anfar_protokol uji be pregabalin
Post on 04-Jan-2016
366 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
PROTOKOL
STUDI BIOEKIVALENSI KAPSUL CADEPAN® PREGABALIN 150 mg YANG
DIPRODUKSI OLEH PT. MATAPHARM DIBANDINGKAN TERHADAP
KAPSUL LYRICA® 150 mg YANG DIPRODUKSI OLEH PT. PFIZER
BULAN NOVEMBER 2014 – MARET 2015
Disusun Oleh:
Kelompok IV
Adisty Nida Imanicka 1406524783
Agung Budi Raharjo 1406524796
Aji Sulandi 1406524820
Amanda Prita Katalia 1406598743
Anggun Pramuda Wardhani 1406524884
Erna Pujiningtyas 1406525193
Fibya Indah 1406525243
Nurul Afiani 1406525615
Nurul Nizma 1406525621
Titis Danastri 1406525911
Yessy Khoiriyani 1406526025
Paramitha Nurhuda 1406598863
PROGRAM PROFESI APOTEKER
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS INDONESIA
DEPOK
2014
1. HALAMAN JUDUL
1.1 Judul
Studi Bioekivalensi Kapsul Cadepan® Pregabalin 150 mg yang Diproduksi oleh
PT. Matapharm Dibandingkan Terhadap Kapsul Pregabalin Lyrica® 150 mg yang
Diproduksi oleh PT. Pfizer Bulan November 2014 - Maret 2015
1.2 Nama dan Alamat Sponsor
Nama : PT. Matapharm
Alamat : Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1
No. 05, Tangerang 15224, Indonesia.
1.3 Nama, Penanggung Jawab dan Alamat Institusi
Nama : Laboratorium BA-BE Fakultas Farmasi Universitas
Indonesia
Penanggung Jawab : Dr. Nurul Afiani, Apt
Alamat Institusi : Kampus UI Depok, Jawa Barat
1.4 Nama dan Alamat Kepala Penelitian
Nama : Dr. Erna Pujiningtyas., M. Farm., Apt.
Alamat : Jl. Jambu No.7 Jatiwaringin-Jakarta Timur
1.5 Nama Peneliti Medis/Klinis
Nama : dr. Anggun Pramuda W, Sp.PD.
Alamat : Jl. Merak no.2 Pondok Gede, Bekasi
1.6 Nama, Penanggung Jawab, dan Alamat Laboratorium Klinik
Penanggung Jawab : Fibya Indah, S. Farm., Apt.
Nama : PRODIA
Alamat : Depok, Jawa Barat, Indonesia
1.7 Nama dan Alamat Penanggung Jawab Laboratorium Analisis
Penanggung Jawab : Dr. Titis Danastri, S.Farm., Apt
Nama : Laboratorium Analisis Fakultas Farmasi UI
Alamat : Kampus UI Depok, Jawa Barat, Indonesia
2
1.8 Nama dan Alamat Penanggung Jawab Manajemen Data, Analisis Farmakokinetik
dan Statistik
Penangung Jawab : Agung Budi R., S.Farm., Apt
Alamat : Kampus UI Depok, Jawa Barat, Indonesia
1.9 Nama dan Alamat Peneliti Lain & Personel Studi
No. Nama Peneliti Alamat
1. Nurul Nizma., S.Farm, Apt. Jl. Sawo no.3 Sunter, Jakarta Utara
2. Aji Sulandi, S.Farm., Apt. Jl. Durian no.45, Pasar minggu-Jakarta
Selatan
3. Adisty Nida I,S.Farm.,Apt. Jl. Manggis no.4 Halim, Jakarta Timur
Personel studi:
1. Paramitha Nurhuda, S.Farm., Apt.
2. Amanda Prita Katalia, S.Farm., Apt.
3. Yessy Khoiriyani, S.Farm., Apt.
1.10 Waktu Mulai dan Berakhir Studi Klinis dan Analisis
Mulai Studi : 30 November 2014
Berakhir Studi : 2 Maret 2015
1.11 Tanda Tangan dan Tanggal Penelitian
3
Tanda Tangan & Tanggal Penelitian
Penanggung Jawab Institusi Kepala Peneliti
(Dr. Nurul Afiani., Apt.) (Dr. Erna Pujiningtyas, M.Pharm., Apt.)
Tanggal : 15 November 2014 Tanggal : 15 November 2014
Dokter Peneliti
(dr. Anggun Pramuda, Sp.PD)
Tanggal : 15 November 2014
4
Nurul afiani
Ernapujiningtyas
Anggun
2. SINOPSIS STUDI
Obat yang Diujikan
Kapsul Cadepan® Pregabalin 150 mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm dan
Kapsul Lyrica® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Pfizer.
Judul
Studi Bioekivalensi Kapsul Cadepan® Pregabalin 150 mg yang Diproduksi oleh
PT. Matapharm Dibandingkan Terhadap Kapsul Pregabalin Lyrica® 150 mg yang
Diproduksi oleh PT. Pfizer Bulan November 2014 - Maret 2015.
Nomor Protokol
BE-05-014-Reg-a
Tanggal Penerbitan
15 November 2014
5
3. DAFTAR ISI
1. Halaman Judul............................................................................................................ 2
1.1 Judul.................................................................................................................. 2
1.2 Nama dan Alamat Sponsor............................................................................... 2
1.3 Nama, Penanggung Jawab dan Alamat Institusi............................................... 2
1.4 Nama dan Alamat Kepala Peneliti.................................................................... 2
1.5 Nama Peneliti Medis/Klinis.............................................................................. 2
1.6 Nama, Penanggung Jawab, dan Alamat Laboratorium Klinik......................... 2
1.7 Penanggung Jawab Laboratorium Analisis...................................................... 2
1.8 Nama dan Alamat Penanggung Jawab Manajemen Data, Analisis
Farmakokinetik dan Statistik............................................................................ 3
1.9 Nama dan Alamat Peneliti Lain & Personel Studi........................................... 3
1.10 Waktu Mulai dan Berakhir Studi Klinis dan Analisis...................................... 3
1.11 Tanda Tangan dan Tanggal Penelitian............................................................. 3
2. Sinopsis....................................................................................................................... 5
3. Daftar isi...................................................................................................................... 6
4.Singkatan dan Definisi Istilah...................................................................................... 7
5. Pendahuluan................................................................................................................ 8
5.1 Farmakologi..................................................................................................... 8
5.2 Farmakokinetik................................................................................................. 10
5.3 Efek yang Tidak Diinginkan........................................................................... 10
6. Tujuan......................................................................................................................... 11
7. Informasi Produk........................................................................................................ 11
8. Rencana Pemeriksaan................................................................................................. 14
8.1 Desain Studi Klinis......................................................................................... 14
8.2 Perlakuan Uji.................................................................................................. 18
8.3 Catatan Klinis dan Catatan Keamanan.......................................................... 19
8.4 Uji dan Analisis Parameter farmakokinetik................................................... 19
8.5 Analisis Statistik............................................................................................. 21
8.6 Metodologi dan validasi............................................................................... 23
8.7 Data Quality Assurance ................................................................................ 27
Daftar Pustaka................................................................................................................ 28
Informed Consent............................................................................................................ 29
6
4. SINGKATAN DAN DEFINISI ISTILAH
ALT : Alanine Amino Transferase
AUC : Area Under Curve
AUCt : Area di bawah kurva kadar pregabalin dalam plasma darah VS
waktu dari 0 sampai dengan 12 jam diukur secara trapezoidal.
