirkung .....................................................................................................................13
4.4.1. Wirkungsmechanismus.........................................................................................13 4.4.2. Wirkungsspektrum ...............................................................................................13 4.4.3. Bakterielle Resistenzen ........................................................................................16
4.5. Pharmakokinetik.........................................................................................................20 4.5.1 Allgemeines zur Pharmakokinetik ........................................................................20 4.5.2. Bioverfügbarkeit ..................................................................................................21 4.5.3. Orale Applikation.................................................................................................21 4.5.4. Parenterale Applikation ........................................................................................25 4.5.5. Pharmakokinetik bei fieberhaften Erkrankungen ..................................................28 4.5.6. Dosisfindung ........................................................................................................29 4.5.7. Anwendungsgebiete und Dosierung......................................................................30 4.5.8. Abbau und Ausscheidung ....................................................................................32 4.5.9. Toxizität...............................................................................................................33
5 Material und Methode....................................................................................................34 5.1. Versuchspräparate ...................................................................................................34 5.2. Eingesetzte Futtermittel.......................................................................................35 5.3. Versuchstiere..........................................................................................................37 5.4.1. Teilversuch: Trinkwasser .....................................................................................39 5.4.2. Teilversuch Feuchtfutter:......................................................................................40
5.6.2. Reagenzien .......................................................................................................45 5.6.3. Lösungen ..........................................................................................................45
5.6.4. Geräte zur Aufarbeitung und HPLC-Anlage ........................................................45 5.6.5. HPLC-Bedingungen .............................................................................................46 5.6.6. Eichung................................................................................................................47 5.6.7. Berechnung der Wirkstoffkonzentration ...............................................................47
5.7.Statistische Auswertung..................................................................................................47 Berechnung der AUC ...........................................................................................................48
Berechnung der Bioverfügbarkeit ......................................................................................48 Weitere Auswertung..........................................................................................................49
6. Ergebnisse ..................................................................................................................50
6.1. Amoxicillinkonzentration im Serum nach oraler Behandlung über Futter und Trinkwasser ......................................................................................................................50 6.2. AUC-Werte und deren Korrelationen zur relativen Futteraufnahme und Dosierung .57
6.3.Serumspiegelverläufe im Injektionsversuch nach intravenöser, intramuskulärer und intragastraler Applikation mit Mittelwerten und Standardabweichungen ..............................62 6.4. Bioverfügbarkeit von Amoxicillin in den Teilversuchen .............................................67
7. Diskussion..................................................................................................................68
8. Zusammenfassung ......................................................................................................82
9. Summary ....................................................................................................................84
10. Literaturverzeichnis ........................................................................................................86
10. Anhang.....................................................................................................................106
11 . Danksagung............................................................................................................111
2. ABKÜRZUNGEN
Abb. Abbildung
abs. absolut
Amox. Amoxicillin
Art. Artikel
AUC area under curve
BHZP Bundeshybridzuchtprogramm
BV Bioverfügbarkeit
bzw. beziehungsweise
c Konzentration
Ch.B. Chargenbezeichnung
Cmax höchste Konzentration
Co Konzentration zum Zeitpunkt 0
D Deutschland
EWG Europäische Wirtschaftsgemeinschaft
GABA γ-Aminobuttersäure
GmbH& CoKg Gesellschaft mit beschränkter Haftung & Komman-
ditgesellschaft
ges. gesamt
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
i.v. intravenös
i.m. intramuskulär
KGW Körpergewicht
KM Körpermasse
Kle. Eliminationskonstante
Korrel. Korrelation
LD50 letale Dosis 50
ME metabolisierbare Energie
MEW medicated early weaning
MHK Minimale Hemmstoffkonzentration
MJ Megajoule
MMA Metritis-Mastitis-Agalaktie
<NWG Der Wert liegt unterhalb der Nachweisgrenze
n Anzahl
nm Nanogramm
OM Ohrmarke
p. o. peroral
p.appl. post applicationem
rel. relativ
R2 Regression
SEW segregated early weaning
SDS Natriumlaurylsulfat (99%)
sc. subcutan
SPF spezifisch pathogenfrei
STABW Standardabweichung
t50% Zeit, in der die Hälfte der Maximalkonzentration
erreicht ist
t Zeit
Tmax Zeit der größten Konzentration
TW Trinkwasser
Vit. Vitamin
v.Rp. verdauliches Rohprotein
9
3. EINLEITUNG
Die zunehmende Intensivierung in der Landwirtschaft bringt es mit sich, dass aus Rentabili-
tätsgründen viele Tiere auf engem Raum gehalten werden. Dies trifft im Besonderen auch auf
die Schweinehaltung zu, was Ausbreitung und Verlauf von Krankheiten unter diesen Bedin-
gungen begünstigen kann (DÜRR u. NIEMACK 1986). Besonders in Phasen erhöhter Stress-
belastung sind die Tiere einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Dies um so mehr, als die
Tiere durch steigende Leistungsanforderung einem zusätzlichen Stress ausgesetzt sind, der
eine Minderung der körpereigenen Abwehrkräfte zur Folge hat (DÜRR u. NIEMACK 1986).
Leistungsdepressionen, verbunden mit Magen-Darmerkrankungen und Infektionen des At-
mungsapparates, sowie Tierverluste stellen daher nach wie vor ein weltweites Problem in der
Schweinehaltung dar. BLAHA (1992) gibt einen Überblick über die Prävalenz der respiratori-
schen Erkrankungen des Schweines in den wichtigsten schweinefleischproduzierenden Län-
dern und somit auch über die Tierdichte in diesen Gebieten. Er zeigt den großen Einfluss der
Tierdichte auf die Krankheitsprävalenz, die besonders bei suboptimaler Haltungsbedingungen
ansteigt.
Die Erhaltung und Förderung der Tiergesundheit wird daher immer mehr zum entscheidenden
wirtschaftlichen Faktor. Diese Entwicklung bekommt auch der Tierarzt zu spüren. Während
es früher überwiegend darum ging, durch kurative Behandlungen Totalverluste oder vorzeiti-
ge Schlachtungen zu vermeiden, ist es heute notwendig, alle möglichen Leistungseinbußen
durch präventive Maßnahmen zu verhindern (LAMPE 1978). Neben der Schaffung erstklas-
siger hygienischer Haltungsbedingungen steht vor allem der Einsatz oral applizierbarer anti-
mikrobiell wirkender Substanzen im Vordergrund. Geringer Arbeitsaufwand, Kostensenkung
sowie die Möglichkeit, größere Tiergruppen in einem Arbeitsgang behandeln zu können, ha-
ben unter anderem dazu beigetragen, dass sich diese Form der Medikamentenapplikation in
der Praxis durchgesetzt hat (DÜRR u. NIEMACK 1986, ALEXANDER et al. 1980).
Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Bioverfügbarkeit von Amoxicillin unter verschie-
denen Fütterungsbedingungen bei Absatzferkeln darzustellen, um die Bedeutung des Futters
und seiner Verabreichungsform für die Bioverfügbarkeit zu beschreiben.
10
4. LITERATUR
4.1. Geschichte der Penicilline
Seit der Einführung des Benzylpenicillins Anfang der 40er Jahre wurde versucht, durch Ver-
änderung am Penicillinmolekül ungünstige pharmakokinetische Eigenschaften und das Wir-
kungsspektrum positiv zu beeinflussen. Die erste Erfahrung mit dem Einsatz von Antibiotika
auf oralem Wege war unbeabsichtigt die Verfütterung proteinreicher Abfälle aus der Penicil-
linproduktion (WANNER 1986). Die Isolierung des Penicillinkerns, der 6-
Aminopenicillansäure, im Jahre 1957 in den Beecham Research Laboratories schuf eine we-
sentliche Voraussetzung für die Entwicklung säurefester und damit oral verabreichbarer Peni-
cilline (Penicillin V, Pheneticillin, Propicillin) und der penicillinasefesten Penicilline
(Cloxacillin, Oxacillin, Dicloxacillin). Anfang der 60er Jahre wurde mit dem Ampicillin das
erste Penicillin mit breitem Wirkungsspektrum eingeführt. Dieses umfasst neben dem des
Penicillin G Enterokokken, Listerien, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonellen, Shi-
gellen, Haemophilus influenzae und Bordetella pertussis.
Im Jahre 1970 schließlich wurde von den Beecham Research Laboratories ein Penicillin syn-
thetisiert, das im Wirkungsspektrum weitgehend dem Ampicillin gleicht, jedoch günstigere
pharmakokinetische Eigenschaften aufweist. Dieses Penicillin wurde 1973 unter dem Stoff-
namen Amoxicillin in der Bundesrepublik Deutschland eingeführt (ROLINSON 1973).
4.2. Struktur von Amoxicillin
Amoxicillin besteht aus dem allen Penicillinen gemeinsamen β-Laktamring und dem Thiazo-
lidinring. Dies ergibt den Penicillinkern, der 6-Amino-Penicillansäure, sowie seiner Seitenket-
te. Die chemische Bezeichnung für Amoxicillin lautet (-)-6-(2-Amino 2-(p-Hydroxy-phenyl)
Acetamido) Penicillansäure oder etwas einfacher auch α-Amino-p-Hydroxy-Benzylpenicillin
(Abb.1).
Das leicht lösliche Amoxicillin-Natrium-Salz mit der Summenformel C16H18N3O5S Na (Mo-
lekulargewicht 387,4) wird zur Injektion und zur Herstellung von Lösungen zur Infusion ver-
11
wendet (ROLINSON 1973, DINNENDAHL u. FRICKE 1982).
Amoxicillin ist erhältlich als schwerlösliches Säure-Trihydrat mit der Summenformel
C16H19N3O5S * 3 H2O (Molekulargewicht 419,5) zur oralen Verabreichung und als Suspensi-
on (wässerig oder stabiler ölig) zur Injektion.
Abbildung 1: Strukturformel Amoxicillin
4.3. Chemisch-physikalische Eigenschaften von Amoxicillin
Amoxicillin ist ein fast weißes, kristallines Pulver mit schwachem, typisch penicillinartigen
Geruch (DINNENDAHL u. FRICKE 1982). Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des
Amoxicillins (Tab. 1) werden wesentlich von der Natur der Seitenkette beeinflusst. In seiner
Eigenschaft als Ampholyt weist Amoxicillin drei zur Salzbildung befähigte, funktionelle
Gruppen auf mit drei zugehörigen pks-Werten:
pks1 (-COOH) 2,67
pks2 (-NH2) 4,11
pks3 (-Ph-OH) 9,55
In Abhängigkeit vom pH-Wert seiner Lösung kann Amoxicillin als Kation, Zwitterion oder
12
Anion vorliegen. Die hohe Säurestabilität der Aminopenicilline im Vergleich zu Penicillin G
wird auf den elektronenziehenden Effekt der NH2-Gruppe zurückgeführt. Der isoelektrische
Punkt liegt bei einem pH-Wert von 4,9. In diesem pH-Bereich ist die Stabilität von Amoxicil-
lin am höchsten (Zwitterion). Dies beweisen Degradationskurven in unterschiedlichen pH-
Bereichen (ESPERESTER 1981). Tabelle 1 fasst Angaben zur Löslichkeit bei 20°C zusam-
men:
Tabelle 1: Physikalische Löslichkeit von Amoxicillin
1 g Amoxicillin löst sich in
[ml]
Amoxicillin-Trihydrat Amoxicillin-Na-Salz
H2O
Methanol
Ethanol
Isopropanol
Diethyläther
Chloroform
Aceton
400
200
1000
unlöslich
schlecht löslich
schlecht löslich
schlecht löslich
0,72
0,95
9,09
303,03
unlöslich
unlöslich
unlöslich
Der pH-Wert einer 0,2%igen wässrigen Lösung von Amoxicillin beträgt 3,5 bis 5,5; eine
10%ige wässrige Lösung von Amoxicillin-Natrium besitzt einen pH-Wert von 8,0 bis 10,0.
Die Haltbarkeit der Trockensubstanz beträgt bei Zimmertemperatur (25°C) je nach Darrei-
chungsform zwischen 18 Monaten und 4 Jahren. Bei pH 1,5 und 37°C beträgt die Zerfalls-
halbwertszeit in wässeriger Lösung 17 Stunden (ROLINSON 1973). Amoxicillin ist nicht
penicillinasestabil.
13
4.4 Wirkung
4.4.1. Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Amoxicillin entspricht weitgehend dem anderer Penicilline
und Cephalosporine. Amoxicillin behindert den Aufbau der Bakterienzellwand, indem es die
Synthese des Mureins blockiert.
Das Makromolekül Murein besteht aus linearen Ketten von N-Acetylglkosaminen und N-
Acetylglukosaminsäure, die durch kurze Peptidketten quer miteinander verknüpft sind. Das
aktive Prinzip aller β-Laktame ist der β-Laktamring, der kompetetiv wichtige Bakterienenzy-
me durch Acylierung irreversibel inaktivieren kann. Die wichtigsten Zielenzyme, die soge-
nannten Penicillinbindungsproteine, haben Carboxypeptidase-, Transpeptidase-,
Endopeptidase- und Transglykosylaseaktivitäten und sind für den Aufbau der Bakterienzell-
wand essentiell. Durch die Einwirkung von Penicillinen erhält die Zellwand eines wachsen-
den Keimes nur eine unzureichende Festigkeit und kann dem steigenden Innendruck der
Bakterienzelle nicht mehr standhalten. Es kommt zur Aussackung der Zellmembran, der so-
genannte Sphäroblasten-Bildung, und schließlich zum Platzen der Zelle. Hieraus lässt sich
ableiten, dass Amoxicillin nur bei wachsenden Keimen bakterizid wirkt und dass ruhende
Keime weitgehend unbeeinflusst bleiben (degenerativ bakterizider Wirkungstyp) (YEOMAN
1977a). Die erweiterte Wirksamkeit der Aminopenicilline auf gramnegative Erreger wird auf
eine verbesserte Penetrationsfähigkeit durch die Lipidaußenmembran der Zellwand gramne-
gativer Keime zurückgeführt (YEOMAN 1977b). Dieses bestätigen auch COMBER et al.
(1977) in Untersuchungen der Wirkung von Amoxicilllin und Ampicillin auf die Morphologie
von Escherichia-coli-Bakterien in vitro. Eine schnelle Lysis der Sphäroblasten unter Amoxi-
cillineinfluss wird im Gegensatz zum Ampicillin beobachtet.
4.4.2. Wirkungsspektrum
Das klassische Wirkungsspektrum der Penicilline umfaßt vorwiegend grampositive Keime.
Dies ist zum einen damit zu erklären, dass der Angriffspunkt der Penicilline, das Murein, bei
grampositiven Keimen einen wesenlich größeren Anteil an der Zellwand bildet als bei gram-
14
negativen. Zum anderen ist die Mureinschicht bei ersteren leichter zugänglich, während sie
bei letzteren besser geschützt an der Innenseite der Zellwand liegt (YEOMAN 1977b). Mit
den Aminopenicillinen ist es somit gelungen, die Wirkung auf eine ganze Reihe gramnegati-
ver Keime auszudehnen (Tab. 2).
YEOMAN (1977a) teilt die Baterienarten bezüglich ihrer Empfindlichkeiten gegen Aminope-
nicillinen in 4 Gruppen ein:
Gruppe 1: hochempfindliche grampositive und gramnegative Keime mit einer minimalen
Hemmstoffkonzentration (MHK) unter 0,5 µg/ml, zum Beispiel (z.B.) im
gramnegativen Bereich die Gattung Pasteurella, Brucella, Sphaerophorus,
Haemophilus, Fusiformis sowie im grampositiven Bereich Streptokokken,
Staphylokokken (nicht penicillinasebildend), Clostridien, Corynebakterien, E-
rysipelotrix und Bacillus anthracis
Gruppe 2: sehr empfindliche, hauptsächlich gramnegative Keime mit einer MHK zwi-
schen 0,5 und 1,25 µg/ml, z.B. Salmonellen, Treponemen, Moraxellen und
Proteus mirabilis
Gruppe 3: empfindlich Bakterien mit MHK bis 5 µg/ml, z.B. die Gattungen Escherichia
und Bordetella
Gruppe 4: Bakterien mit einer MHK von über 5 µg/ml (resistente Bakterien), z.B. Pseu-
domonas, Klebsiella, Indol-positive Proteus und penicillinasebildende Staphy-
lokokken
Die MHK-Werte im Bereich bis 1,25 µg/ml können nach YEOMAN (1977a) im Blut für län-
gere Zeit durch orale oder parenterale Applikation von Amoxicillin erreicht werden. Die
MHK-Werte über 1,25 µg/ml werden im Verdauungstrakt bei oraler Gabe sicher übertroffen.
Für Blutspiegel dieser Höhe sind nach YEOMAN (1977a) höhere Dosen erforderlich.
15
Tabelle 2: MHK-Werte Amoxicillin (Knothe 1973, Sutherland 1973, Yoeman 1977)
SUTHERLAND (1973) YEOMAN (1977a) KNOTHE (1973)
Keim MHK [µg/ml] MHK [µg/ml] MHK [µg/ml]
Staphylococcus aureus NCTC 6571
Staphylococcus aureus (bovine mastitis)
α-haemolysierende Streptokokken
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus faecalis
Streptococcus uberis
Streptococcus dysgalctiae
Streptococcus agalactiae
Bacillus anthracis
Bacillus subtilis
Corynebacterium diphteriae
Arcanobacterium pyogenes (bovine)
Erysipelothrix rhusiopathiae
Listeria monocytogenes
Clostridium tetani
Clostridium perfringens
Bacteroides fragilis
Brucella abortus
Brucella melitensis NCTC 8223
Brucella suis NCTC 061
Bordetella pertussis
Bordetella bronchiseptica (canine)
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Pasteurella septica (multocida)
Pasteurella haemolytica
Pasteurella cholerasuis
Escherichia coli NCTC 10418
Salmonella typhi
Salmonella dublin
Salmonella newport (bovine)
Salmonella typhimurium
Shigella sonnei
Klebsiella aerogenes
Enterobacter aerogenes
Pseudomonas aeroginosa
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Proteus sp. (Indol positiv)
Serratia marcescens
Vibrio cholerae
0,1
250
0,01
0,01
0,05
0,5
0,25
0.02
0,02
0,1
0,05
25
0,25
0,5
0,25
0,01
0,02
0,5
5,0
1,25
2,5
250
250
>500
2,5
0,1
250
0,3
0,01
0,05
0,1
0,04
0,02
0,04
0,02
0,25
0,02
0,01
0,02
0,1
0,05
0,25
0,5
0,1
0,25
0,5
5.0
0,25
0,05
0,02
0,5
0,32
1,25
5,0
1,25
0,8
0,2
2,5
2,5
250
>500
2,5
50
0,12 – 0,5
0,5 – 8
0,03 – 1
0,03 – 0,5
1 - >128
0,25 - >128
0,5 - >128
32 - >128
8 - >128
0,5 - >128
64 - >128
16
Moraxella bovis (bovine)
Brachyspira hyodysenteriae
Citrobacter
250
250
5,0
5
0,4
0,8
16 - >128
4 - >128
Noch Tab. 2
Nach den in der Medizin geltenden Kriterien sind Wirkstoffkonzentrationen von 1-3 µg/ml
(WALTER u. HEILMEIER 1975) ausreichend, um bei hochempfindlichen Keimen (grampo-
sitive, nicht penicillinasebildende Erreger) in vivo eine bakterizide Wirkung herbeizuführen.
Bei gramnegativen Keimen, sofern sie nicht generell als resistent anzusehen sind, wären da-
gegen Konzentrationen zwischen 4 und 8 µg/ml erforderlich.
GAWLIK (1989) zeigt mittels In-vitro-Untersuchungen, dass neben MHK-Werten auch ver-
schiedene weitere Eigenschaften der Erreger für einen Therapieerfolg bedeutsam sind. Dane-
ben sind auch Pharmakokinetik und Toxizität zu berücksichtigen.
4.4.3. Bakterielle Resistenzen
Zum einen sind Antibiotika natürliche Konkurrenzstoffe zu Bakterien, zum anderen ist die
Antibiotikaresistenz eine ökologische Gegenkraft im Zusammenspiel der Bakterienpopulatio-
nen. Daher muß man Anibiotikaresistenz als eine evolutionäre und ökologisch alte und ge-
brauchte Einrichtung der Natur ansehen.
Im Wechselspiel zwischen Antibiotikabildung (durch Bakterien, z.B. Streptomyceten) und
Antibiotikaresistenz (durch andere, z.B. Enterobacteriaceae) wird das Zusammenleben be-
stimmter Bakterienpopulationen insbesondere in Umwelthabitaten (z.B. Boden) geregelt. So-
mit sind Antibiotikaresistenzen ebensowenig anthropogen wie die Antibiotika selbst. Nach
TSCHÄPE (1996) hat der Mensch durch Antibiotikaapplikation das natürliche Gleichgewicht
gestört, so dass die Antibiotikaresistenz evolutionär nachzieht.
Dass die Antibiotikaresistenz eine evolutionär alte ökologische Notwendigkeit ist, geht auch
aus ihrer biologischen Vielfalt hervor. SCHWARZ (1990) beschreibt plasmidgebundene Re-
sistenz und erstellt Restriktionskarten zu ihrer Charakterisierung. Für das Zustandekommen
einer Antibiotikaresistenz kodieren circa 150 Gene verschiedene Strategien:
• Resistenzen verhindern das Eindringen (Permeation) der Antibiotika.
• Resistenzen vermitteln ein zusätzliches Transportprotein, welches Antibiotika von innen
17
nach außen schleusen kann (Auspumpen).
• Resistenzen bewirken eine enzymatische Detoxifikation (Modifikation) des Antibioti-
kums. Neben dem Verlust ihrer antimikrobiellen Wirkung tritt eine Verstopfung der Ein-
trittsporen auf, wodurch das weitere Eindringen von aktiven Molekülen verhindert wird.
• Resistenzen verursachen die enzymatische Zerstörung des Antibiotikums.
• Resistenzen vermitteln die enzymatische Modifikation des Zielortes der Antibiotika, so
dass sich eine antimikrobielle Wirkung nicht mehr entfalten kann (TSCHÄPE 1996).
Bei der natürlichen (primären) Resistenz fehlen Angriffspunkte, z.B. die Penicillin-Bindungs-
Proteine.
Die der Ausbildung von Resistenzen zugrundeliegende genetische Information ist zum einen
chromosomal- und zum anderen plasmidgebunden. Die chromosomal gebundenen Resisten-
zen sind spezies- und artspezifisch und zeigen sich nur bei Anwesenheit von Antibiotika.