AUC0-∞ : Dihitung sebagai total dari AUCt dan residual area (Ct/ke ),
yang mana Ct adalah konsentrasi akhir yang terukur dan Ke
adalah konstanta eliminasi.
ULN : Upper Limit Normal
BA-BE : Bioavaibilitas - Bioekuivalen
Cmax : Kadar maksimum pregabalin dalam plasma yang teramati.
EKG : Elektrokardiogram
Ekslusi : Individu yang tidak dapat diikutsertakan dalam penelitian
HCV : Hepatitis C
HIV : Human Immuno Virus
HBsAg : Hepatitis B
Inklusi : Individu yang dapat diikutsertakan dalam penelitian
RBC : Red Blood Cell / Sel Darah Merah
sGOT : Serum glutamic oxaloacetic transaminase
sGPT : Serum glutamic pyruvic transaminase
Tmax : Waktu sejak obat diberikan sampai Cmax
T1/2 : Waktu paruh obat (0,693/Ke)
Uji Anova : Suatu metode statistik untuk uji hipotesis lebih dari dua
kelompok data (variasi kelompok).
WBC : White Blood Cells / Sel Darah Putih
7
5. PENDAHULUAN
Gambar 1. Struktur Pregabalin
(S) enantiomer of 3-(aminoethyl)-5-methylhexanoic acid
Rumus empiris : C8H17NO2
BM : 159.23 g/mol
Kategori Ibu Hamil : B3
Rute : Oral
Nama dagang : Lyrica®
Penyimpanan : Suhu 15-30° C
Pregabalin merupakan penemuan baru, sejenis obat yang bekerja pada presinaptik
serabut saraf. Mekanisme kerja dari obat ini didasarkan pada tingginya ambang rangsang
(hyperexcited ) yang menyebabkan meningkatnya produksi neurotransmitter, sehingga
menimbulkan gejala nyeri neuropatik.
Pada diabetes, rangsangan atau stimuli bersumber dari kelainan metaboli. Khasiat
dari pregabalin adalah menekan produksi dari neurotransmitter dengan cara modulasi
kanal Ca dari neuron saraf presinaptik.
Gambar 2. Modulasi Pregabalin pada kanal Ca dari neuron saraf presinaptik
8
Pregabalin, salah satu first drug yang telah diakui FDA untuk nyeri neuropatik, telah
dibuktikan melalui beberapa studi mengenai efektivitasnya dalam mengatasi nyeri
neuropatik. Disamping itu dikemukakan pula nilai tambahnya yang sekaligus dapat
berkhasiat dalam perbaikan beberapa komorbid yang sering menyertainya seperti
gangguan tidur dan ansietas.
Interaksi pregabalin dengan alkohol dan obat sedasi dapat meningkatkan efek sedasi
pregabalin. Kombinasi pregabalin dengan pioglitazon dan rosiglitazon dapat
meningkatkan efek peningkatan berat badan dan retensi cairan.
Efek samping yang ditimbulkan pregabalin yaitu Pusing, mulut kering, edema,
peningkatan berat badan, dan sulit untuk berkonsentrasi. Efek samping lain yaitu
menurunkan platelet darah dan meningkatkan kreatinin kinase darah. Peningkatan
kreatinin kinase darah dapat menimbulkan sakit pada otot
5.1 Farmakologi
Indikasi
Nyeri neuropatik perifer dan sentral pada dewasa, ansietas, terapi tambahan pada
pengobatan kejang parsial, meredakan nyeri dalam penatalaksanaan fibromialgia.
Kontraindikasi
Laktasi
Dosis
150-600 mg/hari terbagi dalam 2-3 dosis
5.2 Farmakokinetik
Pregabalin diabsorpsi secara cepat setelah digunakan secara oral, dengan
bioavailabilitas absolut sekitar 90%. Jika diminum dalam kondisi puasa maka tmax
dari pregabalin tercapai pada 1,5 jam. Dosis proposional pregabalin meningkat
dalam konsentrasi plasma, terlihat dengan peningkatan dosis antara 25-300 mg
dan dosis ganda 75-900 mg/hari. Kondisi steady state dicapai selama 24-48 jam.
Absorpsi pregabalin turun sampai 25% saat diberikan bersama makanan dan tmax
meningkat sampai 3 jam. Pregabalin tidak berikatan dengan protein plsma.
Volume distribusi Pregabalin sekitar 0,5 L/kg. Pregabalin memiliki waktu paruh
plasma sekitar 6,3 jam pada subjek yang memiliki fungsi renal normal.
Pregabalin diekskresi lebih dari 90% dari dosis sebagai pregabalin utuh
dalam urin. Turunan N-metilasi dari pregabalin, metabolit utama ditemukan dalam
9
urin 0,9% dari dosis. Pregabalin (S-enansiomer) tidak mengalami racemization ke
R-enansiomer. Klirens ginjal diperkirakan 67,0-80,9 mL/menit pada subyek muda
yang sehat. Karena pregabalin tidak terikat pada protein plasma tingkat clearance
ini menunjukkan bahwa ginjal reabsorpsi tubular terlibat.
5.3 Reaksi yang Tidak Diinginkan (Adverse Drug Event)
Pusing, peningkatan nafsu makan, bingung, emosi labil, impotensi, gangguan
penglihatan dan vertigo.
6. TUJUAN
Menentukan bioekuivalensi dari dua tablet yang mengandung pregabalin, Cadepan®
150 mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm dibandingkan terhadap tablet Lyrica® 150
mg yang diproduksi oleh Pfizer.
7. INFORMASI PRODUK
7.1 Informasi Produk Uji
- Nama Dagang : Cadepan®
- Zat Aktif, Dosis, Sediaan : Pregabalin Kapsul 150 mg
- Nomor Bets : A912135
- Tanggal Pembuatan : 02 Oktober 2014
- Tanggal Daluwarsa : 02 Oktober 2017
- Ukuran Bets : 100.000 kapsul
- Formulasi Produk :
Formulasi Persentase (%) Jumlah (mg) Fungsi
Pregabalin 30 150 Zat Aktif
Magnesium Stearat 1 5 Lubrikan
Aerosil 0,75 3,75 Glidant
Corn stracth 5 25 Antiadherent
Laktosa 63,5 316,25 Filler
Total 100 500
Spesikasi Produk Akhir : (terlampir)
10
Nama dan Alamat Pembuat : PT. Matapharm
Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05,
Tangerang 15224, Indonesia.
7.2 Informasi Produk Pembanding
Nama Dagang : Lyrica®
Zat Aktif, Dosis, Sediaan : Kapsul Pregabalin 150 mg
Nomor Bets : V 341 1113 21
Tanggal Pembuatan : 27 September 2014
Tanggal Daluwarsa : 27 September 2017
Nama dan Alamat Pembuat : PT. Pfizer Indonesia
Jl. Raya Bogor KM. 28
Jakarta
7.3 Data Ekuivalensi Farmasetik
Perbandingan Zat Aktif / Potensi
Zat uji (kapsul CADEPAN®) dan zat acuan/zat terbanding (kapsul LYRICA®)
mengandung Pregabalin 100 mg per tablet.
- Keseragaman Unit Sediaan
7.4 Perbandingan Profil Disolusi
Tanggal 13 November 2014
MediumLarutan HCl 0,06 N
Waktu (menit)
5 10 15 30 45 60
Vessel Au %D Au %D Au %D Au %D Au %D Au %D
10,23
136,57 0,309
44,58
0,456 57,630,54
477,78 0,635
81,99
0,737 90,63
20,24
236,60 0,318
44,60
0,460 57,600,54
077,70 0,630
82,02
0,730 90,60
30,22
636,57 0,305
44,54
0,458 57,650,54
977,68 0,628
82,05
0,735 90,65
40,23
636,58 0,300
44,59
0,462 57,630,55
077,75 0,632
81,90
0,740 90,70
5 0,24 36,59 0,315 44,5 0,450 57,61 0,55 77,73 0,625 81,9 0,742 90,58
11
0 8 2 5
60,25
036,55 0,299
44,62
0,455 57,660,54
677,65 0,633
81,92
0,732 90,66
70,21
436,60 0,308
44,61
0,457 57,590,54
277,80 0,640
82,10
0,738 90,59
80,22
036,56 0,312
44,55
0,461 57,620,55
577,66 0,634
81,91
0,734 90,64
90,21
736,55 0,303
44,61
0,451 57,640,54
277,64 0,638
81,94
0,731 90,68
100,22
536,61 0,320
44,57
0,462 57,610,55
177,67 0,642
81,96
0,736 90,71
110,24
836,54 0,307
44,59
0,453 57,650,55
377,81 0,641
82,08
0,733 90,64
120,22
936,62 0,305
44,53
0,455 57,600,55
277,83 0,636
82,05
0,741 90,69
X 36,5844,5
857,62 77,73
81,99
90,65
SD 0,03 0,03 0,02 0,07 0,07 0,04RSD 0,07 0,06 0,04 0,08 0,08 0,05
Tanggal 13 November 2014
MediumLarutan buffer asetat pH 6,8
Medium Larutan buffer pH 6,8
Menit ke %Dissolved (Tt)
Cadepan®
150mg
%Dissolved (Rt)
Lyrica®150mg
Rt–Tt (Rt–Tt)2
5 36,58 36,65 0,07 0,0049
10 44,58 44,68 0,10 0,01
15 57,62 57,70 0,08 0,0064
30 77,73 77,86 0,13 0,0169
45 81,99 82,14 0,15 0,0225
60 90,65 90,73 0,08 0,0064
∑(Rt-Tt)2 0,0671
7.5 Surat Pernyataan Sponsor
12
(terlampir)
8. RENCANA PEMERIKSAAN
8.1 Desain Studi Klinis
- Desain Studi
Penelitian ini didesain dengan standard 2-way crossover dengan menggunakan
sistem acak. Standard 2-way crossover yaitu pemberian dua produk obat
(Pregabalin (Cadepan® dan Lyrica®) pada setiap subjek dalam dua periode,
sehingga setiap subjek menjadi kontrolnya sendiri dan hal ini juga memperkecil
jumlah subjek. Kedua periode tersebut dipisahkan dengan periode washout, yaitu
selama satu minggu.
- Puasa
Subjek diminta berpuasa selama 8 jam sebelum obat diberikan dan 4 jam setelah
obat diberikan. Pada pagi hari diberikan 1 kapsul uji (Cadepan® 150 mg dari
Matapharm) atau 1 kapsul dari obat referensi (Lyrica® 150 mg dari Pfizer). Puasa
ini bertujuan agar konsentrasi obat dalam plasma tidak terganggu oleh adanya
makanan dalam saluran sistemik bersama dengan obat.
- Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Kriteria inklusi:
a. Jumlah subjek: 20 orang
b. Pria dan wanita berbadan sehat (tidak memiliki penyakit atau hasil
pemeriksaan klinis dan fisik yang normal)
c. Umur: 18-35 tahun
d. Bukan perokok atau merokok kurang dari 10 batang rokok per hari
e. Dapat berpartisipasi dan berkomunikasi dengan baik dan bersedia untuk
mengisi informed consent.
f. BMI: 18-25 kg/m2.
g. Pemeriksaan vital :
Tekanan sistolik : 100-120 mmHg
Tekanan diastol : 60-80 mmHg
Denyut nadi : 60-90 bpm
13
Kriteria eksklusi:
a. Riwayat alergi atau hipersensitivitas atau kontraindikasi dengan obat
Pregabalin atau obat sejenis.
b. Wanita hamil atau ibu menyusui.
c. Memiliki penyakit kronis dan mayor pada kurang dari 90 hari. Contohnya
hipotensi, hiperglikemia, congestive cardiac failure atau gagal jantung, dll
d. Terdapat hasil pemeriksaan klinis yang tidak normal, misalnya tes fungsi hati
(ALT, alkaline phosphatase, total bilirubin >= 1,5 ULN), tes fungsi ginjal
(konsentrasi kreatinin serum> 1,4mg/dL), dll.