Plasmide hingegen befinden sich extrachromosomal und können sich horizontal und spezies-
übergreifend bewegen. Plasmide haben im Laufe der Phylogenese die genetischen Aufgabe
der bakteriellen Flexibilität und Anpassung an veränderte Umweltbedingungen übernommen.
Das ist eine Fähigkeit, die bei den Bakterien evolutionsgenetisch besonders opimal ausgebil-
det scheint. Deshalb können sie in unterschiedlichen ökologischen Nischen unter extremem
Selektionsdruck, wie dem Antibotikaeinsatz in den verschiedenen Bereichen (z.B. Landwirt-
schaft und Krankenhaus), überleben. Plasmide besitzen drei Eigenschaften, mit denen sie die-
se phylogenentische Rolle meistern können:
• Sie sind befähigt, sehr stabil in ihrer Wirtszelle zu verbleiben.
• Sie können fremde DNA-Sequenzen aufnehmen und in unendlichen Kombinationen stabil
an ihr Replikon (Plasmid-Genom) binden.
• Sie sind zum autonomen horizontalen Gentransfer befähigt, d.h. sie haben die Möglich-
keit, sich von einer Zelle auf eine andere auszubreiten, ohne dabei durch taxonomische
Grenzen behindert zu werden (TSCHÄPE 1996).
SCHWARZ et al. (1990) untersuchten die plasmidgebundene Resistenzentwicklung von
Staphylokokken bei Mensch und Schwein und identifizierten die dazugehörigen Plasmide.
TSCHÄPE (1996) beschreibt weiter, dass sich die Resistenzentwicklung äquivalent zur Men-
ge der eingesetzten Antibiotika verhält. Ferner existieren noch weitere Unterschiede zwischen
den Bakteriengruppierungen (grampositiv und gramnegativ) auch aufgrund ihrer verschiede-
18
nen Anatomie. Die Fähigkeit, β-Laktamase zu produzieren, ist z.B. bei grampositiven Bakte-
rien immer chromosomal und kann bei gramnegativen Bakterien chromosomal und auch
durch Plasmide vermittelt sein (SHELLY et al. 1995).
Eine erworbene Resistenz gegenüber Amoxicillin wird am häufigsten durch die Bildung von
Penicillinasen bedingt. Penicillinasen inaktivieren das Antibiotikum durch hydrolytische
Spaltung des β-Laktamringes. Die Resistenzentwicklung gegen Penicilline erfolgt stufenwei-
se, wobei zur Ausprägung des Resistenzmerkmals mehrere aufeinanderfolgende Mutations-
schritte erforderlich sind. Diese Art der Resistenzentwicklung wird auch als multiple-step-
Typ oder auch als Penicillintyp bezeichnet (AUHAGEN u. WALTER 1962, OTTEN et al.
1975). Amoxicillin besitzt eine vollständige Kreuzresistenz mit Ampicillin (KNOTHE 1973).
Eine teilweise Kreuzresistenz besteht mit Carbenicillin, Azlocillin, Mezlocillin, anderen Peni-
cillinen sowie mit Cephalosporinen bei einigen gramnegativen Stäbchenbakterien
(DINNENDAHL u. FRICKE 1982).
Tetracyclinresistenzen von Escherichia coli haben sich bei Schweinen von 1991–1994 auf
80% erhöht im Vergleich zu 61% beim Rind; bei Streptomycin und Sulfonamiden auf 75%.
Für Ampicillin und Amoxicillin sind Resistenzhäufigkeiten von 40–60% beschrieben. Die
Untersuchungen dazu laufen in den neuen und alten Bundesländern, die seit 1994 mit glei-
chen Resistenzhäufigkeiten belegt sind (TROLLDENIER 1996). Auch KLARMANN (1997)
nennt eine rapide Zunahme von Resistenzen coliformer Keime vor allem gegen Tetracyclin.
Er beschreibt weiterhin die Verbreitung der Resistenzen mit der Gülle und hat die Vermutung,
dass diese resistenten Keime per Nahrungsaufnahme in die Darmflora gelangen. Er gibt au-
ßerdem eine Übersicht über die Resistenzlage im Regierungsbezirk Weser-Ems 1996
(KLARMANN 1997).
Die Gülleuntersuchung einer Michviehanlage mit 1930 Kühen ergab einen Gehalt von 104
antibiotikaresistenten coliformen Keimen je ml (BÖTTCHER et al. 1992). Dies waren fast
ausschließlich mehrfachresistente Keime mit einem hohen Anteil plasmidbedingter übertrag-
barer Resistenzen. Der Gehalt dieser Keime lag in der Kälbergülle desselben Betriebes um
zwei Potenzen höher. Auschließlich therapeutischer Einsatz von Antibiotika hatte zu diesem
Ergebnis geführt. Der Gülle kann somit ein bedeutender Beitrag zur Umweltverbreitung anti-
biotikaresistenter Bakterien zugeschrieben werden (BÖTTCHER et al. 1992). BÖHM (1996)
beschreibt den Eintrag von Antibiotika in das Erdreich und Zersetzung im Medium Gülle und
19
Erde. Er befürchtet keinen Zusammenhang zwischen den Antibiotikaresistenzen im Kranken-
haus und dem Ausbringen antibiotikahaltiger Fäkalien tierischen Ursprungs in die Umwelt.
BERGER et al. (1986) untersuchten die Persistenz von Antibiotika in Gülle und Gras unter
verschiedenen Umweltbedingungen. Sie stellten weiter fest, dass durch mikrobiellen Umbau
wieder aktive Antibiotika entstehen können und sich damit die Persistenz in der Umwelt ver-
längert und der Bildung von resistenten Baterien Vorschub geleistet wird. BLAHA (1996)
nennt die Umweltrisiken nach Anwendung von Antiinfektiva und Antiparasitika und versucht
gleichzeitig, Vermeidungsstrategien und Auswege aufzuzeigen, die vor allem die Haltungs-
bedingungen angehen. LANGHAMMER et al. (1988) untersuchten Chemotherapeutika-
rückstände und Resistenzverhalten bei der Bestandsbehandlung von Sauen post partum. In
dieser Untersuchung wird auch der Abbau der Antibiotika in der Gülle beleuchtet. Der Abbau
wird beschleunigt durch das Vorhandensein von Sauerstoff, was gleichzeitig die Temperatur
der Gülle anhebt. Es muss bei der Veränderung der Keimflora in der Umgebung der Tiere
immer die Temperatur als geringer Einflussfaktor bedacht werden (LEHNER et al. 1984). Die
evtl. Futterverunreinigung, mit Pilzen kann ebenfalls Einfluß auf die Darmflora haben und in
der Folge Dysbiosen des Darmes auslösen (KAMPHUES et al. 1989). KAMPHUES (1996)
beschreibt auch im Hinblick auf die Resistenzbildung die Risiken durch Verschleppung etc.
bei der Medikierung von Futter und Wasser in Tierbeständen. Die Problematik der Wirkstoff-
verschleppung bei der Mischfutterherstellung wird auch in einer Untersuchung von DORN et
al. (1988) dargestellt. Auf diese oder ähnliche Art und Weise kann es zu Arzneimittelrück-
ständen bei unbehandelten Schweinen kommen (KIETZMANN et al. 1995). In dieser Unter-
suchung wurden Arzneimittelrückstände in unbehandelten Schweinen durch die orale
Aufnahme antibiotikahaltigen Kotes einer vorher behandelten Tiergruppe festgestellt.
BYWATER und PALMER (1978) stellen einen signifikanten Unterschied im Heilungsverlauf
zwischen der Behandlung von Kälbern mit empfindlichen Keimen im Kot und der Behand-
lung von Kälbern mit resistenten Keimen im Kot (Resistenzsituation der Keime im Kot) der
zu behandelnden Tiere dar.
20
4.5. Pharmakokinetik
4.5.1 Allgemeines zur Pharmakokinetik
Als Pharmakokinetik wird das Teilgebiet der Pharmakologie bezeichnet, das sich mit der zeit-
abhängigen Änderung der Konzentration eines Pharmakons im Organismus befaßt. Pharma-
kokinetische Überlegungen und Berechnungen haben das Ziel, Vorhersagen über den
zeitlichen Verlauf der Wirkung eines Pharmakons zu ermöglichen. Sie werden außerdem zur
Festlegung von Wartezeiten herangezogen bei Tieren, die der Lebensmittelgewinnung dienen.
Für die pharmakokinetischen Berechnungen werden im allgemeinen die leicht zugänglichen
Konzentrationen des Pharmakons im Blut bzw. Serum verwendet. Folgende Faktoren können
den Blutspiegelverlauf beinflussen (KNORRE 1981, LÖSCHER u. KROKER 1997):
• Tierart
• Körpermasse und Alter
• Dosis und Applikationsintervall
• Arzneimittelformulierung
• Molekulare Form des Arzneistoffes
• Applikationsort
• Applikationsart
• Konzentration und Volumen der Applikation
• Resorptionsort
• Verteilungsvolumen
• Serumproteinbindung
• Arzneimittelwechselwirkungen
• Exkretion und Metabolismus
• Andere Faktoren wie z.B. Ernährungszustand, Muskelmasse, Gesundheitszustand, Appli-
kationsmedium (Milch, Futter, Wasser....), Biorhythmen, Bewegung, etc.
SCHAUM (1998) zeigte den Einfluss von bestimmten Bakterien auf die Antibiotikakon-
zentration durch Eindringen in die Bakterienzelle, aber auch den Einfluss von Amoxicillin auf
die Bakterienzahl. Er hat in den Bakterien Antibiotika nachgewiesen, was die Antibiotikakon-
zentration am Wirkort beeinträchtigen kann.
21
WANNER et al. (1990) beschreiben den Einfluss der Futterzubereitung auf die Pharmakoki-
netik von peroral verabreichtem Chlortetracyclin beim abgesetzten Ferkel. Der Zusammen-
hang von Fütterungstechnik und Bioverfügbarkeit wird dargestellt. Der Einfluss der
Futterzubereitung auf die Bioverfügbarkeit ist in dieser Untersuchung groß. Mit suppigem
Futter ist die Bioverfügbarkeit signifikant höher als bei feuchtkrümeligem oder trockenem
Futter.
4.5.2. Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit (BV) wird definiert als der Anteil der applizierten Dosis, der
effektiv das zentrale Kompartiment erreicht. Als Referenzgröße dient die nach intravenöser
Injektion des Medikamentes erreichte Arzneimittelmenge im Blut. Sie wird als 100% defi-
niert. Die Berechnung der Bioverfügbarkeit stützt sich auf das Gesetz der korrespondierenden
Flächen (DOST 1968). Die Fläche unter der Kurve kann mit der Trapezregel berechnet wer-
den (BAGGOT 1995). Die orale Bioverfügbarkeit ergibt sich aus der Beziehung zwischen
AUCoral und AUCi.v.:
BV= (AUCoral/AUCiv) × 100 [%]
Bei unterschiedlicher Dosierung gilt nach BAGGOT (1995):
BV= (AUCoral/AUCiv) ×(DOSISiv/DOSISoral) × 100 [in %]
4.5.3. Orale Applikation
Nach oraler Applikation gilt ein Wirkstoff dann als resorbiert, wenn er oder fassbare Metabo-
liten Intestinalschleimhaut, Portalkreislauf und Leber passiert haben und im Serum nachweis-
bar sind (BETZIEN u. VÖMEL 1966). BAGGOT (1995) beschreibt, dass die Löslichkeit der
Arzneiformulierung ein limitierender Faktor der Absorption ist. Eine andere Möglichkeit zur
Verbesserung der BV kann eine Mikronisierung der Arzneistoffpartikel sein (BAGGOT
1998). Voraussetzung für eine Absorption nach oraler Gabe ist die Stabilität des Pharmakons
im Magen-Darm-Trakt unter verschiedenen Bedingungen. Die Umgebung setzt sich zusam-
22
men aus dem Nahrungsbrei mit stark schwankenden pH-Werten im Magen und Darm
(BAGGOT 1995). AMTSBERG (1984) beschreibt die pH-Verhältnisse der einzelnen Darm-
abschnitte unter dem Einfluss der bakteriellen Besiedlung beim Schwein. Die pH-Werte beim
Läuferschwein liegen im Bereich von ca. 3,6 im Magen bis zu 7,6 im distalen Jejunum. Des
weiteren spielen der Anteil des ionisierten und nicht ionisierten Anteils des Arzneimitttels
sowie seine Lipidlöslichkeit eine Rolle. Ist der Arzneistoff also pH-stabil, nicht komplett ioni-
siert und lipidlöslich, kann eine Absorption erwartet werden (TELSER 1981). Es hat sich ge-
zeigt, dass schwache Säuren mit einem pka-Wert über 3 und schwache Basen mit einem pka-
Wert unter 7,8 gut resorbiert werden (BAGGOT 1995). Die Schwankungen des Blutflusses
im Magen-Darm-Trakt spielen ebenso eine Rolle. Wichtig für die Bioverfügbarkeit ist der
Anteil des Pharmakons, der ungebunden im Blut vorliegt. Die Serumeiweißbindung von A-
moxicillin beträgt 17% beim Menschen (SIMON et al. 1974). Beim Hund beträgt dieser Wert
3,5% und beim Rind 18%. Nur der freie Anteil kann wirken und ausgeschieden werden. Die
Serumeiweißbindung ist reversibel (SIMON u. TOELLER 1974). ADAM et al. (1982) be-
schreiben die Wiederfindung von Amoxicillin und Clavulansäure in Serum und Urin bei ora-
ler Applikation bei nüchternen erwachsenen Frauen und Männern. 75% der Amoxicillindosis
finden sich nach 6 Stunden bereits im Urin wieder. Die Serumspiegel von Amoxicillin mit
Cmax bei einer Stunde überschreiten nie 4 µg/ml und erreichen nach drei Stunden Werte um 1
µg/ml.
NEU (1974) beschreibt, dass die Absorption von Amoxicillin nach oraler Gabe beim Men-
schen unter dem Einfluss gleichzeitiger Nahrungsaufnahme im Vergleich zur Applikation bei
nüchternen Menschen nicht sinkt. JONES und HILL (1973) stellen jedoch beim Menschen
mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme geringere Blutspiegel als bei nüchternen Menschen fest.
KÜNG und WANNER (1994) beschreiben die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin aus unter-
schiedlichen Formulierungen nach oraler Applikation bei Hunden (Beagle). Es wurden Sus-
pensionen, Tabletten und Drops per Magenschlundsonde bei einmaliger Fütterung pro Tag
und freier Wasseraufnahme gegeben. Sie stellten fest, dass die Bioverfügbarkeit bei Einsatz
einer Suspension (77%) im Gegensatz zu Tabletten (64%) und Drops (68%) deutlich höher
ist. Die Streuung der Werte ergibt sich aus der unterschiedlich langen Verweilzeit im Magen.
DZIABA und PLONAIT (1966) bemerken, dass Sulfonamidblutspiegel bei Zugabe von 2%
Zucker zum Trinkwasser deutlich erhöht werden können und dauerhaft über der MHK-
23
Wertgrenze liegen.
PALMER et al. (1983) fanden signifikant höhere AUC-Werte bei Kälbern nach oraler Appli-
kation von Amoxicillin in Glukose-Glycin-Elektrolytlösung im Vergleich zur oralen Applika-
tion in Milch bzw. Wasser.
RATZINGER (1991) beschreibt die orale Bioverfügbarkeit des Amoxicillins in Abhängigkeit
vom Trägerstoff (Wasser und Milch) bei verschieden alten Kälbern. Die Applikation über das
Wasser verursacht höhere BlutSerumspiegelverläufe. Diese fallen aber im Vergleich zur Ap-
plikation in Milch schneller ab. Die Bioverfügbarkeit aus Milch ist höher als die aus Wasser
und bei jüngeren Tieren höher als bei älteren. Sie beträgt im günstigsten Fall bei 2,5 Wochen
alten Kälbern und Applikation in Milch 40% und bei 6–9 Wochen alten Kälbern und gleicher
Fütterung 18,6%.
BYWATER (1977) führte einen ähnlich strukturierten Versuch mit Kälbern durch. Hierbei
stand die klinische Heilung vorher mit enteropathogenen Escherichia coli infizierter und er-
krankter Tiere im Vordergrund. Es zeigte sich ein signifikant besserer Heilungsverlauf bei
Dosierung des Amoxicillins in einer Glukose-Glycin-Elektrolytlösung im Vergleich zur rei-
nen Gabe mit einer Elektrolytlösung oder im Vergleich zur Dosierung in der Milch. Der in
dieser Untersuchung zusätzlich gemessene Blut-pH-Wert wies parallel zum klinischen Hei-
lungsverlauf eine entsprechende Abnahme der metabolischen Azidose auf.
Nach oraler Gabe wird Amoxicillin zu über 90% aus dem Darm resorbiert (SPYKER et al.
1977). Die Resorptionsgeschwindigkeit ist dosisabhängig. Höhere Dosen werden langsamer
resorbiert und führen zu länger anhaltenen Serumspiegeln (TSJUI et al. 1981). Die relative
Gesamtresorption ist hingegen nicht von der Dosis abhängig (SPYKER et al. 1977). Untersu-
chungen an Hunden (Greyhounds) ergaben, dass die Fütterung beim Hund praktisch keinen
Einfluss auf die Resorption hat (WATSON u. EGERTON 1977). ESHELMAN et al. (1978)
stellten beim Menschen ebenfalls keinen Unterschied in der Bioverfügbarkeit oral verabreich-
ten Amoxicillins zwischen gleichzeitiger und späterer Nahrungsaufnahme fest. Bei Schwein,
Rind und Pferd besitzt die Nahrungsaufnahme einen negativen Einfluss auf die Bioverfügbar-
keit (BV) von Amoxicillin (AGERSO u. FRIIS 1998).
FARID et al. (1975) testeten den oralen Einsatz von Amoxicillin bei chronisch durch Infekti-
on mit Salmonellen erkrankten Menschen. Die Dosierung betrug 1250 mg/Person verteilt auf
4 Applikationen pro Tag. Die gemessenen Urinspiegel bewegten sich zwischen 115 und 2700
24
µg/ml und die Blutspigel zwischen 0,1 und 12 µg/ml. Eine deutliche klinische Besserung war
bei allen Patienten nach einer Woche Behandlungsdauer sichtbar.
PALMER et al. (1977) fanden nach oraler Applikation von Amoxicillintrihydrat an Kälber
(Dosis 7 mg/kg KM) Konzentrationen im Harn von 100-200 µg/ml, gefolgt von Galle mit 20-
50 µg/ml, Niere mit 5 µg/g und Serum mit 0,2-2 µg/ml. Die höchsten Werte wurden 2–4
Stunden p. appl. gemessen und sanken bis zur 8. Stunde langsam ab. In der Leber konnte zu
allen Messpunkten bis zur 8. Stunde eine höhere Konzentration als im Blut ermittelt werden
(0,8-2,5 µg/g) mit einem Konzentrationsmaximum nach 2 Stunden. In Muskulatur (max. 0,35
µg/g), Milz (0,4 µg/g), Lunge (0,6 µg/g), Haut (0.55 µg/g), und Fettgewebe (0,5 µg/g) blieben
die Amoxicillinkonzentrationen deutlich unter denen des Blutserums. Sehr hohe Konzentrati-
onen wurden im Lumen des Verdauungstraktes ermittelt, ebenfalls hohe, aber deutlich darun-
ter liegende Werte in den Geweben des Verdauungstraktes. BRANDER (1977) bestätigt die
Werte im Blut und in den Geweben von Leber, Milz und Muskulatur.
LOVE et al. (1981) behandelten Fohlen, die freien Zugang zur Milchdrüse der Stute hatten,
oral mit ansteigenden Dosierungen von Amoxycillintrihydrat (13, 20 und 30 mg/kg KM)
einmal täglich über drei Tage hinweg. Die Serumspiegel wurden in stündlichen Intervallen bis
acht Stunden p. appl. bestimmt. Therapeutische Serumkonzentrationen von 1 µg/ml Serum
persistierten während 268 min (13 mg/kg), bzw. 339 min (20 mg/kg) und 381 min (30
mg/kg). Die entsprechenden Zeiten bezogen auf 2 µg/ml Serum betrugen 198 min, 268 min
und 311 min. Zur Feststellung des antibakteriellen Spektrums wurde die minimale Hemm-
stoffkonzentration des Amoxicillins an acht Genera häufiger pathogener Keime des Fohlens
untersucht.
AGERSO und FRIIS (1997) untersuchten die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin nach oraler
Applikation im Gegensatz zur i.m.-Applikation. Der Fütterungsversuch wurde zum einen mit
nüchternen und zum anderen mit gefütterten Schweinen durchgeführt bei einer Dosierung von
10 mg/kg KM, wobei das Amoxicillintrihydrat per Magenschlundsonde appliziert wurde. Die
Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei gefütterten Schweinen liegt bei 28% und bei nüchter-
nen bei 33%.
AGERSO und FRIIS (1998) untersuchten die Amoxicillinapplikation über das Trinkwasser
bei gleichzeitiger Fütterung in einer Schweineherde von 201 Tieren mit dem Körpergewicht
zwischen 30 und 84 kg. Sie stellten fest, dass sich nach drei Tagen ein konstantes Niveau ein-
25
gestellt hatte, das zwischen 0,5 und 1,3 µg/ml Serum lag. Die minimale Hemmstoffkonzentra-
tion für Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida ermittelten sie bei 0,1
µg/ml. Ferner ergab sich eine Verteilung des Amoxicillins zwischen Bronchialschleimhaut
und BlutSerum beim Schwein (AUCmucosa:AUCSerum) von 0,3. Die BV von Amoxicillin beim
Schwein betrug in der Bronchialschleimhaut nur ein Drittel der des Blutes. Beim Menschen
stellt sich eine Verteilung in denselben Medien von ca. 0,5 ein (COX et al. 1989).
DAHLHOFF et al. (1981) beschreiben eine Untersuchung an nüchternen Menschen, denen
Amoxicillintrihydrat in verschiedenen Dosen (250 und 500 mg/Proband) oral verabreicht
wurde. Die gleiche Dosierung wurde auch i.m. appliziert und zu 79-82% absorbiert. Im Ver-
gleich dazu betrug die orale Resorptionsquote 72-86%, ohne dabei signifikant dosisabhängig
zu sein.
WILSON et al. (1988) ermittelten eine Bioverfügbarkeit des Amoxicillins bei adulten Pferden
von 10,4% nach einer Injektion von 20 mg/kg KM direkt in den Magen. Die Pferde hatten
freien Zugang zu Wasser und wurden einmal morgens gefüttert. Die maximale Amoxicillinse-
rumspiegelkonzentration war nach 90 min erreicht und stieg nie über 2,7 µg/ml.
Die orale Bioverfügbarkeit von Oxyteracyclin, Chlortetracyclin, Tiamulin und Sulfonamid-
Trimetoprim-Präparaten unter verschiedenen Fütterungsbedingungen beim Ferkel wurde in
der Schweiz untersucht. Diese Untersuchungen liefen im Rahmen von Dissertationen von ),
MÜLLER (1988), NITLISPACH (1988), REICHERT (1988), SCHREIBER (1989), SUTTER
(1989), WALKER, (1989) u. RACINE (1990). In Abhängigkeit zu den Versuchsbedingungen
und dem betreffenden Antibiotikum kristallisiert sich in diesen Arbeiten der verschiedenen
Autoren deutlich der negative Einfluss des Futters auf die Bioverfügbarkeit heraus.
4.5.4. Parenterale Applikation
Amoxicillin ist zur parenteralen Anwendung in verschiedenen Formulierungen verfügbar. Es
sind wässrige und ölige Suspensionen für die intramuskuläre und subkutane Injektion zuge-
lassen. Ausgangsstoff dieser Suspensionen ist das Trihydrat als schwerlösliches Salz. Zur
intravenösen Injektion gibt es Amoxicillin auch als gut wasserlösliches Natriumsalz.
Die intravasale Gabe erfolgt im Regelfall intravenös. Sie umgeht den Prozeß der Resorption
26
und ist im Moment der Injektion voll bioverfügbar. Der Vorteil dieser Art der Injektion ist ein
sofortiger Wirkungseintritt. Es ergibt sich die Möglichkeit, nach Wirkung zu dosieren und
durch Dauerinfusion einen erwünschten Wirkspiegel über längere Zeit konstant zu halten, da
die Elimination i.v. injizierter Stoffe schneller als bei anderen Injektionsmethoden ist. Durch
diese Injektionsart ist es möglich gewebsreizende Arzneien ohne Gewebeschädigung einzu-
setzen. Die Reduzierung der notwendigen Arzneimittelmengen stellt einen weiteren Vorteil
dar, wie beispielsweise in der Euthanasie. Im Vorteil liegt auch gleichzeitig der Nachteil. Die-
se Methode ist die gefährlichste. Besonders durch Injektion in herznahe Venen werden in kur-
zer Zeit viele Rezeptoren am Herz und im kleinen Kreislauf erreicht. Diese Tatsache birgt die
Gefahr eines Kreislaufkollapses, einer Hypertension oder eines Atemstillstandes. So ist es oft
angezeigt, langsam zu injizieren ( FREY 1996).
Die Flächen unter der Serumspiegelkurve sind direkt mit der Dosierung korreliert. Da keine
signifikanten interindividuellen oder dosisabhängigen Schwankungen auftreten, können mit-
tels dieser Werte einheitliche Injektions- und Infusionsdosen berechnet werden. In dieser
Konstanz liegt die Begründung zur Berechnungsgrundlage anderer pharmakologischer Para-
meter wie der Bioverfügbarkeit (DAHLHOFF et al. 1981). Diese beschriebenen Charakteris-
tika (schnelle Anflutung hoher Konzentrationen, schnelle Elimination) treffen auch für das
Amoxicillin zu (WILSON et al. 1988).
CARCELES et al. (1995) beschrieben die schnellere Elimination von Amoxicillin bei Ziegen
im Vergleich zu Schafen.
WILSON et al. (1988) fanden heraus, dass das Amoxicillin-Konzentrations-Zeit-Profil nach
i.v.-Applikation bei jedem Pferd (n=6) des Versuches repräsentativ ist.
Die intramuskuläre Injektion ist einfach durchführbar. Die Absorption gilt als schnell und
vollständig; Reaktionen im Gewebe sind in der Regel lokal begrenzt. Auch bei dieser Metho-
de kann das Pharmakon im Blutkreislauf zirkulieren, ohne erst die Leber passieren zu müssen.
Dennoch muß die Resorption nach intramuskulärer Injektion nicht in jedem Fall schneller
sein als bei oraler Applikation. Die Resorption ist abhängig von der Menge des Wirkstoffes,
der Formulierung, der Konzentration und des pH-Wertes des Pharmakons, der Tierart und
der Injekionsstelle.
RUTGERS et al. (1980) untersuchten die unterschiedlichen Konzentrationen im Blut nach
i.m.-Gabe von Amoxicillin in Nacken, Triceps und langer Sitzbeinbeimuskulatur bei Milch-
27
kühen. Die Resorption ist bei Applikation in den Nacken und Triceps signifikant höher als bei
Gabe in die lange Sitzbeinmuskulatur. BAILEY et al. (1996) beschreiben Amoxicil-
linblutspiegel nach einmaliger intramuskulärer Injektion von 250 mg/kg KM beim Bussard.
Die Amoxicillinkonzentration im Blut bewegt sich zwischen 20 µg/ml an Tag 1 und ca. 5
µg/ml an Tag 6, wobei erst nach Tag 3 (vorher Plateau) die Blutspiegel merklich sinken.
CARLI et al. (1981) messen 120 Stunden nach intramuskulärer Gabe von 30 mg/kg KM an
Kälbern keine meßbaren Gewebsspiegel mehr.
BRANDER (1977) bestimmte die Gewebskonzentrationen nach intramuskulärer Applikation
von Amoxcillintrihydrat (7 mg/kg KM) an 5 bis 10 Tage alten Kälbern 2, 4 und 6 Stunden
nach vorgenommener Applikation. Die Maximalkonzentrationen sind in Tabelle 3 dargestellt:
Tabelle 3: Maximale Amoxicillingehalte in Geweben und Flüssigkeiten nach intramuskulärer
Applikation von 7 mg/kg KM Amoxicillintrihydrat (BRANDER 1977)
Organ bzw. Medium Amoxicillingehalt [µg/ml bzw. µg/g]
Serum Niere Galle Harn Leber Synovia Tonsillen Milz Haut Fett Lunge Muskel Mesenteriallymphknoten
3,6 15 90 100 7,5 1
<1 0,5 1
<1 1
0,3 1
Im Darminhalt und in der Darmwand werden ähnliche Verhältnisse erzielt wie im Serum.
28
4.5.5. Pharmakokinetik bei fieberhaften Erkrankungen
Chemotherapeutika werden in der Regel zur Therapie von Infektionskrankheiten, die oft mit
Fieber verbunden sind, eingesetzt. Es ist deshalb von Bedeutung zu wissen, wie sich Blut-
spiegelverlauf und Pharmakokinetik durch diese Erkrankungen gegenüber gesunden Tieren
verändern. Die hierzu vorliegenden Berichte sind z.T. widersprüchlich. GROOTHUIS et al.
(1980) prüften an Zwergziegen, welchen Einfluss Fieber, das durch das Escherichia-coli-
Endotoxin induziert wird, auf den Konzentrationsverlauf von Ampicillin im BlutSerum nach
intramuskulärer Applikation hat. Während des Fiebers erfolgt die Absorption schneller; es
resultieren signifikant höhere BlutSerumkonzentrationen als bei fieberfreien Ziegen. Dagegen
sind bei Kälbern während des Fiebers die Absorptionsraten von Ampicillin-, Amoxicillintri-
hydrat und Chloramphenicol nach oraler und intramuskulärer Applikation reduziert. Das Am-
picillinmaximum nach intramuskulärer Gabe ist bei Fieber nur halb so hoch. Die Elimination
erfolgt langsamer als bei gesunden Tieren. Bei oraler Gabe von Amoxicillintrihydrat ist das
Konzentrationsmaximum im Blut gleich hoch wie bei gesunden Tieren, wird jedoch 2 Stun-
den später erreicht. Die Blutspiegel sinken schneller bei Fieber als ohne. Die Pharmakokinetik
von intravenös injizierten Amoxicillin und Chloramphenicol wird durch Fieber nicht verän-
dert (GROOTHUIS et al. 1978, 1980). Ein detailliertes Studium der Trimethoprim-
Pharmakokinetik bei gesunden und fiebernden Kaninchen zeigt, dass bei Fieber die BlutSe-
rumkonzentration niedriger, das Verteilungsvolumen erhöht und die Eliminationshalbwerts-
zeit kaum verlängert sind (LADEFOGED 1977). In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu
wissen, dass Sepsispatienten ein 2–4 mal so hohes Volumen an interstitiellem Flüssigkeits-
raum innerhalb von 2 Tagen entwickeln können (STEIERT 2001). Ebenfalls niedrigere Se-
rumkonzentrationen werden für Gentamicin bei Hunden und Menschen mit experimentell
durch Endotoxin erzeugtem Fieber gemessen (PENNINGTON et al. 1975). Die Halbwertszeit
von Gentamicin ist unter dem Einfluss von Fieber nicht verändert. KEEFE (1977a) bestätigt
die gute klinische Wirkung von Amoxicillin an mit Escherichia coli infizierten Mäusen. In
einer weiteren Studie veröffentlichte KEEFE (1977b) die gute Wirksamkeit von Amoxicillin
bei Hunden und Katzen unabhängig von der oralen Formulierung (Tabletten oder Drops). Die
Tiere in dieser Untersuchung waren im Feld und nicht unter Versuchsbedingungen infiziert
und erkrankt. HANSON (1977) stellt die gute Amoxicillin-Wirkung bei intramammärer
29
Mastitisbehandlung an Milchkühen dar. VAUGHAN (1977) untersuchte die Wirkung von
intramuskulär appliziertem Amoxicillin an kranken Mastrindern in unterschiedlichen Dosie-
rungen und stellt auch hier eine gute klinische Wirksamkeit fest.
4.5.6. Dosisfindung
Die Therapie bakterieller Infektionen fußt auf der Beziehung zwischen Tier, Bakterium und
Präparat. Die wichtigste Beziehung ist die zwischen Präparat und Bakterienzelle. Eine große
Bedeutung in der Beziehung zwischen Tier und Bakterienzelle hat die Virulenz der Bakterien.
Sie bestimmt die Schwelle, unter die die Bakterienanzahl gedrückt werden muß, um klinische
Heilung zu erzielen. Hierbei soll berücksichtigt bleiben, dass der körperliche Zustand des Pa-
tienten und damit seine eigene körperliche Abwehr von großer Bedeutung sind. Die Virulenz
ist in vitro kaum bestimmbar. Hinzu kommt, dass virulente und nicht virulente Erreger, wie
z.B. Eschericia coli, die gleiche Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika besitzen können. Die
Ausgangsstellungen bleiben bei den Antibiotika die Pharmakokinetik und die Toxizität, die
Hinweise auf die obere Dosisgrenze und die Verträglichkeit geben. Nun bleibt noch die Mes-
sung der Wirkung des Antibiotikums auf die Erreger. Diese Wirkung wird in vitro gemessen
und ist nicht vollständig auf die Wirkung im Organismus übertragbar. Ein weiterer wichtiger
Wert zur Messung der Antibiotikawirkung ist die minimale Hemmstoffkonzentration, die
oftmals sehr unterschiedlich angegeben wird. Dies beruht auf den nicht standardisierten Me-
thoden der Messung. Aus pharmakodynamischer Sicht werden Antibiotika in zwei Gruppen
eingeteilt. Bei zeitabhängig wirkenden Antibiotika, dazu zählen β-Laktamantibiotika und Ma-
krolide, ist der Zeitraum, in dem die Serum- bzw. Gewebsspiegel oberhalb der minimalen
Hemmstoffkonzentration des Erregers liegen, für die Wirkung entscheidend. Der Therapieer-
folg konzentrationsabhängig wirkender Antibiotika, wie von Fluorchinolonen und Aminogly-
kosiden, hängt dagegen von der Spitzenkonzentration ab (SEIERT 2001). Außerdem sind die
Konzentrationen am Wirkort oft nicht bekannt. Die Grundgleichung der Chemotherapie ist
die Beziehung zwischen der MHK in vitro und der therapeutisch erreichbaren Spiegel zuein-
ander. Aus den Unbekannten dieser Dosisfindung ergibt sich ein Sicherheitsfaktor
(METZGER 1977).
30
4.5.7. Anwendungsgebiete und Dosierung
Nachfolgend werden die Anwendungsgebiete und Dosierungen von Amoxicillin zu den verschiedenen Tierarten beschrieben
gemäß Aufbereitungsmonographie des BGA (BUNDESANZEIGER 1986):
Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von folgenden durch grampositive und/oder gramnegative amoxicillinempfindliche Keime hervorgerufene
Krankheiten:
oral
Schwein, Ferkel, Hund, Katze:
- Infektionen der Lunge (außer Ferkel) und der Atemwege
Kalb, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:
- Infektionen des Verdauungsapparates
Hund und Katze:
- Infektionen im Urogenitalbereich, lokale Infektionen, Hautinfektionen und bakterielle Sekundärinfektionen infolge von
Viruserkrankungen
Ferkel:
- Vorbeuge von infektiösen Durchfallerkrankungen und Infektionen der Atemwege
parenteral
Rind, Kalb, Schaf, Pferd, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:
- Infektionen der Lunge und der Atemwege
- Infektionen des Verdauungstraktes
- Infektionen im Urogenitalbereich
- Infektionen des Gehörganges
- Allgemeininfektionen und septikämische Erkrankungen
- bakterielle Sekundärinfektionen infolge von Viruserkrankungen
- Haut- und Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone
- Entzündungen der Klaue (Panaritium)
- Gelenk- und Nabelinfektionen bei Kälbern und Schweinen
- akute Mastitis bei Rindern mit Störung des Allgemeinbefindens
- MMA-Syndrom der Sauen
- Rotlauf
intrauterin
Rind, Schwein, Schaf, Pferd:
- Infektionen des Endometriums und Nachgeburtsverhalten
Dosierung
1. Amoxicillin 3H 2O (Pulver, Tabletten, Trockensubstanz)
Kalb, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:
�� 2–10 mg/kg KM, 2 mal täglich oral über 2–5 Tage
Rind:
�� um 400–800 mg intrauterin, falls erforderlich Wiederholung nach 48 Stunden
31
Schaf und Schwein:
�� um 200–400 mg intrauterin, falls erforderlich Wiederholung nach 48 Stunden
Pferd:
�� um 800 mg intrauterin, falls erforderlich Wiederholung nach 48 Stunden
ölige Suspension
Kalb und Ferkel:
�� 5–10 mg/kg KM , 2 mal täglich oral über 2–5 Tage
Lösung (Trockensubstanz zum Lösen)
Rind, Kalb, Schaf, Pferd, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:
�� 2–7 mg/kg KM, 1 mal täglich intramuskulär oder subkutan über 3–5 Tage
ölige Suspension ohne Aluminiumstearat
Rind, Kalb, Schwein, Hund und Katze:
�� 10 mg/kg KM, 1 mal täglich intramuskulär über drei Tage
ölige Suspension mit Aluminiumstearat
Rind, Kalb, Schaf, Schwein, Hund und Katze:
�� 7 mg/kg KM, 1 mal täglich intramuskulär über drei Tage
2. Amoxicillin-Natrium
Lösung (Trockensubstanz zum Lösen):
Rind, Kalb, Schwein und Pferd:
�� 10 mg/kg KM, 2 mal täglich intravenös, intramuskulär oder subkutan über drei Tage
Die Bioverfügbarkeit bzw. klinische Wirksamkeit hängen auch von der galenischen Zubereitung ab. Sie müssen daher im
Einzelfall nachgewiesen werden.
Bei der Behandlung von Infektionen mit gramnegativen Keimen, Infektionen der Lunge, der Atemwege und bei Jungtieren
wird im allgemeinen die höhere Dosierung empfohlen. Intramuskuläre Infektionen werden beim Schwein vorzugsweise in
die seitliche Halsmuskulatur, beim Rind in die Ellenbogen- (Anconeus-) Muskulatur appliziert. Sollte nach maximal drei
Behandlungstagen keine deutliche Besserung eingetreten sein, so wird die Fortsetzung der Behandlung mit Amoxicillin nur
nach Sicherstellung der Erregersensivität durch ein Antibiogramm empfohlen. Gegebenenfalls ist eine Therapieumstellung
notwendig (Monographie, Banz. Nr.145, 1986).
32
4.5.8. Abbau und Ausscheidung
Amoxicillin unterliegt den typischen Abbaureaktionen der Penicilline. Durch hydrolytische
Spaltung des β-Laktamrings entsteht als Hauptabbauprodukt die Penicilloinsäure des Amoxi-
cillins (ESPERESTER 1981, DINNENDAHL u, FRICKE 1982). Weitere Abbauprodukte
entstehen durch Abspaltung der Seitenkette, durch Decarboxylierung der Penicilloinsäure
sowie durch Aufspaltung des Thiazolidinringes. Der Hauptort der Metabolisierung ist die Le-
ber (DINNENDAHL u. FRICKE 1982). Hier werden etwa 25–30% einer verabreichten Amo-
xicillindosis umgebaut. JIMENEZ et al. (1994) beziffern den Abbau von Amoxicillin bei
oraler Gabe im Verdauungstrakt, also die präsystemische Degradation, auf 45%.
Amoxicillin wird in der Niere hauptsächlich durch Filtration, aber auch durch tubuläre Sekre-
tion ausgeschieden. Etwa 50–70% der verabreichten Amoxicillinmenge taucht als
unverändertes wirksames Amoxicillin im Urin auf (NEU 1974). MASADA et al. (1980)
weisen im Urin neben dem Amoxicillin seine verschiedenen Abbauprodukte nach, die jedoch
keine antibiotische Wirksamkeit mehr besitzen. Bei herabgesetzter Nierenfunktion ist die
Ausscheidung von Amoxicillin vermindert. Eine deutliche Veränderung der Serum-
Halbwertszeit wird jedoch erst beobachtet wenn die Creatinin-Clearance unter 35 ml/min
sinkt (CHEVLAN et al. 1979).
CARTER et al. (1986) beschreiben die altersabhängige Veränderung der Eliminationsrate von
Amoxicillin bei juvenilen Tieren (Fohlen) in den ersten 30 Lebenstagen. Sie stellen in diesem
Zeitraum signifikant ansteigende Eliminationsraten aufgrund der physiologischen Nierenrei-
fung fest.
Amoxicillin taucht in Konzentrationen, die in etwa den Serumkonzentrationen entsprechen, in
der Galle auf. Quantitativ spielt jedoch eine Ausscheidung über die Galle keine Rolle
(CHEVLAN et al. 1979). Im Gegensatz dazu findet sich Tetracyclin 1 Stunde nach i.v.-
Applikation bis zu 70% im enterohepathischen Kreislauf und so mit hohen Konzentrationen
im Darminhalt wieder (MERCER et al. 1978). BRANDER (1977) wies jedoch einen 25fach
höheren Gehalt an Amoxicillin in der Galle als im Blut nach. Bei hoher biliärer Ausscheidung
infolge Niereninsuffizienz kann es zu Störung der Darmflora kommen (PUGH 1977).
PALMER et al. (1977) beschreiben die Wiederfindung von Amoxicillin in den Verdauungs-
organen sowie in deren Inhalt. Im Koloninhalt werden die höchsten Amoxicillingehalte ge-
messen (bis 1205 µg/g). BRANDER (1977) kommt zu nahezu denselben Ergebnissen. Bei
33
oral verabreichtem Amoxicillin spielt die Ausscheidung über den Kot die größte Rolle. Der
Verlauf der Degradation des Amoxicillins unter den Bedingungen des Gastrointestinaltraktes
bestätigt dies (ESPERESTER 1981). Auch diese Informationen finden Anwendung in der
Festsetzung von Höchstmengen und Wartezeit.
4.5.9. Toxizität
Amoxicillin gehört wie andere Penicilline auch zu der Gruppe von Antibiotika, die eine sehr
geringe Toxizität aufweisen. Bei oraler Verabreichung beträgt die LD50 bei Maus und Ratte
mehr als 5000 mg/kg KM, beim Hund sogar über 20.000 mg/kg KM. Langzeitstudien bei
Hunden haben bei einer Dosierung von 2.000 mg/kg oral täglich über 6 Monate keine abnor-
men Reaktionen ausgelöst. Auch bei Katzen bringt eine orale Dosierung von 500 mg/Tier
keine abnormen Reaktionen hervor (KEEFE 1977a). Die Irritationen durch wiederholte Injek-
tionen von Amoxicillin als Lösung oder als Suspension (Trihydrat) subkutan oder
intramuskulär sind sehr gering. Sie werden gemessen anhand der Schmerzhaftigkeit und der
histologischen Untersuchung.
Mit einer Inzidenz von 2–2,5% können die gefürchtete Penicillinallergie oder minimale
Hautreaktionen beim Menschen auftreten (ADAM et al. 1994). ADAM et al. (1994) beziffern
die Häufigkeit von Exanthemen auf 5-10% beim Tier. Weiterhin wirken Penicilline über
GABA-antagonistische Effekte bei Konzentrationen von 180–600 µg/ml Zerebrospinalflüs-
sigkeit neurotoxisch. Derartige Effekte treten aber nur bei Schädigung der Bluthirnschranke
oder bei extrem hohen Dosierungen auf.
Es muss vor dem Einsatz geprüft werden, ob toxische Erscheinungen an kranken Tieren z.B.
durch Futterzusatzstoffe bzw. deren falschen Einsatz vorliegen (KAMPHUES 1994).
34
5 Material und Methode
Das Versuchsvorhaben wurde unter dem Aktenzeichen 509i-42502-99/238 von der Bezirks-
regierung Hannover genehmigt.