e. Positif Hepatitis B (antigen HBsAg, anti HCV, anti HIV)
f. Abnormalitas EKG
g. Riwayat atau keadaan saat ini baik medis maupun bedah yang dapat
memepengaruhi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat.
h. Riwayat anafilaksis dan angioedema
i. Riwayat alkohol atau pengobatan lain dalam 12 bulan sebelum skrinning
untuk uji ini.
j. Partisispasi di uji klinis lain dalam 90 hari terakhir
k. Riwayat gangguan pendarahan atau koagulasi
l. Riwayat gangguan neurologis, epilespi, atau kejang.
m. Memiliki riwayat kesulitan dalam donasi darah atau akses ke pembuluh darah
di lengan kanan dan kiri.
n. Hilangnya 300 mL atau lebih darah dalam 3 bulam terakhir sebelum uji ini
dimulai.
o. Menggunakan obat resep atau non resep, obat herbal, suplemen makanan
dalam 14 hari terakhir sebelum uji dimulai.
- Standarisasi Kondisi Uji
Standarisasi Makanan
Makanan standar yang diberikan sebanyak 200 g terdiri dari nasi, tahu,
tempe, dengan minuman (air putih) sebanyak 150 - 200 ml. Karbohidrat adalah
komposisi utama dari makanan standar yang diberikan. Sedangkan selama 12
jam berpuasa, masih diperbolehkan untuk minum air putih maksimal 500 ml,
kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian obat. Air yang diminum
14
selama berpuasa tidak boleh terlalu banyak dikarenakan dapat mempengaruhi
kecepatan pengosongan lambung.
Interaksi obat dengan makanan dan obat lain
Subjek juga diberikan penjelasan mengenai makanan dan obat yang tidak
boleh dikonsumsi 24 jam sebelum datang ke lokasi pengambilan sampel dan
juga selama periode pengambilan darah (makanan, minuman, dan obat lain yang
dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal misal
merokok, minum alkohol, dan obat atau minuman yang mengandung senyawa
xantin, seperti kopi, teh, kola, atau coklat).
Aktivitas subjek selama berpuasa dan pengambilan sampel
Subjek selama kondisi pengambilan sampel tidak boleh melakukan aktifitas
berat yang dapat mempengaruhi waktu transit dalam saluran cerna dan aliran
darah ke usus. Pasien hanya diperbolehkan untuk duduk normal dan berdiri
tanpa melakukan aktivitas berat. Duduk normal, dalam hal ini ialah dalam
ruangan khusus yang diperuntukkan bagi subjek selama menunggu waktu
pemberian obat dan selama periode pengambilan sampel. Selama duduk, subjek
dapat melakukan kegiatan membaca, menonton, dan mengobrol.
Karantina subjek
Subjek akan mengalami masa karantina selama persiapan dan pengambilan
sampel dilakukan. Terdapat masa karantina umum dan masa karantina khusus.
Masa karantina umum adalah masa di mana subjek dapat melakukan kegiatannya
sehari-hari tetapi dibatasi dengan larangan-larangan yang telah ditetapkan dan
disepakati sebelumnya. Larangan tersebut adalah larangan terhadap konsumsi
obat-obatan, teh, kopi, makanan bersantan selama masa penelitian berlangsung.
Selain itu, subjek dilarang melakukan kegiatan berat (seperti: lari, angkat beban,
olahraga berlebihan,dll) atau kegiatan yang dapat menimbulkan kecelakaan.
Masa karantina umum adalah waktu antara masa karantina khusus pertama dan
masa karantina khusus kedua. Masa karantina khusus adalah masa di mana
subjek ditempatkan di suatu tempat karantina selama dua hari. Selama masa
karantina khusus, subjek menerima asupan makanan yang telah diatur jumlah
15
kalorinya. Masa karantina khusus pertama dilakukan selama dua hari (waktu
pengambilan darah pertama) dan masa karantina khusus kedua dilakukan tiga
hari setelah masa karantina khusus pertama (waktu pengambilan darah kedua).
- Pemberian Obat
Setelah berpuasa selama 8 jam, subjek diberi obat dosis tunggal kapsul uji atau
pembanding yang mengandung Pregabalin 150 mg. Kemudian subjek segera diberi
minum sebanyak 200 mL setelah pemberian obat.
- Penghapusan Subjek dari Sistem Penilaian
Subjek yang tidak memenuhi kriteria inklusi dan/atau termasuk ke dalam kriteria
eksklusi.
- Pemeriksaan kesehatan
Pemeriksaan fisik dan laboratorium yang dilakukan meliputi :
Fungsi ginjal
Fungsi hati
Tes darah rutin (Hb, Ht, RCB, platelet, WBC, BUN, bilirubin total, glukosa
puasa, total protein, albumin, alkalin fosfatase, sGPT, sGOT)
Analisis urin (berat jenis, warna, pH, gula, albumin, bilirubin, RBC, WBC)
- Protokol Uji
Perlakuan subjek
1. Semua subjek dilarang menggunakan obat lain minimal dua minggu menjelang
penelitian dan setelah selesai penelitian.
2. Semua subjek juga dilarang mengkonsumsi makanan dan minuman yang
mengandung alkohol, kaefin, cokelat, teh, dan cola sekurang-kurangnya 24 jam
sebelum penggunaan dosis dan hingga pengambilan sampel darah yang
terakhir.
3. Peraturan pola makan subjek
16
Subjek diminta untuk berpuasa selama 8 jam sebelum hingga 4 jam setelah
pemberian obat
Regimen makanan mirip untuk semua subjek pada kedua periode uji yaitu
diberikan 3 makanan standar yang disajikan 4 jam (sarapan), kemudian 8
jam (makan siang), dan 12 jam (makan malam) setelah pemberian obat.
Komposisi utama makanan tersebut adalah karbohidrat.
Pengambilan Sampel
Berikut adalah tahapan setelah pemberian obat uji atau obat referensi:
1. Sampel darah (7 mL) yang diambil dari vena lengan dikumpulkan dalam tabung
vakum yang mengandung heparin kering pada waktu 0 (sesaat sebelum obat
diberikan); 20 menit; 40 menit; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 9; 12; 24; dan 36 jam
setelah pemberian obat.
2. Sampel darah disentrifugasi
3. Plasma dipisahkan dan dibekukan pada -20oC hingga saatnya dianalisis.
Volume pengambilan darah
Volume Sampel darah yang diambil adalah 7 mL
Pengawasan Subjek
Efek samping yang dipantau selama studi didasarkan pada pertanyaan langsung,
laporan spontan, dan parameter klinis diukur pada setiap waktu sampling.