5.1. Versuchspräparate
Für die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Versuche standen folgende Präparate
zur Verfügung:
1. Tamox Suspension�: Amoxicillin–Trihydrat (i.m.-Applikation)
(1ml Suspension = 150 mg Amoxicillintrihydrat)
Ch. B.: 9081200
mindestens haltbar bis 11.2001
Hersteller:Lohmann Animal Health GmbH & Co. KG, Cuxhaven
2. Amoxisel�: Amoxicillin–Natrium (i.v.-Applikation)
(5 g Trockensubstanz, 50 ml Wasser für Injektionszwecke)
Ch. B.: 90312
mindestens haltbar bis 01.2001
Hersteller: Selectavet, Weyarm Holzolling
3. Aciphen�: Pulver 100% Amoxicillin–Trihydrat (500 g Dose) (p.o.-Applikation)
Ch. B.: 94509
mindestens haltbar bis 01.2001
Hersteller: bela pharm GmbH & Co. KG, Vechta
35
5.2. Eingesetzte Futtermittel
Tabelle 4: Deklaration und Inhaltsstoffe des Futters Nr. 1 aus der Klinik für kleine Klauen-
tiere
Alleinfuttermittel,
Schweinemischfutter
Deklaration: offen
Untersuchungsergebnisse dieses Futters vom Institut für Tierer-
nährung der Tierärztlichen Hochschule Hannover, der an dieser
Stelle für die durchgeführten Untersuchungen herzlich gedankt
sei
Befund-Nr.:1435/00
Alleinfutter für Ferkel
Rohstoffe, Zusatzstoffe: Gerste : Sojaextraktionsschrot: Mineralfutter: Sojaöl:
79 % 15 % 3 % 3 %
Inhaltsstoffe (g/kg): ME, MJ/kg Rohprotein: Lysin: Methionin + Cystein: Tryptophan: Rohfaser: Trockensubstanz: Rohfett: Rohfaser: N-freie Extraktionsstoffe: Stärke: Zucker: Kalzium: Phosphor: Magnesium: Natrium: Kalium: Chlorid: Kupfer: Zink: Mangan: Eisen: Selen:
12,9 149,4 7,29 4,87 2 51,2
Sinnenprüfung: braungrünes Schrot mit hohem Spelzenanteil, aromatischer Geruch, Lupenbetrachtung unauffällig
12,7 140,73
46,91 872,4
36,52 46,91
606,47 409,34 43,35 5,53 4,88 2,03 1,24 6,91 2,69
0,023 0,124 0,076 0,348
0,00042
36
Tabelle 5: Deklaration und Inhaltsstoffe des Futters Nr. 2 von Landwirt Heinfried Bückmann,
Harberger Straße 2, 27254 Siedenburg (per Hofmühle hergestellt)
Alleinfutter für Schweine Deklaration: offen Bezeichnung: ME – Bi . Spez .
8748
Vom Hersteller angegeben Futteranalyse des Institutes für Tierernährung, der an dieser
Stelle für die durchgeführten Untersuchungen herzlich ge-
dankt sei.
Befund-Nr.:1434/00
Rohstoffe, Zusatzstoffe(%): Gerste: Tritical: Roggen: Weizen: Melasse, Rohrzucker: Rapsex-pellerschrot 00: Soja 44 % (argent.): Weizengriesskleie: Bi – M – Spez. 8748:
15,5 10 10 25 2 4 15 15
3
Inhaltsstoffe: Trockensubstanz (%): ME (MJ/kg): v. Rp. S (g): Rohprotein (%): Rohfett (%): Rohfaser(%): Rohasche(%): Stärke (%): NfE (%): Zucker (%): Kalzium(%): Phosphor (%): v. Phosphor (%): Natrium (%): Lysin (%): Methionin (%): Methionin/Cystin (%): Threonin (%): Kupfer (mg/kg): Vit. A (I.E.): Vit. D3 (I.E.): Vit. E (mg): Toyoceri (g/kg): Biotin (µg/kg): Getreide (%): Gewicht (%): Magnesium (%): Kalium (%): Chlorid (%): Zink ( %): Mangan (%): Selen ( %): Eisen ( %):
87,573 12,7
139,65 17,219 2,676 4,530 6,124
38,433
5,67 0,755 0,604 0,280 0,150 0,992 0,243 0,570 0,611
25,05 9000 1800 105
0,201 15 61
100
Sinnenprüfung: hellbbraunes geschrotetes Material, vereinzelt ganze Pellets, Farbe hellbraun, Durchmesser 3,2 mm, getreidetypischer Geruch, Lupenbetrachtung: unauffällig
87,32 12,5
13,912 2,262 4,842 3,979
62,335
0,566 0,534
29,3
0,17 0,858 0,258 0,11 0,075 0,00034 0,203
37
Als Trinkwasser wurde Leitungswasser der Klinik für kleine Klauentiere der Tierärztlichen
Hochschule Hannover eingesetzt. Die Untersuchung dieses Wassers im Institut für Tierernäh-
rung der Tierärztlichen Hochschule Hannover ergibt folgendes Ergebnis (Auch sei dem Insti-
tut für Tierernährung für die durchgeführte Untersuchung herzlich gedankt):
Befund–Nr.: 1433/00
Eingangsdatum: 14.06.2001
Sinnenprüfung: klare Flüssigkeit ohne Schwebepartikel.
Tabelle 6: Untersuchung Trinkwasser
Nitrat [mg/l]: Sulfat [mg/l]: Kalzium [mg/dl]: Magnesium [mg/dl]: Natrium [mg/dl]: Kupfer [µg/dl]: Zink [µg/dl]: Eisen [µg/dl]: pH:
negativ < 200
9,68 0,45 2,62
< 1 1,98
< 1 7,7
5.3. Versuchstiere
Es wurden 12 Ferkel für zwei Versuchsdurchgänge benötigt. Diese stammten aus dem
Schweinebestand des Lehr- und Versuchsgutes der Tierärztlichen Hochschule Hannover in
Ruthe. Sechs Ferkel wurden im Fütterungsversuch und die übrigen sechs im Injektionsver-
such eingesetzt. Im Fütterungsversuch wurde Amoxicillin mit Trockenfutter, Feuchtfutter und
Trinkwasser medikiert. Im Injektionsversuch wurden die Schweine intragastral, intramuskulär
und intravenös mit Amoxicillin behandelt. Die Tiere wurden eine Woche vor Versuchsbeginn
in die Klinik für kleine Klauentiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover eingestallt. An
die Gruppenhaltung im Herkunftsstall schloß sich die Haltung in Einzelboxen an, damit Fut-
ter- und Wasseraufnahme meßbar wurden und rangniedrige Tiere ruhig fressen konnten
(GRAUVOGL 1970). Das Alter der Tiere lag zwischen 5 und 13 Wochen mit einem Körper-
gewicht zwischen 10,5 und 24 kg. Alle Schweine stammten aus dem Bundeshybridzuchtpro-
gramm (BHZP). Die Ferkel des Fütterungsversuches besaßen eine individuelle
Kennzeichnung in Form von Ohrmarken mit den Nummern 102, 103, 104, 105, 111 und 112.
38
Das gleiche galt für die Schweine des Injektionsversuches mit den Nummern 117, 126, 127,
134, 142 und 145. Die Allgemeinuntersuchung dieser Schweine ergab keinen Hinweis auf
vorliegende Erkrankungen.
Die Schweine wurden innerhalb ihrer Versuchsreihe im „cross-over-Verfahren“ eingesetzt
(siehe Tabelle 7), so dass jedes Schwein zeitlich versetzt jeden Versuchsabschnitt durchlief
und damit individuelle Unterschiede das Ergebnis so wenig wie möglich verfälschen konnten.
Es wurden sechs Teilversuche durchgeführt, die in Kapitel 4.5 vorgestellt werden
Tabelle 7: Darstellung zum cross over-Einsatz der Tiere im Fütterungsversuch. Gleiches gilt
für die Tiere des Injektionsversuches
Tieridentität Applikationsdauer Applikationsart
Tier 1u.2 3 Tage Amoxicillin gelöst in Wasser
Tier 3u.4 3 Tage Amoxicillin in Feuchtfutter
Tier 5u.6 3 Tage Amoxicillin in Trockenfutter
Pause
Tier 1u.2 3 Tage Amoxicillin in Feuchtfutter
Tier 3u.4 3 Tage Amoxicillin in Trockenfutter
Tier 5u.6 3 Tage Amoxicillin gelöst in Wasser
Pause
Tier 1u.2 3 Tage Amoxicillin in Trockenfutter
Tier 3u.4 3 Tage Amoxicillin gelöst in Wasser
Tier 5u.6 3 Tage Amoxicillin in Feuchtfutter
Die Pause zwischen den Teilversuchen betrug mindestens 72 Stunden
5.4. Fütterungsversuch
Das Material, das im Fütterungsversuch verwendet wurde, war in jedem Teilversuch gleich
(Trinkwasser siehe Tab. 5) bis auf die Verwendung von Futter 1 (Tab. 3) in den Teilversu-
chen Trinkwasser bzw. Feuchtfutter sowie von Futter 2 (Tab. 4) im Teilversuch Trockenfut-
ter. Futter 1 und 2 wurden vor Versuchsbeginn in der Klinik für kleine Klauentiere mit
Amoxicillin homogen vermengt mit 400 mg Amoxicillin (Aciphen�) pro kg Futter. Bei einem
39
durchschnittlichem Gewicht der Ferlel von ca. 20 kg mit einer täglichen Futteraufnahme von
1 kg ergibt sich somit eine beabsichtigte Dosierung von 20 mg/kg KGW. In jedem Teilver-
such wurden sechs Ferkel eingesetzt. Folgende Materialien wurden verwendet:
• Amoxicillin (Aciphen� ) Belapharm, Vechta
• Monovetten zur Blutentnahme, 9 ml inkl. Granulat Hersteller: Sarstedt, Nümbrecht Ch. B.: 92019915 • Eppendorf-Reaktionsgefäße 1,5 ml Art. 4182.1 Kontroll–Nr.: 0002 1082 Polypropylen farblos Carl Roth GmbH & Co. KG
Karlsruhe • Zentrifuge = Labofuge Ae
Heraeus Instruments GmbH, Hannover
5.4.1. Teilversuch: Trinkwasser
Tabelle 8: Teilversuch Trinkwasser
Haltung • Einzelboxen mit zwei getrennten Trögen • keine Selbsttränke • Boxenabtrennung: drei Seiten durch Wände und
eine Seite Gitter , zwei Tröge mit Schwenkeinrichtung zur gründlichen Reinigung
• kein direkter Kontakt der Versuchsschweine un-tereinander bzw. mit anderen Tieren
Fütterung • zwölf Stunden vor Versuchsbeginn letztes Mal durch Klinikpersonal mit unbehandeltem Futter
• nur durch stellvertretenden Versuchsleiter • zweimal täglich (acht Uhr und sechzehn Uhr, am
letzten Versuchstag um zwanzig Uhr) • Vermengung von Wasser und Amoxicillin (A-
ciphen�) mit einem Schneebesen in einem glatt-wandigem Gefäß unmittelbar vor der Fütterung, bis sich die abgewogene Menge vollständig im Wasser gelöst hat
• Die Zuteilung von Amoxicillin in Wasser richtete sich individuell nach dem Körpergewicht des zu
40
behandenden Tieres (z.B. Ferkel mit 20 kg KGW frisst 1kg Futter und benötigt 3kg Wasser. Das bedeutet 200 mg Amoxicillin gelöst in 1,5 l Was-ser zweimal täglich)
• Zur Fütterungszeit gegen 800 bzw. 1600 wurde die gesamte halbtägliche Wassermenge incl. Amoxi-cillin (10 mg/kg KGW) angeboten und bei guter Akzeptanz nachdosiert bzw. nachgefüttert mit dergleichen Amoxicillinkonzentration des Was-sers (Aufnahme ad libitum)
• jeweils vor der nächsten Fütterung Rückwaage des nicht aufgenommen Futters und Wassers mit an-schließender Reinigung des Troges und Dokumentation der aufgenommenen Futter- und Wassermengen
• Dosierung des Amoxicillin entsprechend der Her-stellerempfehlung (10 mg/kg KGW zweimal täg-lich , Nachdosierung bei Mehraufnahme durch die Tiere möglich)
Blutentnahme • Tag eins und drei der Medikation ausschließlich durch den stellvertretenden Versuchsleiter
• Blutentnahmeintervall: 0, 2, 4, 6, 8 und 12 Stun-den nach der Morgenfütterung
• Blutentnahme aus der Vena jugularis • Fixation durch einen Tierpfleger entweder mittels
einer Drahtschlinge oder eines Fixationsgerätes zur Blutentnahme beim Ferkel
• Pro Ferkel zwölf Blutentnahmen in einer Ver-suchswoche
noch Tab. 8:
5.4.2. Teilversuch Feuchtfutter:
Tabelle 9: Teilversuch Feuchtfutter
Haltung • Einzelboxen mit zwei getrennten Trögen • keine Selbsttränke • Boxenabtrennung: drei Seiten durch Wände und
eine Seite Gitter, zwei Tröge mit Schwenkeinrichtung zur gründlichen Reinigung
• kein direkter Kontakt der Versuchsschweine un-tereinander bzw. mit anderen Tieren
41
Fütterung • zwölf Stunden vor Versuchsbeginn letztes Mal durch Klinikpersonal mit unbehandeltem Futter
• nur durch stellvertretenden Versuchsleiter • zweimal täglich (acht Uhr und sechzehn Uhr, am
letzten Versuchstag um zwanzig Uhr) • Vermengung von Wasser und Futter im Verhält-
nis 1 : 3 mit einem Schneebesen im Trog unmit-telbar vor der Fütterung
• Zuteilung des Futters incl. des Amoxicillins (ho-mogen vermengt 400 mg/kg Futter) ad libitum, basierend auf dem Gewicht des jeweiligen Ver-suchstieres (ad libitum durch Nachdosierung falls mehr Futter aufgenommen wurde)
• zusätzliches Wasserangebot ad libitum im zwei-ten Trog, jeweils vor der nächsten Fütterung Rückwaage des nicht aufgenommen Futters und Wassers mit anschließender Reinigung des Tro-ges und Dokumentation der aufgenommenen Fut-ter- und Wassermengen
Blutentnahme • Tag eins und drei der Medikation ausschließlich durch den stellvertretenden Versuchsleiter
• Blutentnahmeintervall: 0, 1, 2, 4, und 8 Stunden nach der Morgenfütterung
• Blutentnahme aus der Vena jugularis • Fixation durch einen Tierpfleger entweder mittels
einer Drahtschlinge oder eines Fixationsgerätes zur Blutentnahme beim Ferkel
• pro Ferkel zehn Blutentnahmen in einer Ver-suchswoche
42
5.4.3. Teilversuch Trockenfutter
Tabelle 10: Teilversuch Trockenfutter
Haltung • Einzelboxen mit zwei getrennten Trögen • keine Selbsttränke • Boxenabtrennung: drei Seiten durch
Wände und eine Seite Gitter , zwei Tröge mit Schwenkeinrichtung zur gründlichen Reinigung
• kein direkter Kontakt der Versuchs-schweine untereinander bzw. mit anderen Tieren
Fütterung • zwölf Stunden vor Versuchsbeginn letztes Mal durch Klinikpersonal mit unbehandeltem Futter
• nur durch stellvertretenden Versuchsleiter • zweimal täglich (acht Uhr und sechzehn
Uhr, am letzten Versuchstag um zwanzig Uhr)
• Zuteilung des Futters (incl. Amoxicillin 400 mg/kg Futter) ad libitum, basierend auf dem Gewicht des jeweiligen Ver-suchstieres (Nachdosierung durch Mehr-aufnahme von Futter durch die Tiere möglich)
• zusätzliches Wasserangebot ad libitum im zweiten Trog, jeweils vor der nächsten Fütterung Rückwaage des nicht aufge-nommen Futters und Wassers mit an-schließender Reinigung des Troges und Dokumentation der aufgenommenen Fut-ter- und Wassermengen
Blutentnahme • Tag eins und drei der Medikation aus-schließlich durch den stellvertretenden Versuchsleiter
• Blutentnahmeintervall: 0, 1, 2, 4, und 8 Stunden nach der Morgenfütterung
• Blutentnahme aus der Vena jugularis • Fixation durch einen Tierpfleger entweder
mittels einer Drahtschlinge oder eines Fi-xationsgerätes zur Blutentnahme beim Ferkel
• pro Ferkel zehn Blutentnahmen in einer Versuchswoche
43
Die Bearbeitung der Blutproben verlief in jedem der drei Teilversuche gleich:
Die Blutproben wurden in den Serummonovetten unmittelbar nach der Blutentnahme zentri-
fugiert (15 Min. bei 5000 g), der Serumüberstand wurde in 1,5 ml Eppendorf-Reaktionsgefäß
überführt und bei –80°C gelagert.
5.5. Injektionsversuch
Die sechs Schweine im Injektionsversuch mit den Ohrmarkennummern 117, 126, 127, 134,
142 und 145 wurden an jedem der drei Versuchstage im „cross-over-Verfahren“ mit Amoxi-
cillin behandelt. Hierbei bildeten immer zwei Schweine eine Gruppe. Diese Einteilung blieb
bis zum Versuchsende bestehen. Die Injektion erfolgte immer morgens gegen acht Uhr. Zwi-
schen den Versuchsabschnitten vergingen mindestens 48 Stunden. Das Amoxicillin wurde für
alle Tiere mit 20 mg/kg KGW dosiert. Die Aufstallung der Ferkel war gleich der im Fütte-
rungsversuch. Das Klinikpersonal fütterte die Schweine ad libitum zweimal täglich um acht
und um sechzehn Uhr mit o.a. Klinikfutter, welches ohne Zusatz von Arzneimitteln jeglicher
Art war. Die erste Blutentnahme geschah jeweils vor einer Injektion zur Feststellung des
Nullwertes. Die Blutentnahmeintervalle in allen Injektionsteilversuchen lagen zur gleichen
Zeit 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 Stunden p. inj..
Die intragastrale Eingabe erfolgte mittels einer 200 ml Spritze, einer Magen–Schlundsonde
und eines Beißholzes direkt in den Magen. Die dem Körpergewicht entsprechende Menge an
Amoxicillin (Aciphen�) löste sich vor der Injektion vollständig in dem zu applizierenden 200
ml Wasser. Die Fixation der Schweine in vertikaler Haltung führte das Klinikpersonal durch.
Diese Arzneimittelformulierung wurde ohne Unterbrechung eingegeben. Nur in diesem Teil-
versuch unterschied sich die Versuchsvorbereitung der Ferkel, die hierbei 24 Stunden (anstatt
12 Stunden) vor Versuchsbeginn zuletzt gefüttert worden sind, um sicherstellen zu können,
dass diese Tiere zu Versuchsbeginn vollständig nüchtern waren.
Die i.m.-Injektion erfolgte mittels Einmalkanüle und Einmalspritze (5 ml) in die Nackenmus-
kulatur der Versuchstiere. Per Fingerdruck auf die Injektionsstelle konnte ein Rücklauf von
Amoxicillin (Tamox�) aus dem Tierkörper verhindert werden. Durch kräftiges Schütteln der
44
Tamox�-Flasche vor der Arzneimittelanwendung stellte sich die Suspension adspektorisch
homogen dar.
Im Rahmen des Teilversuches mit intravenöser Injektion wurde mit einer Einmalkanüle die
jeweilige Menge Amoxicillin (Amoxisel�)in die Ohrvene (Vena auricularis lateralis) inji-
ziert. Auf diese Weise konnte unter Sichtkontrolle eine paravenöse Injektion verhindert wer-
den. Die Trockensubstanz dieses Versuchspräparates wurde stets unmittelbar vor
Versuchsbeginn mit dem dazugehörigen Injektionswasser in Lösung gebracht. Die übrige
Behandlung der Versuchstiere war gleich der in den zwei anderen Teilversuchen. Das Ferkel
mit der Ohrmarkennummer 142 konnte in einem Versuchsabschnitt ( im.-Applikation) aus
technischen Gründen (zu wenig Probenmaterial) nicht ausgewertet werden.
5.6. Analytik
5.6.1. Aufarbeitung der Proben
In ein 1,5 ml Eppendorf-Reaktionsgefäß wurde 500 µl Serum einer Probe, 475 µl Extrakti-
onspuffer und 25 µl interner Standard überführt. Dann schloss sich kurzes Schütteln dieser
Reaktionsgefäße an. Für die Festphasenextraktion mussten die Extraktionssäulen bei einem
Unterdruck von 100 mbar mit 4 ml Methanol und 1 ml Extrationspuffer konditioniert werden.
Nach dem Auftragen der Proben wurden die Extraktionssäulen zuerst mit 1 ml Extraktions-
puffer und dann mit 1 ml Reinstwasser gewaschen. Bei einem Unterdruck von 500 mbar
trockneten die Extraktionssäulen 10 min. Es folgte die Elution mit 600 µl Methanol-
Reinstwassergemisch (40:60) in 1,5 ml Eppendorf-Reaktionsgefäße bei einem Unterdruck
von 100 mbar mit einer Trocknungsphase von 10 min. Dieses Eluat wurde bis zur Injektion in
die HPLC-Anlage bei –80°C gelagert.
Zur Aufarbeitung der Futterproben wurde jeweils ein Gramm dieser mit 2 ml Extraktionspuf-
fer geschüttelt. Nach einer Quelldauer von 15 min wurden diese 1 min geschüttelt. Bei 23100
g und 4°C zentrifugierten die Proben für 10 Minuten. 500 µl des Überstandes konnten nun zur
eben beschriebenen Festphasenextraktion kommen.
45
5.6.2. Reagenzien
Acetonitril: Malinckrodt /Baker, Griesheim
Amoxycillin-Trihydrat 88%: Smith/Kline Beecham, Herrenberg
Di-Natriumhydrogenphosphat-Dihydrat: Merck, Darmstadt
Methanol: Merck, Darmstadt
Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat: Merck, Darmstadt
Natriumlaurylsulfat 99%: Sigma-Aldrich, Steinheim
ortho-Phosphorsäure 85%: Merck, Darmstadt
Sulfamethazin Natriumsalz 99% : Sigma-Aldrich, Steinheim
Alle Reagenzien besaßen analytische Reinheit.