Genetik Fenotip (Bila ada)
(Tidak ada)
8.2 Perlakuan Uji
- Pemilihan dosis – tunggal
Dosis yang diberikan adalah dosis oral tunggal baik formulasi kapsul uji atau
referensi dari kapsul Pregabalin 150 mg.
- Identitas produk penelitian, dosis
17
Obat uji yang digunakan adalah 150 mg kablet kapsul Pregabalin generik (PT
Matapharm) dan sebagai obat pembanding digunakan kapsul dengan nama dagang
Lyrica® (PT Pfizer)
- Randomisasi
Pengacakan dilakukan dengan menggunakan sistem acak berdasarkan nomor meja.
Desain dua arah menyilang yaitu pemberian dua produk obat pada setiap subjek
dalam dua periode secara acak. Obat uji dan obat pembanding diurutkan secara
seimbang.
- Blinding
Blinding dilakukan dengan merahasiakan obat yang diberikan (apakah obat uji atau
obat pembanding).Yang boleh mengetahui adalah hanya staff laboratorium.
- Periode washout
Periode wash out tujuh hari untuk tiap dosis yang diberikan.
- Volume air yang diberikan
Air sebanyak 200 mL langsung diberikan setelah pemberian obat.
Pengambilan sampel
Sampel darah diambil segera 20 menit, 40 menit sebelum
penggunaan obat, dan 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 36 jam
setelah penggunaan obat.
8.3 Catatan Klinis dan Catatan Keamanan
- Kejadian merugikan
Efek samping dipantau selama studi berlangsung berdasarkan
pertanyaan langsung, laporan spontan, dan parameter klinis
(misalnya, tekanan darah, denyut jantung, frekuensi pernafasan,
suhu ketiak, EKG) yang diukur pada setiap waktu sampling. Reaksi
efek samping selama studi atau komplain dari subjek akan diawasi
dan dipelajari oleh dokter. Kejadian yang tidak diinginkan adalah
18
semua ketidaknyamanan yang dirasakan selama pengobatan,
meskipun tidak berhubungan dengan obat. Hal ini meliputi efek
samping, sakit, keracunan atau reaksi hipersensitivitas juga tanda-
tanda klinis yang tidak diinginkan yang tidak umum muncul pada
subjek.
Semua kejadian tersebut akan difollow up oleh peneliti sampai
tuntas.
8.4 Uji dan Parameter Farmakokinetik
Data konsentrasi plasma pada waktu tertentu untuk setiap subjek dan obat
dianalisis dengan metode non-kompartemen. Area di bawah kurva konsentrasi
plasma dari waktu 0 sampai tak hingga ( AUC0−∞) dihitung dengan rumus :
AUC0−∞=AUC0−t+ AUC t−∞
AUC0−t=∑i=0
n−1 t i+1+t i
2(C i+Ci+1)
AUC t−∞=C t
k e
AUC t−∞ dihitung dengan aturan trapezoidal, dimana t adalah waktu
pengukuran kadar terakhir, dalam penelitian ini t = 36 jam. AUC t−∞ merupakan
area residual yang dihitung dengan cara membagi Ct (konsentrasi akhir yang
terukur) dengan konstanta eliminasi (ke).
Nilai-nilai yang didapatkan dari percobaan diantaranya tmax, Cmax, dan t1/2. Nilai
tmax merupakan waktu sejak obat diberikan sampai dicapai Cmax, nilai tmax obat
pembanding adalah 90 menit. Nilai Cmax merupakan kadar maksimum pregabalin
dalam plasma yang teramati, yaitu 2,15µg/mL. Nilai t1/2 waktu paruh obat dalam
plasma, t1/2 dari pregabalin = 6,3 jam.
Nilai AUC0−∞ ,AUC0−t, dan Cmax untuk kedua produk akan dianalisis secara
statistik menggunakan metode Analysis of Variance (ANOVA). Masing-masing
parameter dianalisis dalam bentuk transformasi logaritma. Uji sediaan obat akan
dinyatakan bioekivalen dengan standar/reference jika 90% CI dari rasio parameter
bioavailabilitas berada pada interval 70%-143% untuk Cmax dan 80-125% untuk
AUC. tmax dan t1/2 dianalisis dengan metode nonparametrik (Wilcoxson sign rank
test) tanpa ditransformasi ke bentuk logaritma. Analisis statistik dilakukan dengan
19
EquivTest PK 2.0 statistical programme. Data farmakokinetika obat pembanding
Vd = 0,56l/Kg, absorbsi ≥90%, dan kadar tunak dicapai setelah 24-48 jam
penggunaan secara berulang.
8.5 Analisis Statistik
Tujuan penelitian bioekivalensi adalah untuk menghitung perbedaan
bioavailabilitas antara produk uji dan produk pembanding, dan untuk
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinik. Parameter
bioavailabilitas yang digunakan untuk penilaian bioekivalensi suatu obat adalah
AUC0-∞, Cmax, dan tmax. Data AUC0-∞ dan Cmax diolah secara statistic menggunakan
metode Analysis of Variance (ANOVA).
- ANOVA
Uji ANOVA adalah suatu metode statistik untuk uji hipotesis lebih dari dua
kelompok data (variasi kelompok). Beberapa sumber variasi dalam uji
bioavailabilitas dan bioekivalensi yang diperhatikan dalam penelitian diantaranya
adalah:
(a) variasi inter subyek penelitian antara dua kelompok untuk produk yang
berbeda,
(b) variasi yang diakibatkan oleh jumlah sediaan yang diberi pada subyek
penelitian,
(c) periode pemberian sediaan uji dan referensi,
(d) variasi intra subyek penelitian untuk sediaan yang sama,
(e) residual antara dua sediaan yang berbeda.
(Wagner, 1975)
Berdasarkan Peraturan Kepala badan Pengawas Obat dan Makanan Republik
Indonesia Nomor: HK. 00. 05.3. 1818 Tentang Pedoman Uji Bioekivalensi,hal-
hal yang harus diperhatikan:
1. Penilaian bioavailabilitas suatu obat dari data plasma meliputi parameter
AUC0–36jam, AUC0-∞, Cmax, dan tmax,
2. Cara menghitung AUC0→t, AUC0→∞, ke, t1/2
Data yang bergantung pada kadar, yaitu AUC0–36jam, AUC0-∞, dan Cmax harus
ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dahulu sebelum dilakukan analisis
20
statistik, sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang
normal dan varians yang homogen. Selanjutnya nilai-nilai ln AUC kedua
produk dibandingkan menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk desain
two-way crossover yang memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut:
a. Produk obat yang dibandingkan (test danreference)
b. Periode pemberian obat (I dan II)
c. Subjek
d. Urutan (TR dan RT)
Demikian juga nilai-nilai ln Cmax kedua produk dibandingkan dengan cara yang
sama.