5.6.3. Lösungen
Extraktionspuffer: 8,898 g/l Na2HPO4/Reinstwasser, pH 6,8 mit H3PO4 eingestellt
Phosphatpuffer 2,739 g/l NaH2PO4/Reinstwasser, sterilfiltriert im Eluent: Amoxicillin- Stammlösung (Serum): 11,6 mg Amoxicillin-Trihydrat + 16,625 ml Extraktionspuffer
(640 µg/ml) Amoxicillin- Stammlösung (Futter) : 11,6mg Amoxicillin-Trihydrat + 100µl 1N HCl+4900 µl Reinstwasser
davon 100 µl + 9900 µl Reinstwasser (20 µg/ml) pH 6,8 mit NaOH Interner Standard: 10,8 mg Sulfamethazin-Natrium + 5 ml Reinstwasser (2 mg/ml) davon 10 µl + 990 µl Reinstwasser (20 µg/ml)
5.6.4. Geräte zur Aufarbeitung und HPLC-Anlage
Vakuumpumpe: Vacobox B-177, Vacuum Controler B720, Büchi, Schweiz
Extraktionssystem: 10 Extraktionssystem, Malinckrodt / Baker, Griefheim
Zentrifuge: Modell 5403, Eppendorf, Karlsruhe
Waagen: Sartorius 1219 MP, Göttingen
Sartorius 2002 MP1, Götingen
46
Extraktionssäulen: Bakerbond spe, C18, 100 mg/1 ml
Bakerbond spe, C18 polar plus , 100 mg/1 ml
beide Malinckrodt / Baker, Griefheim
Autosampler: Gilson Modell 231 mit Abimed Dilutor Modell 401, Langenfeld
Pumpe: Modell 116, Beckmann München
Detektor: Modell 2050, Varian, Darmstadt
P.C./Software: 32 Karat, Beckman, München
Vorsäule: LiChroCart 4-4, Li Chrospher� 100 CN, 5µm , 4*4 mm, Merck,
Darmstadt
Trennsäule: LiChroCart 250-4, Li Chrospher� 100, Rp 18e endcapped, 5µm,
250-4 mm, Merck, Darmstadt
Säulenofen: Modell SpH99, Spark, Holland
5.6.5. HPLC-Bedingungen
Eluent: 1,6 M SDS, 25% Acetonitril, Phosphatpuffer ad 1 l Eluent,
pH 1,7 mit H3PO4 eingestellt
Flussrate: 1ml/min
Detektion: 230 nm
Injektionsmenge: 100 µl
Meßtemperatur: 30°C
47
5.6.6. Eichung
Mit den beschriebenen Stammlösungen und Leermedien (Serum und Futter) werden Kalibra-
tionsreihen von 0,0; 0,05; 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; 1,6; 3,2; und 6,4 µg Amoxicillin/ml Serum und
von 0, 100, 200, 400, 600, 800 µg Amoxicillin/g Futter hergestellt. Aus den ermittelten
Peakflächen der Kalibrationsproben wurde mittels linearer Regression die Funktion der Ka-
librationskurve errechnet. Als interner Standard wurde Sulfamethazin-Natrium eingesetzt. Die
Korrelationskoeffizienten der Eichkurven lagen im Bereich von 0,998.
5.6.7. Berechnung der Wirkstoffkonzentration
Die Amoxicillinkonzentrationen der Proben wurden mit Hilfe der Kalibration errechnet. Sie
waren von Störpeaks basisliniengetrennt. Die Berechnung der Konzentration von Amoxicillin
im Serum und im Futter erfolgte mit Hilfe der Regressionsgleichung. Mit dieser Methode
wurde eine untere Bestimmungsgrenze von 0,05 µg/ml erreicht.
5.7.Statistische Auswertung
Die pharmakokinetische Auswertung wurde mittels der PC - Software TOPFIT berechnet. Die
Berechnung der AUC erfolgte aus dem Konzentrations-Zeitdiagramm. Dabei stellte sich die
AUC als Fläche unter der c-t-Kurve dar. Die Berechnung wurde in Abbildung 1 grafisch und
als Formel dargestellt.
48
Berechnung der AUC
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
0,45
0 2 4 6 8 10 12
t [h]
c [µ
g/m
l]
tn+1tn
cn+1
cn
Fn
Fn=(tn+1-tn)*(cn+cn+1)/2
Abbildung 1: Grafische Darstellung der für die AUC relevanten Flächen (AUC=Σ Fn)
Berechnung der Bioverfügbarkeit
Die orale Bioverfügbarkeit ergibt sich aus der Beziehung zwischen AUCoral und AUCi.v.:
BV= (AUCoral/AUCiv) × 100 [%]
Bei unterschiedlicher Dosierung gilt nach BAGGOT (1995):
BV= (AUCoral/AUCiv) ×(DOSISiv/DOSISoral) × 100 [in %]
Bei der Berechnung der der Bioverfügbarkeiten erfolgte immer die Einbeziehung der tatsäch-
lichen Dosis (Dosiskorrektur).
49
Weitere Auswertung
Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten statistischen Berechnungen erfolgten mit den
Programmen SAS® und TOPFIT.
Mittelwert und Standardabweichung in den einzelnen Teilversuchen wurden berechnet von
den AUC-Werten des Fütterungsversuches und von den pharmakokinetischen Berechnungen
des Injektionsversuches (Tabelle E3).
Es wurden Korrelationsberechnungen durchgeführt. Hierbei wurden die AUC-Werte in Rela-
tion gesetzt zu der relativen Futteraufnahme und zu der Amoxicillindosierung. Diese Berech-
nungen wurden durchgeführt für den gesamten Fütterungsversuch sowie für die einzelnen
Teilversuche mit gleichzeitiger graphischer Darstellung.
Der statistische Vergleich der Fütterungsteilversuche erfolgte anhand der AUC-Werte. Die
Dosierungen konnten selbst unter Versuchsbedingungen nie genau 20 mg/kg KGW betragen.
Dennoch ergibt sich eine gewisse Vergleichbarkeit aus dem arithmetischen Mittel der Dosie-
rungen der einzelnen Fütterungsteilversuche, die alle innerhalb von ±5 mg/kg KGW lagen.
Auf signifikante Unterschiede bezüglich der AUC-Werte der einzelnen Teilversuche wurde
mit Hilfe des Mann-Whitney-Test für unverbundene Stichproben untersucht (U-Test). Die
Signifikanz wird wie folgt eingeteilt:
hoch signifikant p ≤ 0,001
signifikant p ≤ 0,01
schwach signifikant p ≤ 0,05
nicht signifikant p > 0,05
Die pharmakokinetischen Daten des Injektionsversuches wurden ebenfalls mit TOPFIT be-
rechnet und in Tabelle E3 dargestellt. Berechnet wurden:
die Eliminationskonstante (Kel)
die Zeit in der 50% der Maximalkonzentration erreicht wurde (t50%) [h]
die Konzentration zum Zeitpunkt 0 Co [µg/ml)
der AUC-Wert [µg x h/ml]
die höchste Konzentration Cmax [µg/ml]
der Zeitpunkt der höchsten Konzentration Tmax [h]
Mittelwert und Standardabweichung wurde für jeden Injektionsteilversuch und jeden der eben
genannten Parameter aufgeführt.
50
6. ERGEBNISSE
6.1. Amoxicillinkonzentration im Serum nach oraler Behandlung
über Futter und Trinkwasser
Die Abbildungen E1–E6 zeigen die Amoxicillin-Serumspiegelverläufe. Die Dosierungen, die
Wasser- und Futteraufnahme mit der Applikationsart sind in den Tabellen A3-A5 aufgeführt.
Des weiteren sei angeführt, dass das Amoxicillin im Futter homogen vom
stellv.Versuchsleiter mit 400 mg/kg Futtter eingemischt zur Fütterung vorhanden war. Die
Futteranalyse bestätigt dieses nocheinmal. An Tag 1 des Trinkwasserteilversuches lag bei
einem Tier der höchste Serumspiegelwert bei 1,6 µg Amoxicillin/ml (Abb. E1). Die übrigen
Serumspiegel befanden sich zwischen 0 und 0,67 µg/ml (Abb. E1, Tabelle A3-5). Cmax lag bei
4 Stunden (Abb. E1). Die Plateauphase begann 8 Stunden nach Versuchsanfang, in welcher
die Serumspiegelwerte zwischen 0 und 0,6 µg/ml verliefen. Die niedrigsten Amoxicillin-
Serumwerte lagen am 3. Tag des Trinkwasserversuches zwischen 0 und 0,2 µg/ml (Abb. E1,
E2, Tabellen A3-5). Der höchste Mittelwert am 1. Tag des Trinkwasserversuches ergab sich 4
Stunden nach Versuchsbeginn. Ab der 8. Stunde nach Versuchsbeginn lagen die Mittelwerte
unter 0,2 µg/ml. Die höchsten Standardabweichungen befanden sich zwischen der 2. und 6.
Stunde, wobei das Maximum 4 Stunden nach Beginn des Versuches erreicht wurde (Abb. E7,
E8).
Die Serumspiegelmaxima im Feuchtfutterversuch befanden sich 2 Stunden nach Versuchsbe-
ginn; der höchste Wert (Cmax) lag bei 1,15 µg/ml. Die Plateauphase mit Werten zwischen 0
und 0,9 µg/ml begann auch in diesem Versuch nach 8 Stunden. Am Ende der Plateauphase
wurden die niedrigsten Amoxicillin-Serumspiegelwerte mit 0 bis 0,21 µg/ml gemessen (Abb.
E3, E4, Tabellen A3-5). Die Mittelwerte erreichten ebenfalls ihr Maximum nach 2 Stunden
und bestätigten den Beginn der Plateauphase nach 8 Stunden. Die Mittelwerte der Plateaupha-
se befanden sich nicht über 0,2 µg/ml. Die höchste Standardabweichung wurd 2 Stunden nach
Beginn des Feuchtfutterversuches gemessen und zeigte den niedrigsten Wert am 3. Tag zur
achten Stunde (Abb. E9, E10)
Die Serumspiegelverläufe im Trockenfutterversuch erzielten ihr Maximum zwischen 2 und 4
Stunden und erreichten den Beginnen der Plateauphase 8 Stunden nach Versuchsbeginn. Der
51
höchste Serumspiegelwert nach 2 Stunden lag bei 0,78 µg/ml. Die Serumspiegelwerte der
Plateauphase befanden sich zwischen 0 und 0,26 µg/ml (Abb. E5, E6). Der Mittelwert zeigte
sein Maximum 4 Stunden und den niedrigsten Wert 8 Stunden nach Versuchsbeginn. Der
Mittelwert in der Plateauphase , die an Tag 1 nach 8 Stunden begann, lag immer unter 0,2
µg/ml. Die höchsten Standardabweichungen wurden zur Stunde 1 und 2 beobachtet. Die
Standardabweichungen in der Plateauphase waren niedrig (Abb. E11, E12).
0
0 , 2
0 , 4
0 , 6
0 , 8
1
1 , 2
1 , 4
1 , 6
0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4
Z e i t n a c h V e r s u c h s b e g i n n [ S t d . ]
[µg
/ml]
S c h w e i n O M : 1 0 3 S c h w e i n O M : 1 1 1 S c h w e in O M : 1 0 2
S c h w e i n O M : 1 1 2 S c h w e i n O M : 1 0 4 S c h w e in O M : 1 0 5
Abbildung E1: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach Applikation von ca. 20 mg/kg
KGW/Tag über das Trinkwasser am 1. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung
zur Stunde 0 und 8
0
0 ,2
0 ,4
0 ,6
0 ,8
1
1 ,2
1 ,4
1 ,6
0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4
Z e i t n a c h F ü t t e r u n g s b e g in n [ S t d . ]
[µg
/ml]
S c h w e in O M : 1 0 3 S c h w e in O M : 1 1 1 S c h w e in O M : 1 0 2
S c h w e in O M : 1 1 2 S c h w e in O M : 1 0 4 S c h w e in O M : 1 0 5
Abbildung E2: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach Applikation von ca. 20 mg/kg
KGW/Tag über das Trinkwasser am 3. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung
zur Stunde 0 und 8
52
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 2 4 6 8 10 12 14
Zeit nach Versuchsbeginn [S td.]
[µg
/ml]
Schwein OM: 103 Schwein OM : 111 Schwein OM : 102
Schwein OM: 112 Schwein OM : 104 Schwein OM : 105
Abbildung E3: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach Applikation von ca. 20 mg/kg
KGW/Tag über das Feuchtfutter am 1. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung
zur Stunde 0 und 8
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 2 4 6 8 10 12 14Zeit nach Fütterung [Std.]
[µg
/ml]
Schwein O M: 103 Schwein O M: 111 Schwein OM: 102
Schwein O M: 112 Schweein O M: 104 Schwein OM: 105
Abbildung E4: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach Applikation von ca. 20 mg/kg
KGW/Tag über das Feuchtfutter am 3. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung
zur Stunde 0 und 8
53
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 2 4 6 8 10 12 14Zeit nach Versuchsbeginn [Std.]
[µg
/ml]
Schwein OM: 103 Schwein O M: 111 Schwein O M: 102
Schwein OM: 112 Schwein O M: 104 Schwein O M: 105
Abbildung E5: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach Applikation von ca. 20 mg/kg
KGW/Tag über das Trockenfutter am 1. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung
zur Stunde 0 und 8
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 2 4 6 8 10 12 14Zeit nach Fütterung [Std.]
[µg
/ml]
Schwein OM: 103 Schwein OM: 111 Schwein OM: 102
Schwein OM: 112 Schwein OM: 104 Schwein OM: 105
Abbildung E6: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach Applikation von ca. 20 mg/kg
KGW/Tag über das Trockenfutter am 3. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung
zur Stunde 0 und 8
54
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
0 2 4 6 8 10 12 14
Ze it nach V ersu chsbeg in n [S td .]
[µg
/ml]
Abbildung E7: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach Ap-
plikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trinkwasser am 1. Tag des Versuches bei
sechs Schweinen. Fütterung an Stunde 0 und 8
0 ,0
0 ,2
0 ,4
0 ,6
0 ,8
1 ,0
1 ,2
0 2 4 6 8 1 0 12 1 4
Z e it n a ch F ü tte ru n g [S td .]
[µg
/ml]
Abbildung E8: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach Ap-
plikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trinkwasser am 3. Tag des Versuches bei
sechs Schweinen. Fütterung an Stunde 0 und 8
55
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
0 2 4 6 8 10 12 14
Zeit nach Versuchsbeginn [Std.]
[µg
/ml]
Abbildung E9: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach Ap-
plikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Feuchtfutter am 1. Tag des Versuches bei
sechs Schweinen. Fütterung an Stunde 0 und 8
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
0 2 4 6 8 10 12 14
Zeit nach Fütterung [S td.]
[µg
/ml]
Abbildung E10: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach
Applikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Feuchtfutter am 3. Tag des Versuches bei
sechs Schweinen. Fütterung an Stunde 0 und 8
56
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
0 2 4 6 8 10 12 14
Zeit nach Versuchsbeginn [Std.]
[µg
/ml]
Abbildung E11: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach
Applikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trockenfutter am 1. Tag des Versuches bei
sechs Schweinen. Fütterung an Stunde 0 und 8
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
0 2 4 6 8 1 0 12 14
Ze it na ch Fütterung [S td .]
[µg
/ml]
Abbildung E12: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach
Applikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trockenfutter am 3. Tag des Versuches bei
sechs Schweinen. Fütterung an Stunde 0 und 8
57
6.2. AUC-Werte und deren Korrelationen zur relativen Futteraufnahme
und Dosierung
Die AUC-Werte im Trinkwasserversuch am 1. Tag hatten ihr Maximum bei 9,97 und ihr Mi-
nimum bei 0 µg×Std./ml; der Mittelwert lag bei 3,22 µg×Std./ml mit einer Standardabwei-
chung von 3,65. Der AUC-Höchstwert am 3. Tag betrug 3,18 µg×Std./ml und das Minimum
0,02 µg×Std./ml mit einem Mittelwert von 1,36 µg×Std./ml sowie einer Standardabweichung
von 1,20 (Tabelle A2).
Am ersten Tag des Feuchtfutterversuches befand sich das Maximum bei 4,62 und das Mini-
mum bei 0,14 µg×Std./ml; der Mittelwert betrug dabei 2,77 µg×Std./ml mit einer Standard-
abweichung von 1,72. Am dritten Tag lag das Maximum bei 3,44 und der Minimalwert bei
0,23 µg×Std./ml; der Mittelwert betrug 1,24 µg×Std./ml mit einer Standardabweichung von
1,26 (Tabelle A2).
Am ersten Tag des Trockenfutterversuches erzielte der Maximalwert eine Höhe von 3,52 und
das Minimum eine Höhe von 0,75 µg×Std./ml; der Mittelwert hierbei 2,40 µg×Std./ml mit
einer Standardabweichung von 1,04. Am dritten Tag lag das Maximum bei 1,97 und der Mi-
nimalwert bei 0,14 µg×Std./ml; im Mittel kam ein Wert in Höhe von 0,89 µg×Std./ml mit
einer Standardabweichung von 0,66 zustande (Tabelle A2).
In den folgenden Abbildungen werden die AUC-Werte des Fütterungsversuches gegen die
relative Futteraufnahme und die Dosierung von Amoxicillin aufgetragen. Die Dosierung und
die relative Futteraufnahme unterschieden sich nur im Trinkwasserversuch. Hieraus ergaben
sich Korrelationen zwischen AUC-Werten und Dosierung sowie AUC-Werten und relativer
Futteraufnahme. Diese Korrelationen waren nicht signifikant, ließen aber Tendenzen erken-
nen (Tabellen E1, E2).
Tabelle E1: Korrelationen der Teilversuche im Fütterungsversuch (p>0,05)
Teilversuch Vergleichswerte Korrelation (R2)
Korrelation (R2) Tag 1 Tag 3
Feuchtfutter AUC, rel. Futterauf-nahme
0,4215 0,5553 0,3586
Trockenfutter „ 0,2075 0.1471 0,4479 Trinkwasser „ 0,6945 0,9236 0,2574 Trinkwasser AUC, Dosierung 0,4842 0,7241 0,034
58
In den Abbildungen E13 und E 14 sind die AUC-Werte im Fütterungsversuch gegen die Do-
sierung (Abb. E13) sowie gegen den relativen Futterverbrauch aufgetragen (Abb E14). In den
Abbildungen E15 und E16 geschieht dies für den Trinkwasserversuch. Hier sind die Korrela-
tionen zwischen AUC-Werten und relativen Futterverbrauch am ersten Tag (Korrel. TW 1)
und dritten Tag (Korrel. TW 3) dargestellt. In diesen Abbildungen sind Trendlinien dieser
Korrelationen am ersten (Linear (Korrel. TW 1)) und dritten Tag (Linear (Korrel. TW 3))
sowie eine Trendlinie beider Tage des Trinkwasserversuches (Linear (Trendlinie ges.)) ge-
zeichnet. Die Korrelation zwischen AUC-Werten und Dosierung im Fütterungsversuch lag
mit 0,14 geringer als die Korrelation mit 0,63 zwischen AUC-Werten und relativer Futterauf-
nahme (Abb. E13, E14). Der Unterschied lag im Trinkwasserversuch begründet. Dieser wird
in den Abbildungen E15 und E16 deutlich, da die Korrelation zwischen AUC-Werten und
Futterverbrauch höher ist (Abb. E15, Tabelle E1) als die Korrelation zwischen den AUC-
Werten und der Dosierung. Am ersten Tag des Feuchtfutterversuches lag die Korrelation zur
relativen Futteraufnahme bei 0,55, am dritten Tag bei 0,36 und im gesamten Feuchtfutterver-
such bei 0,42 (Abb. E17). Diese Korrelation am ersten Tag des Trockenfutterversuches betrug
0,14, am dritten Tag 0,45 und gesamthaft 0,21(Abb. E18).
y = 0,1132x - 0,5646
R2 = 0 ,1426
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30 35 40Dosierung von Amoxicillin [mg/kg KM pro Tag]
AU
C [µ
g x
h/m
l]
Abbildung E13: Korrelation zwischen Dosierung und Amoxicillin-Serumspiegeln (AUC) im
Fütterungsversuch (Trinkwasser,Feuchtfutter,Trockenfutter)
59
y = 0,1613x - 2,9992R 2= 0,6337
0
2
4
6
8
10
12
0 10 20 30 40 50 60
relativer Futterverbrauch [g/kg KM pro Tag.]
AUC[µg xh/ml]
Abbildung E14: Korrelation zwischen rel. Futteraufnahme und Amoxicillin-Serumspiegeln
(AUC) im Fütterungsversuch (Trinkwasser, Feuchtfutter, Trockenfutter)
y = 0,3327x - 7,2472R2 = 0,9236
y = 0,0862x - 1,1598R2 = 0,2574
y = 0,2669x - 5,8074R2 = 0,6945
0
2
4
6
8
10
12
0 10 20 30 40 50 60rel. Futterverbrauch [g Futter/ kg KM]
AU
C [
µg*h
/ml]
Korrel. TW 1 Korrel. TW 3Linear (Korrel. TW 1) Linear (Korrel. TW 3)Linear (Trendlinie ges.)
Abbildung E15: Korrelationen zwischen Amoxicillin-Serumspiegeln (AUC) und rel. Futter-
aufnahme im Teilversuch Trinkwasser am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches
60
y = 0,5103x - 6,0043
R2 = 0,7241
y = 0,0561x + 0,3951
R2 = 0,034
y = 0,3919x - 4,6136R2 = 0,4842
0
2
4
6
8
10
12
0 10 20 30 40Dosierung [mg/kg KM]
AU
C [
µg*h
/ml]
Korrel. TW 1 Korrel. TW 3Linear (Korrel. TW 1) Linear (Korrel. TW 3)Linear (Trendlinie ges.)
Abbildung E16: Korrelationen zwischen Amoxicillin-Serumspiegeln (AUC) und Dosierung im
Teilversuch Trinkwasser am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches
y = 0,1476x - 1 ,5329R 2 = 0,5553
y = 0,1098x - 1,8064
R 2 = 0,3586
y = 0,1424x - 2 ,0433
R 2 = 0,4215
0
1
2
3
4
5
0 10 20 30 40 50 60rel. Futteraufnahm e [g Futter/kg KM ]
AU
C [
µg*h
/ml]
Korre l. FF 1 K orre l. FF 3Linear (Korre l. FF 1) L inea r (Ko rre l. FF 3)L inear (Trendlin ie ges.)
Abbildung E17: Korrelationen zwischen rel. Futteraufnahme und Amoxicillin-Serumspiegeln
(AUC) im Teilversuch Feuchtfutter am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches
61
y = 0,0674x + 0,0519R2 = 0,1471
y = 0,0688x - 1,3813R2 = 0,4479
y = 0,0877x - 1,3284R2 = 0,2075
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50 60rel. Futteraufnahme [g Futter/kg KM]
AU
C [
µg*h
/ml]
Korrel. TF 1 Korrel. TF 3Linear (Korrel. TF 1) Linear (Korrel. TF 3)Linear (Trendlinie ges.)
Abbildung E18: Korrelationen zwischen rel. Futteraufnahme und Amoxicillin-Serumspiegeln
(AUC) im Teilversuch Trockenfutter am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches
Tabelle E2: Statistischer Vergleich anhand der AUC-Werte der einzelnen Teilversuche.