Tabel ANOVA
ANOVA: Data dalam ln
Hasil berikut juga harus diperhatikan:
Perbedaan (difference) = rata-rata ln T – rata-rata ln R
SEdiff = √ MSResid x2n
21
Rasio rata-rata geometrik T/R = anti ln difference x 100%
(90% CI) diff = difference t0,1(n-2) x SE diff
(90% CI) rasio = anti ln (90% CI) diff x 100%
Untuk tmax, biasanya hanya dilakukan statistik deskriptif. Jika perlu dibandingkan,
digunakan statistik non parameter pada data asli (tidak ditransformasikan) dengan
α = 5%.
Untuk ketiga parameter tersebut di atas, selain dihitung 90% confidence intervals
(90% CI) untuk perbandingan kedua produk, juga dihitung statistic ringkasan
seperti nilai rata-rata aristmetrik dan geometrik, untuk AUC dan Cmax atau median
(untuktmax), serta nilai minimum dan maksimum.
Untuk parameter-parameter lainnya seperti Cmin, fluktuasi, dan t1/2, berlaku
pertimbangan-pertimbangan yang sama untuk menggunakan data-data yang
ditransformasi logaritmik (ln) atau yang tidak ditransformasi.
Kriteria bioekuivalen:
o Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan
bioekuivalen bila:
o Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T/(AUC)R = 1,00 dengan 90%CI =
80-125%. Untuk obat dengan indeks terapi sempit, interval ini dipersempit
menjadi 90-111%. Interval yang lebih lebar dapat diterima jika didasari
pertimbangan klinik yang jelas.
o Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T/(Cmax)R = 1,00 dengan 90%CI = 80-
125%. Oleh karena Cmax lebih bervariasi dibandingkan AUC, maka interval
lebih lebar mungkin cocok. Interval ini harus ditetapkan sebelumnya,
seperti 75-133% atau 70-143%, dan harus diberikan alasan dengan
mempertimbangkan efikasi dan keamanannya.
o Perbandingan tmax akan dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara
klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat, atau tanda-tanda yang
berhubungan dengan efek samping obat. 90% CI dari perbedaan tmax harus
terletak dalam interval yang relevan secara klinik.
8.6. Metodologi dan validasi
8.6.1. Bahan dan Reagen
22
Pregabalin ( > 99%) diperoleh dari Burgeon Pharmaceutical Pvt., Chennai,
India. Gabapentin ( > 99%) sebagai Internal Standar (IS) diperoleh dari Cosmas
Pharmaceuticals, Ludhiana, India. Asam format (98%), asam trikloroasetat (grade
reagen-analisis), metanol (HPLC grade) dibeli dari Merck Pvt., Mumbai, India.
Air dikumpulkan dari Milli-Q sistem gradien dari milipore (Elix 3, Milli-Q A10
akademi). Blanko plasma manusia dengan antikoagulan EDTA-K3 dikumpulkan
dari Clinical Pharmacological Unit (CPU) dari Pusat Studi Bioekivalensi,
Universitas Jadavpur, Kolkata, India.
8.6.2. Instrumentasi dan Deteksi
Sistem LC terdiri dari pengiriman pelarut LC 10ADVP, Pengendali LC
10ADVP dan kolom oven CTO10ASVP berasal dari Shimadzu (Kyoto, Jepang).
Injeksi sampel adalah dengan Autosampler Shimadzu SIL HTC. Sistem LC
digabungkan dengan ionspray turbo ionisasi-tiga spektrometer massa quadrupole
API 2000 yang dibuat oleh AB Sciex Instrumen (Toronto, Kanda) untuk deteksi.
Sciex software Analyst versi 1.4.1 digunakan untuk akuisisi dan pengolahan data.
Turbo ionspray sumber ionisasi dioperasikan dalam mode positif untuk deteksi
spektrometri massa.
Energi benturan dan parameter lainnya untuk analit dan Internal Standar
(IS) yang dioptimasi dengan menyuntikkan setiap larutan senyawa dengan
konsentrasi 500 ng/mL dalam air. Multiple Reaction Mode (MRM) digunakan
untuk memperoleh jumlah ion pada titik-titik waktu yang berbeda. Sebuah
tegangan tinggi dari 5,5 kV diaplikasikan pada jarum penyemprotan. Instrumen
yang telah diprogram untuk waktu tinggal scan 200 ms. Suhu sumber ditetapkan
sebesar 550oC, dengan menggunakan nitrogen (grade 5.0) pada 7 L/menit sebagai
gas bantu dan nol kelas udara sebagai gas nebulizer pada tekanan 80 psi (1 p.si =
6894,76 Pa). Pengaturan gas tirai dan aliran benturan gas pada instrumen masing-
masing yaitu 10, 12 (skala acak). Semua gas yang digunakan dalam penelitian ini
dihasilkan dari generator gas Puncak (Chicago, IL, USA).
8.6.3. Sistem Kromatografi
Sistem kromatografi menggunakan kolom Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 3
µm. Elusi dicapai pada suhu kamar dengan metanol:air (98:2, v/v), 0,5% v/v asam
23
format sebagai fase gerak. Sistem LC dioperasikan secara isokratik dengan laju
alir 1 mL/menit.
8.6.4. Pembuatan larutan standar kalibrasi dan sampel QC
Larutan stok analit dan IS dibuat pada 1 mg / mL dalam air dengan
divortex sekitar 1 menit. Pengenceran 100 dan 10 µg/mL dibuat dari larutan stok
yang digunakan untuk mempersiapkan kurva kalibrasi dan kontrol kualitas (QC)
sampel. Kurva standar delapan titik disiapkan dengan melakukan spiking blanko
plasma manusia dengan jumlah yang tepat dari larutan kerja untuk mendapatkan
konsentrasi final 100,0; 250,0; 500,0; 1000,0; 1500,0; 2000,0 dan 3000,0 ng/mL
untuk analit. Konsentrasi IS dalam larutan adalah 5.0 µg/mL. Semua larutan stok
dan larutan standar kerja yang disimpan dalam botol polypropylene dalam freezer
– 20oC
Sampel QC dibuat menggunakan larutan stok. Empat kadar sampel QC
dalam plasma 750,0 ng/mL (nilai rendah/QCL), 1500,0 ng/mL (nilai
sedang/QCM), dan 2250,0 ng/mL (nilai tinggi/QCH) untuk analit. Sampel QC
disiapkan di genangan 50 mL kemudian aliquoted menjadi pra-berlabel 2 mL
polypropylene botol dan disimpan pada -20oC.
8.6.5. Penyiapan Sampel
Standar kalibrasi dibuat dengan cara aliquot 0,1 mL untuk setiap larutan
yang telah dilakukan spiking dan dilakukan spiking lagi menjadi 0,9 mL dari
kontrol blanko plasma di dalam tabung polypropylene. Kemudian 0,1 mL larutan
IS kerja ditambahkan ke masing-masing tabung dan semua sampel di vortex
selama 30 detik. Kemudian 0,2 ml asam trikloroasetat (20% larutan v/v dalam air)
yang ditambahkan dilakukan pencampuran dengan cyclomixer selama 10 menit.
Semua sampel disentrifugasi selama 15 menit pada 5.000 rpm. Supernatan larutan
bening kemudian dipisahkan dan disaring dengan membran saringan berukuran
0,45 µm. Sampel yang dihasilkan dipindahkan ke dalam botol kaca 1,0 mL yang
dimuat ke dalam kabinet autosampler dan 20 µL alikuot setiap sampel yang telah
diekstraksi disuntikkan/diinjeksikan ke dalam sistem LC-MS-MS.
8.6.6 Prosedur validasi metode bioanalisis Pregabalin dalam plasma in vitro
a. LLOQ
24
Konsentrasi terendah yang masih dapat memberikan hasil yang akurat dan presisi.
Konsentrasi rendah dari sampel uji diencerkan dengan plasma kosong hingga ½
atau ¼ kalinya dan kemudian diukur. Pengukuran dilakukan menggunakan 5
replikat. LLOQ harus memiliki nilai % diff ≤ 20% dari nilai sebenarnya dan
reprodusibilitas dengan nilai CV ≤ 20%.
Pada penelitian ini dilakukan pengukuran konsentrasi LLOQ pada
konsentrasi 107,5, 53,75, dan 26,88 ng/mL. Dari hasil pengukuran, dihitung nilai
CV dan % diff dan diperoleh LLOQ 100 ng/ml.
b. Kurva kalibrasi dan Uji linearitas
Sampel blanko (plasma tanpa baku dalam), zero sampel (plasma dengan
baku dalam) dan 7 non-zero sample (plasma dengan analit termasuk LLOQ).
Kurva kalibrasi untuk non-zero sample dibuat dengan menspiking plasma darah
manusia dengan larutan standar pregabalin pada konsentrasi 100,0; 250,0; 500,0;
1000,0; 1500,0; 2000,0 dan 3000,0 ng/mL dan baku dalam gabapentin. Kemudian
diekstraksi seperti cara penyiapan sampel dan sebanyak 20 µL aliquot disuntikkan
ke alat LC MS-MS dengan fase gerak dan kecepatan alir terpilih dan dibuat kurva
kalibrasi persamaan garis regresi linear (y = a + bx), dimana x adalah konsentrasi
pregabalin dan y adalah perbandingan luas puncak pregabalin dengan baku dalam.
Setelah itu dapat dihitung koefisien korelasi dari persamaan regresi linear untuk
melihat linearitas memenuhi syarat bila r mendekati atau lebih besar dari 0,9999.
Koefisien korelasi (r2) untuk pregabalin yang diperoleh berturut-turut antara
0,9995-0,9998 (CV 0,01%). Hasil ini masih sesuai dengan kriteria penerimaan,
yaitu penyimpangan LLOQ tidak lebih dari 20%, dan tidak lebih dari 15% untuk
konsentrasi standar di atas LLOQ
c. Presisi dan Akurasi
Akurasi dan presisi dari penguijan ini diukur pada intra dan inter day pada
tiga konsentrasi yaitu 750,0 ng/mL (QCL), 1500,0 ng/mL (QCM), 2250,0 ng/mL
(QCH). Larutan QC disiapkan dengan penambahan baku dalam gabapentin.
Kemudian dilakukan ekstrasi seperti pada cara penyiapan sampel. Sebanyak 20,0
µL aliquot masing-masing larutan disuntikan ke alat pada kondisi terpilih.
25
Prosedur tersebut diulangi sebanyak 6 kali setiap hari (intra-hari) selama 3
hari (inter-hari). Kemudian dihitung selisih nilai terukur dengan nilai sebenarnya
dibandingkan dengan nilai sebenarnya (% diff) dan dihitung pula nilai CV.
% diff =nilai terukur−nilai sebenarnyanilai sebenarnya
×100 %
Batas yang diterima untuk presisi adalah nilai CV ±15% untuk konsentrasi rendah,
medium, dan tinggi, dengan ±20% untuk konsentrasi kuantifikasi batas terendah
(LLOQ). Sedangkan untuk akurasi nilai % diff ±15% untuk konsentrasi rendah,
medium, dan tinggi, dengan ±20% untuk konsentrasi kuantifikasi batas terendah
(LLOQ).
d. Selektivitas dan spesifitas
Selektivitas adalah kemampuan metode analisis untuk membedakan dan
mengukur analit dari keberadaan komponen lain dalam sampel. Uji ini dilakukan
dengan menganalisis sampel plasma blanko dari sumber-sumber berbeda (atau
doners) untuk menguji gangguan pada saat waktu retensi dari pregabalin dan
gabapentin (IS).
26
Bentuk kromatogram MRM dari Studi pregabalin dan gabapentin di plasma
manusia ditunjukkan dalam gambar b. Waktu retensi pregabalin dan gabapentin
(IS) 0.79 dan 0,53 menit. Tidak ada gangguan puncak ditemukan di profil MRM
untuk enam sampel plasma blanko (Gambar a).
e. Perolehan kembali
Perolehan kembali absolut (absolute recovery) diperoleh dengan membandingkan
6 sampel QC pada konsentrasi rendah, medium, dan tinggi (750, 1500 dan 2250
ng/mL pregabalin dan 5.0 µg/mL baku dalam) dalam sampel yang diekstraksi
dengan sampel larutan standar pada 3 konsentrasi QC (750, 1500 dan 2250 ng/mL
27
pregabalin). Hasil yang diperoleh, presisi keterulangan dari ketiga konsentrasi
memenuhi syarat yaitu tidak lebih dari 15%.
f. Carry-over
Uji carry over dilakukan untuk melihat keterikutan analit pada blangko plasma
setelah penyuntikan analit dengan konsentrasi tinggi. Respon analit yang ikut
terbawa dari penyuntikan sebelumnya tidak boleh mengganggu hasil analisis.