(p>0,05)
Teilversuche P-Wert Trinkwasser Tag1 : Feuchtfutter Tag1 0,32 Trinkwasser Tag3 : Feuchtfutter Tag3 0,47 Trinkwasser Tag1 : Trockenfutter Tag1 0,41 Trinkwasser Tag3 : Trockenfutter Tag3 0,35 Feuchtfutter Tag1 : Trockenfutter Tag1 0,35 Feuchtfutter Tag3 : Trockenfutter Tag3 0,47
Diese Tabelle zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen den Fütterungsteilversuchen.
Berechnungsgrundlage sind die AUC-Werte. Die Dosierungen liegen im arithmetischen Mit-
tel dicht an 20mg/kg KGW, so dass die Vergleichbarkeit im Rahmen der Versuchsbedingun-
gen gegeben ist.
62
6.3.Serumspiegelverläufe im Injektionsversuch nach
intravenöser, intramuskulärer und intragastraler Applikation mit
Mittelwerten und Standardabweichungen
In den Abbildungen E19–21 stellen sich die Blutspiegelverläufe der drei unterschiedlichen
Applikationsarten nach einmaliger Applikation von 20 mg/kg KM dar.
Die Blutspiegelverläufe nach intravenöser Applikation liegen bei allen 6 Tieren ungefähr auf
demselben Niveau. Auf die lineare Darstellung der Werte bis innerhalb der ersten Stunde wird
hierbei wegen des großen zu erwartenden Fehlers und fehlender Messungen in dem Bereich
verzichtet (Abb. E19).
Die intramuskuläre Injektion zeigt größere Schwankungen in den Serumspiegelverläufen im
Vergleich zur i.v.-Applikation. Während 3 von 5 Tieren das Konzentrationsmaximum nach
einer Stunde aufwiesen, erreichten zwei Tiere das Maximum erst nach 2 bzw. 3 Stunden. Bei
zwei Tieren lagen die Serum-Werte eine bzw. zwei Stunden nach i.m.-Applikation höher als
eine Stunde nach i.v.-Gabe (Abb. E20).
Im Teilversuch p.o. zeigen sich deutlich geringere Amoxicillinkonzentrationen. Es wird kein
Wert über 8 µg/ml erreicht (Abb. E21).
Die höchsten AUC-Werte werden bei i.m.- gefolgt von i.v.- und danach p.o.- Applikation
erreicht. Die Standardabweichung gemessen an den AUC-Werten ist bei p.o.-Applikation
höher als bei i.m.- und danach i.v.- Gabe (Tabelle E3). Die Mittelwerte und Standardabwei-
chungen der Teilversuche iv., i.m. und p.o. sind in den Abbildungen E22-24 graphisch darge-
stellt. Es zeigt sich in dieser Darstellung der einzelnen Meßzeitpunkte die größte
Standardabweichung bei i.m.- gefolgt von p.o- und i.v.- Gabe.
63
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p.inj. [Std.]
[µg
/ml]
117 126 127 134 142 145
Abbildung E19: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach einmaliger intravenöser Applikation
von 20 mg/kg KM Amoxcillin-Natrium
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p.inj. [Std.]
[µg
/ml]
117 126 127 134 145
Abbildung E20: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach einmaliger intramuskulärer Applika-
tion von 20 mg/kg KM Amoxicillintrihydrat (Schwein 142 Probenverlust)
64
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p. inj. [Std.]
[µg
/ml]
117 126 127 134 142 145
Abbildung E21: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach einmaliger intragastraler Injektion
von 20 mg/kg KM Amoxicillintrihydrat (Pulver) in 200 ml Wasser gelöst in den Magen sechs
nüchterner Tiere
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12 14
Zeit p.inj. [Std.]
[µg
/ml]
Abbildung E22: Durchschnittliche Amoxicillin-Serumkonzentration (Mittelwerte und Stan-
dardabweichung, nach einmaliger intravenöser Gabe von 20 mg/kg KM Amoxicillin-Natrium
von sechs Schweinen
65
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12 14
Zeit p .in j. [S td .]
[µg
/ml]
Abbildung E23:Durchschnittliche Amoxicillin-Serumkonzentrationen (Mittelwerte und Stan-
dardabweichung) nach einmaliger intramuskulärer Gabe von 20 mg/kg KM Amoxicillintri-
hydrat von fünf Schweinen
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p. inj. [Std.]
[µg
/ml]
Abbildung E24: Durchschnitlliche Amoxicillin-Serumkonzentration (Mittelwerte und Stan-
dardabweichung) nach einmaliger intragastraler Gabe von 20 mg/kg KM Amoxicillintri-
hydrat von sechs Schweinen
66
Tabelle E3: Pharmakokinetische Daten im Injektionsversuch
Teilversuch i.v.: Tiernummer Eliminations-
konstante Kel t 50%
[Std.] Co [µg/ml]
AUC [µg x h/ml
CMax
[µg/ml] 117 0,79 0,88 19,5 24,8 19,5 126 0,90 0,76 24,7 27,3 24,7 127 1,21 0,58 28,6 23,7 28,6 134 1,08 0,64 24,5 22,7 24,5 142 0,69 1,01 15,3 22,2 15,3 145 1,21 0,57 25,3 20,9 25,3 Mittelwert 0,85 0,74 22,98 23,6 22,98 STABW 0,46 0,17 4,76 2,44 4,76 Teilversuch i.m.: Tiernummer Eliminati-
onskon-stante Kel
t 50%
[Std.] Co [µg/ml]
AUC [µg x h/ml]
Cmax [µg/ml]
T Max [Std.]
117 0,20 3,46 8,06 40,2 7,6 0,29 126 0,90 0,76 27,2 30,1 12,5 1,44 127 0,69 1,01 23,7 34,4 7,01 2,29 134 0,87 0,80 13,7 15,7 11,3 0,96 142 n.m n.m. n.m. n.m. n.m. n.m. 145 14,6 0,47 276 18,8 4,27 1,05 Mittelwert 3,42 1,3 69,73 27,84 8,54 1.21 STABW 6,24 1,22 115,56 10,37 3,35 0,73 Teilversuch p.o.: Tiernummer Eliminati-
onskon-stante Kel
t 50%
[Std.] Co [µg/ml]
AUC [µg x h/ml]
Cmax [µg/ml]
T Max [Std.]
117 14,6 0,47 278 19 11,4 0,22 126 0,21 3,36 7,16 34,7 4,83 2,29 127 14,5 0,05 177 12,2 6,42 0,23 134 14,9 0,05 599 40,3 91,7 0.13 142 0,65 1,06 7,12 10,9 6,17 0,22 145 0,91 0,76 10,5 11,5 8,75 0,20 Mittelwert 7,63 0,96 179,8 21,43 21,55 0,55 STABW 7,71 1,24 233,95 12,91 34,45 0,85
n.m.= nicht gemessen
Diese pharmakokinetischen Daten stellen das zugehörige Zahlenmaterial zu den graphischen Darstellungen E19-E24 dar( Erklärungen siehe Kap.5.6.3. S.64)
67
6.4. Bioverfügbarkeit von Amoxicillin in den Teilversuchen
Die Darstellung der Bioverfügbarkeiten im Injektions- und Fütterungsversuch erfolgt in Ta-
belle E4. Auffallend hier ist die mindestens dreimal so hohe Bioverfügbarkeit bei der intra-
gastralen Verabreichung im Vergleich zu den Bioverfügbarkeiten des Fütterungsversuches.
Die Bioverfügbarkeiten am dritten Tag sind im Fütterungsversuch über 50% geringer als am
ersten Tag. Am deutlichsten fällt dieser Unterschied bei der Trinkwassermedikation
(+Fütterung) auf.
Tabelle E4: Bioverfügbarkeit der Teilversuche im Injektions- und Fütterungsversuch
Teilversuch, Versuchstag Bioverfügbarkeit [%] Injektion i.m. 118 Injektion p.o. 90.8
Trinkwasser Tag1 28,9 Trinkwasser Tag3 10,6 Feuchtfutter Tag1 18,9 Feuchtfutter Tag3 9,1
Trockenfutter Tag1 14,4 Trockenfutter Tag3 6
Die Bioverfügbarkeiten sind unter Berücksichtigung der jeweiligen Dosierungen errechnet
worden.
68
7. DISKUSSION
Ziel dieser Arbeit ist es, die Bioverfügbarkeit von Fütterungsarzneimitteln bei Absatzferkeln
am Beispiel von Amoxicillin unter verschiedenen Fütterungsbedingungen darzustellen im
Vergleich zur parenteralen Applikation. Die Ergebnisse zeigen unter den hier gegebenen Be-
dingungen (Kap. 5) deutlich eine geringe Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei oraler Appli-
kation und gleichzeitiger Futteraufnahme. Anhand der AUC-Werte kann kein signifikanter
Unterschied zwischen den Teilversuchen gemessen werden. Dieses ist zu erklären durch die
relativ niedrigen Werte und die grosse Streuung in Verbindung mit der kleinen Anzahl an
Versuchstieren. Die Bioverfügbarkeiten für die drei Applikationsformen im Fütterungsver-
such lassen dennoch Tendenzen erkennen. Die AUC-Werte weisen aus, dass die Applikation
von Amoxicillin gelöst in Wasser bei gleichzeitiger Fütterung am günstigsten verläuft, gefolgt
von der Feucht- und schließlich der Trockenfutterapplikation. Die Bioverfügbarkeit liegt im
Fütterungsversuch in keinem Fall über 30%. Im direkten Vergleich ist die Bioverfügbarkeit
von intragastral appliziertem Amoxicillintrihydrat gelöst in Wasser bei nüchternen Ferkeln
mit 91% ca. dreimal so hoch. Da durch gleiche Versuchsbedingungen andere Einflussfaktoren
ausgeschlossen werden, sind die unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten den Fütterungsbedin-
gungen zuzurechnen. Die Einflussmöglichkeiten des Futters bzw. seiner Behandlung sind
dabei vielfältig.
Ursächlich für zu geringe Wirkstoffspiegel können beim Einsatz von Fütterungsarzneimitteln
zuerst zu geringe Dosierungen sein.
Diese zu niedrigen Dosierungen sind für ältere Präparate nicht selten durch Hersteller ange-
geben bedingt (BROLL et al. 2002). Der praktizierende Tierarzt soll sich als Anwender derar-
tiger Produkte zum einen an die Herstellerangaben für das eingesetzte Präparat halten,
verstößt aber gleichzeitig gegen die Therapiegrundsätze bei Pharmaka zur Behandlung und
Verhütung bakterieller Infektionen (KROKER 1997). Der aktuelle Stand der wissenschaftli-
chen Erkenntnisse ist somit zu berücksichtigen. Dies ist nur ein Beispiel von vielen, das Pro-
bleme im Umgang mit Tierarzneimitteln aus der Sicht der praktischen Tierärzte aufzeigt
(NEUBRAND 1994). Zu erwähnen ist hierbei auch die einzelstaatliche Arzneimittelgesetzge-
bung (AMG) innerhalb der EU im sonst offenen EU-Binnenmarkt, die Wettbewerbsverzer-
rung schafft und eine Kontrolle der Vertriebswege sehr erschwert. In diesem Versuch sind im
69
arithmetischen Mittel ca.21 mg/kg KGW/Tag dosiert worden. Dieses liegt etwas über den
Maximalwert der Herstellerangaben (2 – 10 mg/kg KGW 2xtägl.), um zu zeigen, ob diese
Dosierung mit den daraus erzielten Ergebnissen den oralen Einsatz von Amoxicillin rechtfer-
tigt.
Beim Einsatz von Fütterungsarzneimitteln ist weiterhin eine homogene Vermischung des
Pharmakons mit dem Futtermittel von der Futtermittelfabrik sicherzustellen. Diese Überprü-
fung obliegt dem behandelnden Tierarzt, der stichprobenweise dieses überprüfen muss. Die
Möglichkeiten einer Entmischung bzw. von Mischungenauigkeiten sind vielfältig. Spülchar-
gen, die mit hohen Gehalten des Pharmakons des direkt vorher angefertigten Fütterungsarz-
neimittels behaftet sind, weisen auf einen Wirkstoffverlust in dem Fütterungsarzneimittel hin,
welchen die Spülcharche verursacht (KAMPHUES 1996). Bei den sogenannten ″Hofmi-
schungen″, angefertigt durch die Landwirte, dürfte die Mischungenauigkeit in der Regel hö-
her liegen, sodass Therapiesicherheit in Frage gestellt ist. Literatur(Wilke 1975).
Durch thermische Effekte bei der Mischfutterherstellung kann bei hitzeempfindlichen Sub-
stanzen, wie z.B. Tetrazyklinen, der nachher analysierte Wirkstoffanteil deutlich verringert
sein (HEIDENREICH u. MICHAELSEN 1995). Verfahren mit hoher Temperaturentwicklung
bedeuten einen Wirkstoffverlust bis zu 40% (KAMPHUES 1996). KREISNER und
KIETZMANN (1984) stellen in Modellversuchen an Ratten bei heiß pelletiertem Futter eine
verminderte Bioverfügbarkeit von 42% (Sulfadimidin) fest.
Nach der Herstellung eines Fütterungsarzneimittels erfolgt der Transport zum Futterlager des
Landwirtes. In die dortigen Vorratsbehältnisse wird das Futter üblicherweise mittels Luft-
druck geblasen. Hierbei wird es mechanischer und thermischer Belastung ausgesetzt, was zu
Entmischungen führen kann. Je nach Fütterungssystem ist auch hier wiederum mit Wirkstoff-
verlust zu rechnen. Derartige Verluste sind bei der Flüssigfütterung am größten, gefolgt vom
schrotförmigen und pelletierten Mehlfutter (KAMPHUES 1996). Eine mangelnde Löslichkeit
und Suspensionsstabilität sorgen im Flüssigfutter für eine inhomogene Verteilung. Weitere
Zerstörung bzw. Inaktivierung des Arzneimittels ist enzymatisch, durch bestimmte Futterin-
haltstoffe (z.B. Komplexbildner, Formaldehydmolke), pH-Wertverschiebung oder Feuchtig-
keit möglich. Diese Einflussgrößen, die zur Entmischung und zum Wirkstoffverlust führen
können, sind erheblich, und besitzen damit entscheidenden Einfluss auf die genaue bzw. un-
genaue Zuteilung des Pharmakons an jedes zu behandelnde Tier in der ursprünglich ange-
70
strebten Dosierung. Aus der Entmischung ergibt sich für das Einzeltier eine Gefährdung
durch eine Überdosierung, die je nach Art und Menge des Pharmakons toxisch wirken kann,
oder durch Unterdosierung, die wenig effektiv ist hinsichtlich des Therapieerfolges. Unter den
Bedingungen der Über- und Unterdosierung ist somit nur ein begrenzter Therapieerfolg zu
erwarten (KAMPHUES 1996).
Ein weiteres Risiko der Futtermedikation liegt in möglichen Verschleppungen der Arzneistof-
fe. Nach § 28 der Futtermittelverordnung ist mit geeigneten Maßnahmen dafür zu sorgen, dass
eine Verschleppung weitestgehend auszuschließen ist. In der Praxis bestehen dennoch vielfäl-
tige Verschleppungsmöglichkeiten. Von der Herstellung bis zur Aufnahme durch die zu be-
handelnde Tiergruppe muss mit einer Kontamination der Behältnisse gerechnet werden.
DORN et al. (1988) zeigen beispielsweise die Verschleppung von Nicarbazin in verschiede-
nen Futtermitteln und Mischanlagen. Bis zur 4 Folgemischungen werden benötigt, um Ver-
schleppungen auszuschließen. In einem Fall war in der 4. Folgemischung einer gewerblichen
Mischanlage der Nicarbazingehalt auf 8,2% des Erstmischung angestiegen, was deutlich
zeigt, dass Totraum vorhanden sein kann, der sich möglicherweise erst mit zeitlicher Verzö-
gerung entleert. Die Folgen sind Applikation von Arzneien an andere Tiere und Tierarten mit
der möglichen Folge von Vergiftungserscheinungen (z.B. Ionophore im Equidenfutter)
(KAMPHUES et al. 1990) und das Auftauchen von Arzneien in Nahrungsmitteln des Men-
schen, da Wartezeiten nicht eingehalten werden können. Von einer nicht unerheblichen Dun-
kelziffer ist auszugehen.
Durch die Reinigung im Mischfutterwerk entstehen Spülchargen und Filtermehle, deren Ent-
sorgung nicht befriedigend gelöst ist, da es dem zugehörigen Mischfutter aus logistischen
Gründen nicht zugesetzt werden kann und sich aus ökonomischen (dem Mischfutterwerk zu
teuer) Gründen eine Vernichtung verbietet. Den Transportfahrzeugen haftet ein vergleichba-
res Problem an. Die Verantwortlichkeiten liegen hier bei jeder Person, die mit entsprechenden
Arzneimitteln umgeht, vor allem bei dem Hersteller des Fütterungsarzneimittels.
Ein Gesundheitsrisiko durch die Staubentwicklung ist auch für den Menschen vorhanden
(BLAHA 1996). Arzneien können neben oder in Kombination mit den übrigen möglichen
Fremdstoffen in Futtermitteln Erkrankungen auslösen. Ein Beispiel ist die Photoallergie, aus-
gelöst durch den Kontakt mit Olaquindox oder Sulfonamiden ( KAMPHUES 1996)..
71
Bei der Behandlung von Tiergruppen über das Futter oder Trinkwasser wäre die bedarfsge-
rechte Aufnahme des Futters oder Wassers von jedem Tier entsprechend seines Gewichtes
ideal. In diesem Zusammenhang spielt das individuelle Trink-und Fressverhalten der Tiere
eine wichtige Rolle, welches besonders im Fall von Infektion und Erkrankung stark schwankt.
Aber auch klinisch gesunde Ferkel, die in diesem Versuch eingesetzt wurden, fraßen unter-
schiedliche Mengen, obwohl sie einzelnd aufgestallt waren (Tab. A3-A5). Unter Praxisbedin-
gungen werden Schweine, insbesondere Ferkel, in Gruppen gehalten, in denen Futterneid,
Rangordnung und Geschlecht eine wichtige Rolle spielen (GRAUVOGL 1970). Futterneid
sorgt für höhere Futteraufnahmen, wobei ranghöhere Tiere zuerst fressen, wenn nicht für alle
Tiere ein Fressplatz vorhanden ist oder nicht ad libitum gefüttert wird. Desweiteren spielen
Troggröße und Trogplazierung, Gruppengröße, Geschlecht, Helligkeit, Stallklima, Konstruk-
tion der Abtrennungen, Ruhezonen und Vorbereitung zur Fütterung eine Rolle für die Futter-
aufnahme, Futterverwertung (GRAUVOGL 1970) und somit auch für die Bioverfügbarkeit
von Fütterungsarzneimitteln. Die Schmackhaftigkeit des Futters kann ebenfalls die Futterauf-
nahme massgeblich beeinflussen. Geschmacksstoffe verbessern die Futteraufnahme, während
verschiedene Wirkstoffe wegen ihres Geschmacks z.B. Sulfonamide oder Erythromycin, ins-
besondere wenn sie höher dosiert sind, die Futteraufnahme sistieren lassen können.
Futtermittel minderer Qualität durch Verunreinigungen des Futters mit Fremdstoffen wie
Pilz-, Milben-, und Bakterienbefall sowie Lipopolysaccharide beeinträchtigen sowohl die Ak-
zeptanz des Futters als auch die Verdaulichkeit und können subklinische und klinische Er-
krankungen zur Folge haben (KAMPHUES et al. 1989).
Insgesamt bleibt bei üblicher Medikation über das Futter festzuhalten, dass der behandelnde
Tierarzt zwar das Futter nach Kenntnis der Zieltierart und Diagnosestellung behandelt, nicht
jedoch das Tier, für das die Dosierung von der Futteraufnahme abhängt. Dieses ist schwer
kalkulierbar und setzt eine genaue Einzelfallbetrachtung voraus. Letztendlich bestimmen so-
mit der Gesundheitszustand der Tiere und ihr individuelles Verzehr- und Trinkverhalten,
wann, wieviel und wie rasch das Medikament absorbiert wird. Damit ist die Absorption oral
aufgenommener Medikamente keine konstante Größe.
Ein standardisierter Herstellungsprozess nach dem neuesten Stand der Wissenschaft, bindend
für die Industrie, stellt eine Möglichkeit dar, die beschriebenen Risiken beim Umgang mit
Arzneimitteln zu mindern. In den Versuchen, die in dieser Arbeit beschrieben sind (Kap. 5),
72
werden viele dieser nachteiligen Faktoren ausgeschlossen. Bei der Dosierung und Herstellung
des Fütterungsarzneimittels, dem Transport und der Lagerung des Futters, der Fütterung und
der Einzelaufstallung der Tiere sind im Versuch zu dieser Arbeit ideale Bedingungen geschaf-
fen.
Nach der Betrachtung der äußeren Umstände sind auch die durch das behandelte Tier gegebe-
nen Einflüsse zu beleuchten. Es bestehen tierartspezifische pharmakokinetische Einflüsse
zwischen der oral aufgenommenen und der im zentralen Blut-Kompartiment gemessenen
Arzneistoffmenge. Einflüsse der zumeist gleichzeitig aufgenommen Nahrung auf die Pharma-
kokinetik scheinen ebenfalls sehr vielfältig zu sein.
ESPERESTER (1981) belegt über den Abbau des Amoxicillins unter den pH-Bedingungen
des Gastrointestinaltraktes, dass die nichtenzymatische Degradation peroral verabreichten
Amoxicillins nahezu ausschliesslich im Magen stattfindet. Die Entleerungsrate und Azidität
des Mageninhaltes sind bestimmende Faktoren für Geschwindigkeit und Ausmass der Amo-
xicillindegradation. Die Halbwertszeit von Amoxicillin beträgt im künstlichen Magensaft (pH
1,7) 7 Stunden bei einer Temperatur von konstant 37°C. Die Magenentleerung geschieht in
der Regel rascher. Die Resorption eines gelöst vorliegenden Arzneistoffes wird durch die Ge-
schwindigkeit der Permeation durch die Lipoidmembran des Magen-Darmtraktes bestimmt.
Die Resorptionsrate von Amoxicillin variiert in Abhängigkeit von der Höhe der verabreichten
Dosis. Liegen im Darmlumen Konzentrationen unter 100 µl/ml vor, so erfolgt die Resorption
nach ESPERESTER (1981) durch erleichterte Diffusion. Bei Konzentrationen über 100 µl/ml
stellt die passive Diffusion die dominierende Größe beim Menschen dar (ESPERESTER
1981). Penicilline sind aufgrund ihrer Carboxylgruppe mittelstarke Säuren, die unter den pH-
Bedingungen des Magens überwiegend dissoziiert vorliegen. Nichtionische undissoziierte
Moleküle sind lipophil und werden bevorzugt resorbiert. Aminopenicilline wie das Amoxicil-
lin gleichen teilweise die negative Ladung der Carboxylgruppe durch die Bildung eines Zwit-
terions aus, was durch die Ionisierung der Aminogruppe geschieht (ESPERESTER 1981).
JIMENEZ et al. (1994) beziffern bei einem mit Ratten durchgeführten Versuch zur Biover-
fügbarkeit von Amoxicillin die präsystemische Degradation (Abbau des Pharmakons vor der
Resorption) auf 45%. Sie stellen im mittleren Dünndarmabschnitt die beste Resorption fest.
Der pH-Gradient zwischen BlutSerum und Verdauungsflüssigkeiten ist bei den verschiedener
73
Spezies in Bezug auf die Absorption, Verteilung und Elimination von Pharmaka wichtig. In
diesem Zusammenhang stellt die Geschwindigkeit der Magenentleerung den entscheidenden
physiologischen Faktor für die Resorption von Arzneien im Dünndarm dar. BAGGOT (1995)
beschreibt die Physiologie der Verdauung und Resorption von Pharmaka als grundsätzlich
ähnlich bei Schweinen, Hunden, Katzen und dem Menschen. Bezogen auf die Art der Ernäh-
rung sind Carnivoren, Omnivoren und Herbivoren auch diesbezüglich zu unterscheiden, wo-
bei bei Herbivoren die Verhältnisse am ungünstigsten sind. KAMPHUES (1996) beschreibt
am Beispiel von Amoxicillin und Dipeptiden resorptionshemmende Interaktionen zwischen
Futtermitteln und Pharmaka. BYWATER (1977) und PALMER et al. (1983) stellten eine
bessere Wirksamkeit von Amoxicillin nach Applikation in einer Glukose-Glycin-
Elektrolytlösung als in Wasser und Milch sowohl bei durchfallkranken als auch gesunden
Kälbern fest. SOBACK et al. (1987) verzögerte die renale Amoxicillinausscheidung durch in
Kälbern durch Applikation von 50 mg/kg KM Probenecid.
UNGEMACH (1997) bezeichnet die Arzneistoffverabreichung über das Futter als Wider-
spruch zu den für Arzneimittel, insbesondere für antimikrobiell wirksame Stoffe, geltenden
Therapierichtlinien. In der Regel soll eine orale Verabreichung im nüchternen Zustand und
im zeitlichen Abstand von 1 bis 2 Stunden zur Nahrungsaufnahme und unter ausreichender
Flüssigkeitsaufnahme erfolgen. Für die Bioverfügbarkeit z.B. wirkt sich, im Zusammenhang
mit der Nahrung, die Bindung an Futterbestandteile durch Chelate mit 2-wertigen Kationen
und elektrostatische Bindungen nachteilig aus. Die Partikelgröße der Futterbestandteile und
des Arzneistoffes, eine verzögerte Magenentleerung und eine verzögerte Freisetzung aus der
Futterphase stellen ebenfalls resorptionsbehindernde Faktoren dar, vor dem Hintergrund der
Resorption hauptsächlich in den oberen Darmabschnitten. UNGEMACH (1997) favorisiert
daher die Verabreichung über das Trinkwasser. In den eigenen Versuchen zu dieser Arbeit ist
festgestellt, dass die Wasseraufnahme von der Futteraufnahme ( bei gleichzeitigem Angebot)
kaum zu trennen ist, was den Vorteil der Wassermedikation zumindest zum Teil wieder auf-
hebt. Die Ergebnisse im eigenen Versuch stellen keine signifikanten Unterschiede zwischen
den verschiedenen Applikationsarten dar gemessen anden Bioverfügbarkeiten (Tab. E4).
DAHLHOFF et al. (1981) beschrieben die orale Applikation von Amoxicillin beim nüchter-
nen Menschen in drei verschiedenen Dosierungen. Die Resorptionsquote betrugt 72-86%,
74
ohne dabei dosisabhängig zu sein. JONES et al. (1973) stellten beim Menschen nur geringe
Unterschiede fest in der Bioverfügbarkeit von Amoxicillin zwischen nüchternen Menschen
und Probanden, die 45 Minuten vorher eine große Menge fettiger Nahrung zu sich genommen
hatten. Deswegen war auch hier die Applikation auf nüchternen Magen vorzuziehen.
WATSON und EGERTON (1977) führten Versuche mit Hunden (Greyhounds) durch, wobei
die Testsubstanzen Ampicillin und Amoxicillin mit Dosenfutter, Trockenfutter oder an nüch-
terne Tiere appliziert wurden. Amoxicillin hatte die beste Bioverfügbarkeit mit Dosenfutter,
gefolgt von Trockenfutter und der Applikation auf nüchternen Magen. Beim Ampicillin war
die Reihenfolge umgekehrt. KÜNG und WANNER (1994) testeten die Pharmakokinetik des
Amoxicillins aus drei verschiedenen galenischen Zubereitungen an nüchternen Hunden. Es
handelte sich hierbei um Drops, Tabletten und eine Suspension, die jeweils per Magensonde
verabreicht wurden. Die flüssige Formulierung erreichte eine höhere Serumkonzentration,
eine größere AUC und damit eine bessere Bioverfügbarkeit. Die Autoren begründeten den
Effekt mit einer schnelleren Magenpassage der flüssigen Formulierung. WILSON et al.
(1988) stellten bei adulten Pferden (Dauerfresser mit pH 5,5 im Magen) mit freiem Zugang zu
Heu und Wasser eine Amoxicillin-Bioverfügbarkeit von nur etwa 10% bei einer Dosierung
von 20 mg/kg KM per Nasenschlundsonde in den Magen fest. LOVE et al. (1981) untersuch-
ten 5-10 Tage alte Fohlen, die mit 13, 20 und 30 mg/kg KM Amoxicillin p.o. dosiert wurden,
auf die Dauer eines Amoxicillinblutspiegels von mindestens 1 µg/ml, bei gleichzeitig freiem
Zugang zur Milchdrüse der Mutter. Parallel zum Ansteigen der Dosierungen lagen die Zeiten
der Amoxicillinblutspiegel von 1 µg/ml bei 198, 268, und 311 Minuten. SUTTER und
WANNER (1990) beschrieben den Einfluss der Futterzubereitung auf die Pharmakokinetik
von peroral verabreichten Chlortetrazyklin beim abgesetzten Ferkel. Das Futter wurde mit
unterschiedlichen Feuchtigkeitsgraden als Trockenfutter, als feuchtkrümeliges- und suppiges
Futter verabreicht. In diesem Versuch konnte eindeutig eine positive Korrelation zwischen
Bioverfügbarkeit und Feuchtigkeitsgrad des Futters nachgewiesen werden. Aus ihren Versu-
chen leiteten die Autoren unterschiedliche wirksame Dosierungen ab. Diese liegen bei 20–30
mg/kg KM/12 Stunden bei Applikation mit suppigem Futter und bei 30–40 mg/kg KM/12
Stunden, wenn das Futter trocken verabreicht wird. Die allgemeine Folgerung daraus lautet,
dass es keine fixe Dosis für Fütterungsarzneimittel geben kann. Dieses ist aber derzeit auch
gemäß der Zulassungsbedingungen übliche Praxis. REICHERT (1988) untersuchte die Blut-
75
spiegel von Chlor- und Oxytetrazyklin beim Ferkel nach Futter- und Wassermedikation und
unterschiedlicher Fütterungstechnik. Bei der Dosierung über das Futter stellten sich gleich-
mäßigere und höhere Blutspiegelwerte im Vergleich zur Dosierung über das Trinkwasser mit-
tels Selbsttränke ein. Die Gründe hierfür können im Freßverhalten liegen, denn die
Wasseraufnahme erfolgt im wesentlichen nach der Futteraufnahme. Es ergibt sich die Abhän-
gigkeit der Wasseraufnahme von der Futteraufnahme und nicht umgekehrt (WANNER 1993).
REICHERT (1988) stellte weiterhin eine gleichmäßigere Futter- als Wasseraufnahme fest.
Der nicht unbeträchtliche Wasserverlust in die Fäkalienlager von durchschnittlich 48%
(MÜLLER 1988) muß in diesem Zusammenhang erwähnt werden, wenn keine speziellen
Tränkeeinrichtungen zur Verfügung stehen. Dieses steht im Widersspruch zur Forderung von
UNGEMACH (1997) zu der für ihn günstigeren Wassermedikation. AGERSO und FRIIS
(1998) dosierten Amoxicillin mit 10 mg/kg KM gelöst in 10 ml Wasser zum einen in nüchter-
ne Schweine, die 1 Stunde später fraßen und zum anderen in gefütterte Schweine per Magen-
sonde. Die Bioverfügbarkeiten variierten zwischen nüchternen mit 33% und gefütterten
Schweinen mit 28% nur wenig. Möglicherweise ist die applizierte Menge von nur 10 ml Was-
ser zu gering und die Verweildauer des Pharmakons im Magen der Schweine zu lang. Die
eigenen Untersuchungen (p.o. Teilversuch im Injektionsversuch) ergeben bei ähnlichem Ver-
suchsaufbau bei nüchternen Schweinen eine Bioverfügbarkeit von 90%. Der wesentliche Un-
terschied liegt somit in der gleichzeitig injizierten Wassermenge, die bei AGERSO und FRIIS
(1998) 10 ml und im eigenen Versuch 200 ml betrug. Die Folge der Applikation einer höhe-
ren Wassermenge liegt in der schnelleren Magenpassage. Das Pharmakon befindet sich damit
eher in hoher Konzentration im oberen Dünndarm. AGERSO et al. (1998) stellten einen wei-
teren Versuch an, in dem sie eine Schweineherde über das Trinkwasser der Selbsttränke mit
23 mg/kg KM dosierten. Bei gleichzeitiger Futteraufnahme stellte sich ein Plateau des Amo-
xicillingehaltes im Blut erst bei drei Tagen ein.. Dies lag zwischen 0,5 und 1,3 µg/ml. Auch
hier ist der Einfluss des Futters deutlich erkennbar. In eigenen Untersuchungen wurden rel.
hohe Serumspiegelwerte am ersten Versuchstag und relativ niedrige Serumspiegelwerte am
dritten Versuchstag mit dem Beginn der Plateauphase 8 Stunden nach Versuchsbeginn er-
reicht. Als ein weiteres interessantes Untersuchungsergebnis stellten AGERSO et al. (1998)
eine Verteilung des Amoxicillins zwischen Bronchialmukosa und Serum (AUCMucosa
:AUCSerum) von 0,3 fest. PALMER et al. (1977) beschrieben für das Kalb die verschiedenen
76
Amoxicillinspiegel von Organen und z.T. deren Inhalt. Diese und ähnliche Kompartimentstu-
dien (vgl. MERCER et al. 1978) bilden die Grundlage für die Berechnung der Dosierung bzw.
die Festlegung einer Indikation für das betreffende Arzneimittel.
Der therapeutische Einsatz von Chemotherapeutika bedeutet die Behandlung infizierter,
kranker und fieberhafter Tiere. PENNINGTON et al. (1975) beschrieben einen um 40% ge-
ringeren Blutspiegel von Gentamicin beim Menschen mit Fieber nach parenteraler Gabe. Als
massgeblicher Faktor wird die Temperaturerhöhung angesehen. Interessant ist die Tatsache,
dass die Elimination von Gentamicin durch den Einfluss des Fiebers nicht verändert wird.
GROOTHUIS et al. (1978), die experimentell an Escherichia-coli-Endotoxämie erkrankten
Kälber parenteral und oral mit Amoxicillin und Ampicillin behandelt hatten, beschrieben für
Kälbern ähnliche Bedingungen. SCHAUM (1998) untersuchte den Einfluss verschiedener
Bakterienspezies auf die Antibiotikakonzentrationen verschiedener Antibiotika. Es wurden
Antibiotikakonzentrationen in Bakterien festgestellt, so dass sich auch hieraus der Wirkspie-
gel erniedrigt. Aufgrund der Komplexität dieses Problems wird nur auf die Möglichkeit der
Bindung an Bakterien und deren Inaktivierung durch bakterielle Enzyme hingewiesen, ohne
eine vollständige qualitative oder quantitative Aussage treffen zu können. STEIERT (2001)
berichtete, dass der interstitielle Flüssigkeitsraum bei Sepsispatienten innerhalb von 2 Tagen
das 2-4 fache Volumen als normalerweise üblich einnimmt. Das bedeutet für die antibiotische
Therapie eine angemessene Anpassung der Applikation an veränderte Verteilungsbedingun-
gen. Bei der antibiotischen Therapie muß der Unterschied zwischen konzentrationsabhängig
und zeitabhängig wirkenden Antibiotika berücksichtigt werden. Zur ersteren Gruppe gehören
Fluorchinolone und Aminoglykoside, die einmal täglich ausreichend hoch dosiert effektiver
wirken als eine mehrfacheVerteilung geringerer Dosen (STEIERT 2001). Bei zeitabhängig
wirkenden Antibiotika, insbesondere β-Laktamantibiotika wie Amoxicillin, ist dagegen die
Verteilung der Gesamtdosis auf mehrere Gaben, im Extremfall eine Dauerinfusion, vorteil-
haft, um über eine ausreichend lange Zeit Serumkonzentrationen zu bekommen, die über den
jeweiligen MHK-Werten liegen. Im eigenen Versuch sind die Wirkstoffspiegel sehr variabel
und liegen nie dauerhaft über den MHK-Werten gram positiver und gram negativer Bakterien
(vergl. Tab. 2) . Bei manchen Tieren liegen die Blutamoxicillingehalte sogar unter der Nach-
weisgrenze. In der Konsequenz ist der therapeutische Effekt zumindest nicht sicher.
77
Das bedeutet, dass Amoxicillin oral restriktiv oder ad libitum mit Futter oder Wasser (bei
gleichzeitiger Fütterung) dosiert und appliziert weder zur Initial- noch zur Nachbehandlung
eine sichere Therapie darstellt. Da aber die orale Bioverfügbarkeit von Amoxicillin ohne Ein-
fluss des Futters mit 90% sehr gut war, kann der Schlüssel zum Erfolg im Fütterungsregime
liegen. Folgende Anforderungen sind nach den eigenen und den Ergebnissen anderer Studien
in diesem Bereich an die orale Applikation von Amoxicillin zu stellen, um die Therapie effek-
tiver zu gestalten:
• Applikation des Amoxicillins mit ausreichenden Flüssigkeitsmengen mit dem Ziel der
möglichst schnellen Magenpassage
• die zum Medikament aufgenommene Futtermenge ist auf ein Minimum zu reduzieren
• schnelle Herauslösung des Antibiotikums aus dem Futter am Ort der Resorption durch
Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von z.B. Komplexbildnern
• Vermeidung von Futterrestmengen im Magen und Dünndarm zum Zeitpunkt der Applika-
tion durch ausreichend zeitlich versetzte Applikation des Medikamentes zur Fütterung
(zeitlicher Abstand zur folgenden Fütterung von mind. 2 Stunden)
• Vermeidung von Stress zum Zeitpunkt der Applikation, um eine möglichst gute Durchblu-
tung des Magen-Darm-Traktes mit optimaler Resorptionsleistung sicherzustellen
• Applikation von Lösungen oder Suspensionen mit einer Partikelgröße, die klein genug ist,
um die Resorption nicht zu behindern
Die Pharmakokinetik von Amoxicillin appliziert in Trinkwasser ist generell günstig zu beur-
teilen, birgt aber auch folgende Probleme (MÜLLER 1981):
• Die Wasseraufnahme, also die Selbstdosierung bei den Tieren, ist variabler als die Futter-
aufnahme. Eine Minimierung dieser Schwankungen durch geschmackliche Einflussnahme
bzw. restriktive Wasserversorgung ist unmöglich.
• Die Umgebungstemperatur besitzt einen starken Einfluss auf die Wasseraufnahme. Bei
Temperaturerhöhung in der Umgebung steigt die Trinkwasseraufnahme und sollte als
Größe in die Berechnung der Dosierung einfließen.
• Im Gegensatz zur Futteraufnahme ist die Wasser- und damit die Medikamentenaufnahme
durch Verluste gekennzeichnet, die im Durchschnitt bis zu fast 50% liegen können. In
diesem Fall ist nicht nur die Minderdosierung sondern auch der Arzneimitteleintrag in die
Fäkallager von Bedeutung. Spezielle Reservoirtränken können eine Lösung darstellen.
78
• Die Wassermedikation setzt spezielle technische Stalleinrichtungen voraus. Wichtig sind
hierbei konstante Druckverhältnisse und Ventile, die nicht verstopfen und gleichmäßigen
Fluss gewährleisten.
• Die eingesetzten Wirkstoffe müssen nach Möglichkeit gut wasserlöslich sein.
• Akzeptanzverluste durch Geschmacksbeeinträchtigung spielen eine größere Rolle als bei
Flüssig- und Trockenfütterung, können allerdings oft durch den Einsatz von Geschmacks-
stoffen ausgeglichen werden.
• Die Tatsache, dass die Wasseraufnahme bei kranken Tieren im Gegensatz zur Futterauf-
nahme gleich bleibt (SUTTER u. WANNER 1990), gilt nicht generell, da sich die Was-
seraufnahme nach der Futteraufnahme richtet und nicht umgekehrt .
Eine nach den Ergebnissen dieser Arbeit durchführbare und sinnvolle Applikations-
form stellt die Applikation von Amoxicillin in so wenig Trinkwasser dar, dass nüchterne
Tiere ausreichend hohe Dosierungen über das Trinkwasser mindestens zwei Stunden
vor Beginn der nachfolgenden Fütterung aufnehmen.
Zur Festlegung der Therapie und der Art der Applikation gehört auch die Betrachtung der
Arneimittelrückstände und der damit möglichen einhergehenden Entwicklung von Resisten-
zen.
Nach KROKER et al. (1996) erfolgt die Ausscheidung von oral applizierten Amoxicillin zu
30% über die Faeces und 70% über den Harn an, wobei 50 % des applizierten Amoxicillins
bereits innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden wird. Die Hälfte des Amoxicillins liegt im
Harn inaktiviert vor. BÖTTCHER et al. (1992) beziffern den Anteil an Bakterien mit Mehr-
fachresistenzen auf 106/ml Gülle nach einer Untersuchung in einer Milchviehanlage mit 1930
Kühen. Diese Resistenzen ergeben sich nur aus therapeutischen Einsatz von Antibiotika.
LANGHAMMER et al. (1988) beschreiben die Abnahme der Antibiotikakonzentrationen in
der Gülle in Abhängigkeit zur mikrobiellen Aktivität und der Persistenz einer Restmenge von
Sulfonamiden in der Gülle. Es wird vermutet, dass eine Behandlung der Gülle (Begasung,
Umrühren) mit dem Ziel bakterieller Aktivitätserhöhung die Sulfonamidgehalte vermindern.
BERGER et al. (1986) bezeichnen den Arzneistoffabbau in der Gülle als temperaturabhängig.
Die Temperatur der Gülle kann durch den Gülleantibiotikagehalt gesenkt werden (BÖHM
1996). Modellversuche mit belasteter Gülle auf Grassoden zeigen noch nach 4 Wochen erheb-
liche Konzentrationen, wobei dieser Vorgang als wetterabhängig anzusehen ist. Weiterhin
79
wird auch die Art der Ausbringung der Gülle eine Rolle bei der Ausbreitung von Resistenzen
bzw. ihrer Verdünnung spielen. Resistenzselektion muß in einem Raum-Zeitverhältnis gese-
hen werden.
Nach BÖHM (1996) ist der Eintrag von Antibiotika und resistenter Bakterien in die Umwelt
über Mist und Gülle möglich. Antibiotika unterliegen jedoch einem ständigen Verdünnungs-
und Abbauprozess. Eine durch Antibiotika verringerte Empfindlichkeit der Flora bleibt über
die Anwendung hinaus zeitlich begrenzt bestehen. Dies steht auch in Einklang mit den Ge-
setzmäßigkeiten der Resistenzentwicklung (TSCHÄPE 1996).
Die Haltung vieler Tiere auf relativ engem Raum ging so rasant vor sich, wie kaum jemand
vorher erwartet hat. Anforderungen an die Tierhaltung sind zeitgleich mitgewachsen ohne
adäquat bedient werden zu können. So kam es zum Einsatz von Leistungsförderern und ver-
mehrtem Einsatz von Antibiotika, die die Folgen vor allem schlechter Haltungsbedingungen
ausgleichen mussten, was im Ergebnis, gemessen an der tierischen Leistung, nie den vollen
Schaden verhindern kann. Interessant hierbei ist die negative Korrelation zwischen guter Leis-
tung der Tiere durch eine dementsprechende Haltung und der Wirkung von Leistungsförde-
rern (BLAHA 1996). BLAHA (1996) macht Verbesserungsvorschläge, die verwirklicht
werden müssten, um Risiken aus dem Einsatz von Antibiotika zu vermeiden:
��Schaffung einer gesundheitsorientierten Organisation der Schweineproduktion mit dem
Ziel, die tiergesundheitlich relevanten Maßnahmen wie Tierbewegungen, Vakzination und
Erregerstatus zwischen Zucht und Mast aufeinander abzustimmen
��Schaffung horizontaler und vertikaler Tiergesundheits- und Qualitätssicherungssysteme,
bei denen eine definierte Tiergesundheit (Freisein von bestimmten Erregern durch MEW,
SEW, SPF ) zu den überwachten Qualitätsmerkmalen des Zwischenproduktes Schwein für
das Lebensmittel Schweinefleisch gehört
��Vermeidung des prophylaktischen Einsatzes von Antiinfektiva und statt dessen strategi-
sche Anwendungen bei klinischen Erkrankungen nach Resistogrammen und nach einem
langfristig geplanten „Schaukelprogramm“ (zeitlich begrenzter Einsatz ähnlicher Medi-
kamente) zur Minimierungen von Resistenzentwicklungen
��Indikationsorientierte Anwendung von Antibiotika nur bei bakteriellen Erkrankungen und
eindeutiger Diagnose. Der antimikrobielle Wirkstoff sollte nur über die erforderliche
80
Dauer in der therapeutischen Höchstdosis eingesetzt werden
��Schrittweise Optimierung der Haltungsbedingungen in allen Schweinebeständen Deutsch-
lands unabhängig von der Bestandsgröße und damit Reduzierung der derzeit noch zu ho-
hen Erkrankungshäufigkeiten sowie Abbau des Einsatzes antimikrobiell wirkender
Leistungsförderer, deren Hilfe in der Folge nicht mehr benötigt wird (BLAHA 1996)
Die Verantwortung, Gesundheitsrisiken durch Antibiotika zu vermeiden, liegt bei jedem, von
der Forschung bis zum Verbraucher. Neben der anfangs erwähnten Konzentration der Tierhal-
tung ist der stark angestiegene Tierverkehr ein Hauptübel für die Eindämmung von Krankhei-
ten. Geschlossene Systeme bergen somit große Vorteile.
In den Antibiotikaleitlinien wird ausgeführt, dass pharmakokinetische Eigenschaften des ver-
wendeten Antibiotikums beachtet werden sollen, damit am Wirkort ausreichend hohe und
ausreichend lange Wirkspiegel erreicht werden. Die Dosierungsanleitung des Herstellers ist
hiebei zu beachten. Abweichungen davon sind zu begründen und zu dokumentieren.
Bei bestandsweiser oraler Verabreichung ist die exakte Dosierung zu gewährleisten und in
geeigneten Abständen zu kontrollieren. Dieses bezieht sich auf die Dosierung im Futter oder
im Wasser. Die homogene Vermischung in ❝ Hofmischungen❞sowie die Fütterungsarzneimit-
tel aus Futtermittelmischbetrieben sollen anhand einer repräsentativen Leitsubstanz stichpro-
benartig überprüft werden. Bei einer Dosierung über das Wasser ist die Aufnahme der
empfohlenen Dosis pro Kilogramm Körpergewicht sicherzustellen. Auf eine ausreichende
Arzneimittelaufnahme erkrankter Tiere ist zu achten.
Unter den Bedingungen dieser Untersuchung ist ein Einsatz von Amoxicillin über das Futter
unter Beachtung dieser Leitlinien kaum möglich aufgrund der nicht ausreichenden Serum-
spiegel von Amoxicillin im Hinblick auf die MHK-Werte vor allem gramnegativer Bakterien.
In den Herstellerinformationen zum Einsatz von Amoxicillin stellt sich die Frage nach der
wissenschaftlichen Grundlage, auf der diese Angaben basieren sollten. Hier ist eine Überprü-
fung angebracht. Weitere pharmakokinetische Studien sind in diesem Zusammenhang emp-
fehlenswert. Die guten pharmakokinetischen Ergebnisse von Amoxicillin appliziert mit
ausreichender Wassermenge in nüchterne Schweine erfordern eine spezifische Art der An-
wendung. Eine Sicherstellung der ausreichenden Aufnahme des Therapeutikums eines jeden
Tieres ist kaum möglich aufgrund seiner Individualität (Selbstdosierung). Das führt zu
schwankenden Gewebsspiegeln des Antibiotikums selbst bei exakter Dosierung und homoge-
81
ner Vermischung. Eine sinnvolle Lösung muß in dieser Situation gefunden werden, um eine
nahezu unverzichtbare Behandlungsmöglichkeit auch in Zukunft möglich zu machen.
82
8. ZUSAMMENFASSUNG
Dirk Morthorst
Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei Absatzferkeln nach peroraler und parenteraler Applika-
tion über Futter und Trinkwasser unter verschiedenen Bedingungen
Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Bioverfügbarkeit von Amoxicillin unter verschiedenen
Fütterungsbedingungen bei Absatzferkeln darzustellen, um die Bedeutung des Futters für die Bio-
verfügbarkeit zu beschreiben. Vergleichswerte hierzu bieten die Ergebnisse der intragastralen und
parenteralen Injektion. Im Fütterungsversuch wurden sechs Ferkel in drei Teilversuchen im
„cross-over-Verfahren“ eingesetzt. Diese Ferkel wogen zwischen 15 und 24 kg und wurden in der
Klinik für kleine Klauentiere einzeln aufgestallt. In den 3 Teilversuchen wurden die Tiere über
Trockenfutter, Feuchtfutter (Futter zu Wasser = 1 zu 3) und Trinkwasser mit Amoxicillintrihydrat
(Pulver) versorgt. Das Futter enthielt 400 mg Amoxicillin/kg (≅ 20 mg/kg KM) und wurde ad
libitum angeboten. Die Dosierung orientierte sich an dem Körpergewicht der Tiere. Auch das
Wasser wurde ad libitum parallel zur Fütterung angeboten, um Praxisbedingungen so weit wie
möglich zu entsprechen. Zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit schloss sich der Injektionsversuch
mit Schweinen derselben Gewichtsklasse an. Diese Schweine durchliefenfen ebenfalls drei Teil-
versuche. In diesen Teilversuchen wurde Amoxicillintrihydrat (ölige Suspension) i.m., Amoxicil-
lin-Natrium i.v. und Amoxicillintrihydrat (Pulver) intragastral per Magenschlundsonde in
nüchterne Tiere mit einer Dosis von 20 mg/kg KGW verabreicht. Zum Nachweis von Amoxicillin
wurde Blutserum gewonnen, welches mittels HPLC auf den Gehalt an Amoxicillin untersucht
wurde. Die gemessenen Amoxicillinblutspiegel schwankten im Fütterungsversuch zwischen 0-1,6
µg/ml (Tag 1) und 0-0,8 µg/ml (Tag 3) Serum. Es konnten somit in keinem Teilversuch (Trink-
wasser, Feuchtfutter, Trockenfutter) über den Zeitraum der Dosierung MHK-Werte (grampositive
und vor allem gramnegative Bakterien) von Amoxicillin konstant überschritten werden. Im Ver-
gleich der Teilversuche im Fütterungsversuch konnte zwischen diesen kein signifikanter Unter-
schied, gemessen an den AUC-Werten, festgestellt werden.Die Bioverfügbarkeiten lagen an Tag 1
zwischen 14,4% und 28,8 % und an Tag 3 nur noch zwischen 6% und 10,6 %. Die orale Biover-
fügbarkeit nach intragastraler Injektion von 20 mg/kg Amoxicillintrihydrat gelöst in 200 ml Was-
ser ohne zusätzliche Fütterung lag mit 90,8 % deutlich höher. Dies belegt den negativen Einfluss
des Futters auf die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Amoxicillin. In der Konsequenz
83
rechtfertigt die orale Applikation über Futter oder Trinkwasser bei ad libitum-Gabe mit stark
schwankenden Amoxicillinserumspiegeln und Bioverfügbarkeiten immer unter 30% keine Be-
handlung von Schweinen unter den gegebenen Bedingungen.
84
9. SUMMARY
Dirk Morthorst
Bioavailibility of amoxicillin in weanling piglets after oral and parenteral application by feed
and water under different conditions
The present study is to describe the bioavailability of amoxicillin under several feeding
conditions in weanling piglets. Of special interest is the influence of feed on the
bioavailability. Comparable results are from the intragastric and parenteral injection.
Six piglets, divided into three groups, went through three parts of the experiment in a cross-
over-technique. The piglets weighed between 15 and 24 kg and were housed in the „Clinic for
swine and small ruminamts“ in the veterinary school of Hanover .
During the three parts of the study the animals were fed with dry rhoughage, moist rhoughage
(one part feed on three parts water) and drinking water mixed with amoxicillintrihydrate
(powder). The roughage contained 400 mg amoxicillin per kg feed and was given ad libitum.
The dosage was weight dependent. To meet field conditions, water was offered ad libitum
also. For comparability reasons, the injection experiment was undertaken with the same
number of animals of the same species and bodyweight range. They also were divided into
three groups, that went through three experiment parts. The drug was administered as
amoxicillintrihydrate (oily suspension) i.m., as sodium-amoxicillin i.v. and intragastric as
amoxicillintrinitrate (powder) in fasting piglets using a stomach tube. For amoxicillin
determination with HPLC a blood serum samples were taken. The amoxicillin blood levels in
the feeding study varied between 0 and 1,6 µg/ml serum (day 1) and 0 – 0,8 µg/ml serum (day
3). None of the experimental designs resulted in significant excess of the minimal inhibitory
concentration during the time of dosing. In terms of the AUC no significant difference
between the three feeding studies could be evaluated. Blood levels at day 1 of the feeding
studies always were higher than at day 3. Bioavailabilities lay between 14,4% and 28,8% on
day 1 as well, between 6% and 10,6% on day 3. 90,8% oral bioavailability, measured with 20
mg/kg body weight amoxicillin solved in 200 ml water and without feed influence in the
injection study (intragastric injection). Impressively documents the influence of feed on the
bioavailability of orally administered amoxicillin.
85
The data show that neither initial nor subsequent treatment of pigs with amoxicillin in the
form of medicated feed is justified, concerning bioavailabilities constantly under 30% and
highly changing blood levels of the drug.
86
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10. ANHANG
Tabelle A1: Blutamoxicillinspiegel [µg/ml] und AUC-Werte mit Mittelwerten und Standard-
abweichung von Amoxicillin bei sechs Schweinen nach peroraler, intramuskulärer und intra-
venöser Applikation von 20 mg/kg KM
Applikation Zeit [h] 117 126 127 134 142 145 Mittelwert STABWintragastral 0 0,00 0,13 0,00 0,00 0,00 0,00
1 7,08 3,24 4,25 5,31 3,90 4,492 2,80 4,75 2,25 0,14 2,003 2,47 4,69 1,11 0,16 0,93 0,664 0,02 3,81 0,77 0,00 0,44 0,355 0,10 3,99 0,48 1,02 0,256 0,31 2,08 0,30 0,15 0,20 0,218 0,04 2,08 0,19 0,00 1,38 0,00
12 0,00 0,00 0,14 0,00 0,14 0,00AUC [µg x h/ml] 19,00 34,70 12,20 40,30 10,90 11,50 21,43 12,91
i.m. 0 0,00 0,17 0,00 0,00 0,001 7,11 9,98 4,09 11,16 4,242 4,86 10,83 5,94 4,85 3,673 4,16 6,23 8,35 2,19 2,574 3,68 2,66 4,68 0,44 2,025 3,80 0,45 2,99 0,59 1,416 2,57 1,59 2,97 0,35 1,148 1,06 0,00 1,68 0,18 1,14
12 0,94 0,23 0,45 0,13 0,71AUC [µg x h/ml] 40,20 30,10 34,40 15,70 18,80 27,84 10,37
i.v. 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,001 8,74 10,03 8,50 8,37 7,41 7,592 4,60 3,69 2,96 2,60 4,73 2,023 1,26 1,50 0,07 1,13 1,64 0,964 0,71 0,83 0,31 0,36 0,38 0,365 0,43 0,59 0,00 0,33 0,26 0,216 0,12 0,33 0,00 0,23 0,22 0,138 0,26 0,28 0,00 0,10 0,00 0,10
12 0,08 1,07 0,00 0,00 0,00 0,09AUC [µg x h/ml] 24,80 27,30 23,70 22,70 22,20 20,90 23,60 2,24
Schwein OM:
Zwei Leerwerte von Schwein 145 bei intragastraler Injektion und die Leerwerte von Schwein 142 nach intramuskulärer Injektion konnten aus technischen Gründen nicht gemessen werden.
107
Tabelle A2: AUC-Werte mit Mittelwerten und Standardabweichungen von Amoxicillin bei
sechs Schweinen nach Applikation über das Trinkwasser, über Feucht- sowie über Trocken-
futter
Messtag
Applikation 102 112 104 105 103 111 Mittelwert STABWTrinkwasser 1 0,995 1,633 4,645 9,973 0 2,095 3,22 3,65
AUC [µg x h/ml] 3 0,388 0,778 2,264 3,184 0,022 1,515 1,36 1,20Feuchtfutter 1 4,624 1,822 2,836 4,6455 0,143 2,55 2,77 1,72
AUC [µg x h/ml] 3 0,342 0,894 2,026 3,442 0,234 0,5 1,24 1,26Trockenfutter 1 0,7535 1,7095 3,523 3,3235 2,719 2,372 2,40 1,04
AUC [µg x h/ml] 3 0,1395 1,049 0,985 1,969 0,266 0,926 0,89 0,66
Schwein OM:
Tabelle A3: Wasser- und Futteraufnahme sowie aufgenommenes Amoxicillin und Serumamoxkonzentration/AUC-Werte bei Ferkel Nr. 112,102
Versuch: Körpergewicht in kg DatumFutterverbrauch
[g]Wasserverbrauch
[ml]Amoxicillinverbrauch
[mg]Dosierung
[mg/kg KM/Tag]Zeit[h]
Blutprobe 1[µg/ml]
Blutprobe 2[µg/ml]
AUC 1[µg*h/ml]
AUC 2[µg*h/ml]
Trinkwasser 13.06.01 550 1500 200 0 0 0 0,069 0,19424 550 1500 200 16,66 2 0,069 0,194 0,452 0,194
14.06.01 500 1250 166 4 0,38 0,00 #WERT! 0,0025 255 1350 180 14,41 6 <NWG 0,00 #WERT! 0,00
25,5 15.06.01 375 850 113 9,40 8 <NWG 0,00 #WERT! 0,0012 0,00 0,00 1,00 0,39
Feuchtfutter 20.06.01 1300 4600 520 0 0,00 0,00 0,00 0,1025,6 900 2700 360 27,94 1 0,19 0,32 0,10
21.06.01 1000 3000 400 2 0,64 0,00 1,57 0,0028 807 2421 322 22,90 4 0,93 0,00 2,42 0,1529 22.06.01 900 3700 360 22,86 8 0,28 0,08 4,31 0,34
Trockenfutter 27.06.01 850 1100 340 0 0,00 0,01 0,09 #WERT!30 850 1500 340 22,67 1 0,18 <NWG 0,13 #WERT!
28.06.01 795 1750 318 2 0,07 0,06 0,17 0,0730 756 1750 302 20,67 4 0,10 0,00 0,37 0,0130 29.06.01 778 1668 311 20,73 8 0,08 0,00 0,75 0,14
Trinkwasser 13.06.01 550 1500 200 0 0,00 0,00 0,28 0,1820,5 550 1500 200 19,51 2 0,28 0,18 0,55 0,30
14.06.01 500 1100 146 4 0,27 0,12 0,40 0,2121,6 245 1350 180 15,90 6 0,13 0,09 0,22 0,0921,2 15.06.01 620 1400 186 18,10 8 0,09 0,00 0,19 0,00
12 0,00 0,00 1,63 0,78Feuchtfutter 20.06.01 900 2895 360 0 0,00 0,11 0,14 0,10
26,5 900 2700 360 27,17 1 0,27 0,10 0,34 0,0521.06.01 835 2605 334 2 0,41 0,00 0,72 0,17
26,5 762 2686 304 24,07 4 0,31 0,17 0,62 0,5726,7 22.06.01 811 2633 324 24,45 8 0,00 0,12 1,82 0,89
Trockenfutter 27.06.01 850 1500 340 0 0,00 0,08 0,00 0,0927 850 1500 340 25,19 1 0,00 0,10 0,13 0,15
28.06.01 850 2000 340 2 0,26 0,21 0,64 0,3427 785 1200 314 24,20 4 0,38 0,13 0,94 0,46
27,5 29.06.01 850 2000 340 25,19 8 0,09 0,10 1,71 1,05
Schwein OM: 102
Schwein OM: 112
Blutprobe 1 und 2 entsprechen den Blutentnahmen an Tag 1 und 3 (Leerstellen bei den Serumamoxicillin-Werten im Feuchtfutterteilversuch von Schwein 102 aus technischen Gründen nicht gemessen)
Tabelle A4: Wasser- und Futteraufnahme sowie aufgenommenes Amoxicillin und Serumamoxicillinkonzentration/AUC-Werte bei Fer-
kel Nr. 104 und 105
Versuch: Körpergewicht in kg DatumFutterverbrauch
[g]Wasserverbrauch
[ml]Aciphenverbrauch
[mg]Dosierung
[mg/kg KM/Tag]Zeit[h]
Blutprobe 1[µg/ml]
Blutprobe 2[µg/ml]
AUC 1[µg*h/ml]
AUC 2[µg*h/ml]
Trinkwasser 27.06.01 900 1900 253 0 0,00 0,09 0,31 0,0922 815 1300 173 19,36 2 0,31 0,98 0,18
28.06.01 500 250 33 4 0,67 0,18 0,67 0,4422 530 450 60 4,22 6 0,26 0,41 0,4922 29.06.01 800 1500 200 18,18 8 0,41 0,23 1,20 0,80
12 0,20 0,17 3,57 2,00Feuchtfutter 20.06.01 600 2800 240 0 0,00 <NWG 0,20 #WERT!
20 600 1800 240 24,00 1 0,41 0,17 0,56 0,2121.06.01 650 1950 260 2 0,71 0,25 1,07 0,61
20 637 1911 254 25,70 4 0,36 0,35 1,00 1,1220 22.06.01 650 1950 260 26,00 8 0,14 0,21 2,84 2,03
Trockenfutter 13.06.01 500 1500 200 0 0,00 0,14 0,32 0,1615,5 500 1500 200 25,80 1 0,64 0,18 0,71 0,19
14.06.01 600 1000 240 2 0,78 0,21 1,28 0,3515,5 600 900 240 30,97 4 0,50 0,14 1,22 0,2815,5 15.06.01 420 750 168 21,60 8 0,12 0,00 3,52 0,99
Trinkwasser 27.06.01 1100 2250 300 0 0,00 0,34 1,20 0,5523 900 1500 200 21,74 2 1,20 0,21 2,80 0,61
28.06.01 735 1850 246 4 1,60 0,39 2,76 0,8323 625 1445 192 19,09 6 1,16 0,44 1,45 0,6623 29.06.01 740 1500 200 17,39 8 0,29 0,22 1,77 0,54
12 0,60 0,05 9,97 3,18Feuchtfutter 20.06.01 600 2800 240 0 0,00 0,00 0,32 0,17
20 600 1800 240 24,00 1 0,65 0,34 0,90 0,5921.06.01 634 1902 253 2 1,15 0,84 1,82 1,38
20 622 1866 248 25,05 4 0,67 0,55 1,61 1,3020 22.06.01 650 1950 260 26,00 8 0,13 0,11 4,65 3,44
Trockenfutter 13.06.01 500 1500 200 0 0,00 0,36 0,29 0,2615 500 1500 200 26,67 1 0,58 0,17 0,51 0,20
14.06.01 600 1050 240 2 0,44 0,23 1,05 0,4815 590 1300 236 31,73 4 0,62 0,25 1,48 1,0315 15.06.01 650 1050 260 34,67 8 0,12 0,26 3,32 1,97
Schwein OM: 104
Schwein OM: 105
Blutprobe 1 und 2 entsprechen den Blutentnahmen an Tag 1 und 3. (Leerstellen bei den Serumamoxicillin-Werten imTrinkwasserteil-versuch von Schwein 104 aus technischen Gründen nicht gemessen)
Tabelle A5: Wasser- und Futteraufnahme sowie aufgenommenes Amoxicillin und Serumamoxicillinkonzentrationen/AUC-Werte bei
Ferkel Nr. 103 und 111
Versuch: Körpergewicht in kg DatumFutterverbrauch
[g]Wasserverbrauch
[ml]Aciphenverbrauch
[mg]Dosierung
[mg/kg KM/Tag]Zeit[h]
Blutprobe 1[µg/ml]
Blutprobe 2[µg/ml]
AUC 1[µg*h/ml]
AUC 2[µg*h/ml]
Trinkwasser 20.06.01 550 900 120 0 0,00 0,00 0,00 #WERT!25,3 420 500 66 7,33 2 0,00 <NWG 0,00 #WERT!
21.06.01 655 1200 160 14,11 4 0,00 0,00 0,00 0,0025,5 645 800 200 6 0,00 0,00 0,00 0,0026 22.06.01 800 2000 266 20,39 8 0,00 0,00 0,00 0,00
12 0,00 0,00 0,00 0,02Feuchtfutter 13.06.01 340 1460 136 0 0,00 0,00 0,07 0,00
21,5 180 1270 72 9,67 1 0,14 0,00 0,07 0,0014.06.01 306 918 122 8,88 2 0,00 0,00 0,00 0,08
21,5 174 522 69,6 4 0,00 0,08 0,00 0,1621,5 15.06.01 306 918 122 11,35 8 0,00 0,00 0,14 0,23
Trockenfutter 27.06.01 1250 3000 500 0 0,00 0,00 0,14 0,0328 900 2500 360 30,71 1 0,28 0,06 0,42 0,06
28.06.01 1000 2750 400 27,14 2 0,56 0,06 1,05 0,0628 900 1000 360 4 0,49 0,00 1,10 0,1228 29.06.01 1000 2200 400 28,57 8 0,06 0,06 2,72 0,27
Trinkwasser 20.06.01 750 1350 180 0 0,00 0,00 0,06 0,1026 750 1500 200 14,61 2 0,06 0,10 0,34 0,26
21.06.01 750 1050 140 4 0,28 0,15 0,46 0,3526 630 1970 492 24,30 6 0,18 0,20 0,30 0,3126 22.06.01 765 1900 253 19,46 8 0,13 0,11 0,94 0,50
12 0,34 0,14 2,10 1,52Feuchtfutter 13.06.01 500 1750 200 0 0,00 0,00 0,15 0,04
21,5 500 1750 200 18,60 1 0,30 0,07 0,37 0,0414.06.01 600 1800 240 2 0,44 0,00 0,86 0,08
21,5 600 1800 240 22,33 4 0,42 0,08 1,17 0,3521,5 15.06.01 600 1500 240 22,33 8 0,16 0,09 2,55 0,50
Trockenfutter 27.06.01 1050 2000 420 0 0,00 0,09 0,09 0,0927 900 2300 360 28,89 1 0,18 0,09 0,25 0,09
28.06.01 957 1850 382 2 0,33 0,09 0,80 0,2327 625 1200 250 23,40 4 0,47 0,14 1,23 0,5127 29.06.01 930 2100 372 27,56 8 0,14 0,11 2,37 0,93
Schwein OM: 103
Schwein OM: 111
Blutprobe 1 und 2 entsprechen den Blutentnahmen an Tag 1 und 3
11. DANKSAGUNG
Ich danke dem Institut für Toxikologie, Pharma-
kologie und Pharmazie insbesondere Herrn Prof. Dr.
Kietzmann und seinem Team für die Beteuung dieser
Dissertation.
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