Keterikutan respon analit masih dapat diterima apabila luas puncak yang teramati
pada plasma blangko setelah penyuntikan plasma dengan konsentrasi tertinggi
tidak lebih besar dari 20% untuk luas puncak analit pada konsentrasi LLOQ dan
tidak lebih besar dari 5% untuk luas puncak baku dalam. Larutan pregabalin
konsentrasi 2250 ng/mL dalam plasma disuntikkan ke alat KCKT, setelah itu
disuntikkan blangko plasma ke alat KCKT. Diamati peak yang muncul pada
blangko plasma di waktu retensi analit dan baku dalam kemudian luas puncak
yang teramati dibandingkan dengan luas puncak pada konsentrasi LLOQ. Dari
hasil uji diperoleh % carry over pregabalin setelah penyuntikan konsentrasi tinggi
terhadap konsentrasi LLOQ sebesar 12,28% dan % carry over baku dalam setelah
penyuntikan konsentrasi tinggi terhadap konsentrasi LLOQ sebesar 0,69%.
g. Efek matriks (Matrix effect)
Sebanyak 5 sampel plasma blanko (1ml) yang berbeda diektraksi, lalu tiap sampel
kering yang diperoleh dispike dengan pregabalin pada kadar QC tengah (1500
ng/ml), sampel divortex dan 20 µL diinjeksikan ke kolom HPLC. Matrix effect
dihitung dengan membandingkan area sampel QC dengan area dari larutan standar
murni. Diperoleh efek matrix 101% yang menandakan adanya peningkatan
ionisasi yang diperngaruhi oleh matriks plasma dengan nilai CV dari kelima
pengujian adalah 3,52%.
h. Stabilitas
Setiap tes stabilitas dilakukan 6 replikasi dari 3 konsentrasi QC sampel (750,0
ng/mL (QCL), 1500,0 ng/mL (QCM), 2250,0 ng/mL (QCH) dalam plasma).
Ketiga sampel Semua hasil stabilitas, serta koefisien korelasi regresi linear kurva
kalibrasi yang dihasilkan dari masing-masing stabilitas uji coba untuk analit yang
disajikan dalam tabel. Sampel QC tiga siklus beku-cair (Freeze-Thaw), sampel
28
QC disimpan di ambien selama 24 jam, dan sampel yang diproses (siap untuk
injeksi) diuji pada kondisi 72 jam di 4ºC di autosampler. Stabilitas penyimpanan
jangka panjang yang dibekukan, penyimpanan diuji di 1 dan 3 bulan pada sampel
yang telah disiapkan dan disimpan pada suhu -20º C. Dilakukan pengambilan
sampel pada bulan pertama dan ketiga. Pada saat akan diinjeksi dilakukan
penambahan larutan baku dalam gabapentin dan dilakukan ekstraksi seperti pada
cara penyiapan sampel. Aliqut diinjeksi sebanyak 20,0 µl. Kemudian dihitung
nilai % CV dan akurasi.
8.7. Data Quality Assurance
Bagian mutu akan melakukan audit studi BA/BE pada interval waktu tertentu
untuk memastikan kesahihan studi dan selalu mencatat dan menandatangani form
pemeriksaan pada setiap inspeksi, menemukan dan megkoordinir masalah yang
berhubungan dengan studi. Jika ada beberapa masalah yang berpengaruh pada pengujian,
akan diberitakan pada peneliti utama maupun sponsor. Selain itu, bagian mutu akan
memastikan bahwa tidak ada penyimpangan dari protokol atau SOP yang telah disetujui
dan akan dilakukan pendokumentasian.
29
Daftar Pustaka
Anonim. (2000). The ASEAN Guideline For The Conduct of Bioavailability/
Bioequivalence (BA/BE) Studies was adopted at the 8th ASEAN Consultative
Committee on Standards and Quality.
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. (2011). Kepala Badan
Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor
HK.03.1.23.12.11.10217 Tentang Obat Wajib Uji Ekivalensi. Jakarta.
Department of Health. (2009). British Pharmacopoeia 2009. London: Crown.
Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. (2007). Farmakologi dan Terapi edisi ke-5. Jakarta: UI Press.
European Medicine Agency. (2011). Guideline on bioanalytical method validation (Hlm,
3-10). London: An agency of the European Union.
Gunawan, S.G. (2007). Farmakologi dan Terapi. (Ed. ke-5). Departemen Farmakologi
dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta:Gaya Baru.
Ikatan Apoteker Indonesia. (2011) ISO Indonesia. Jakarta: PT. Isfi Penerbitan Jakarta.
Chhabra, G. (2012). LC-MS-MS Methods Validation of Pregabalin in Human Plasma.
Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy & Technology
Management, SVKM’s Narsee Monjee Institute of Management Study.
30
INFORMED CONSENT
(UJI BIOEKUIVALENSI TABLET CADEPAN® 150 mg)
Tim penelitian laboratorium BA-BE Fakultas Farmasi Universitas Indonesia sedang
melakukan penelitian uji bioekuivalensi dalam rangka menguji mutu sediaan kapsul
Pregabalin 150 mg yang diproduksi oleh PT. MATAPHARM GROUP INDONESIA.
Dalam tata pelaksanaannya, penilaian mutu produk uji dilakukan dengan jalan
membandingkan kadar obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk uji kapsul
Pregabalin CADEPAN® 150 mg terhadap kadar obat dalam darah yang diberikan oleh
suatu produk pembanding kapsul LYRICA® 150 mg yang diproduksi oleh PT. PFIZER
yang memiliki bentuk sediaan dan komposisi zat aktif yang sama.
Pada penelitian ini, digunakan 20 sukarelawan dewasa sehat pria atau wanita berusia 18-
35 tahun dengan indeks massa tubuh 18-25 kg/m2. Setiap sukarelawan akan menerima
masing-masing produk uji dan produk pembanding dengan selang waktu yang ditentukan
(minimal 14 hari) sesuai dengan kecepatan eliminasi atau pembuangan Pregabalin oleh
tubuh. Akan tetapi sebelum diberikan obat dalam rangka pengambilan sampel, anda akan
dipuasakan terlebih dahulu selama 10 jam sebelum obat diberikan. Setiap produk akan
dilakukan pengambilan darah pada menit ke 20 dan 40 sebelum diberikan, selanjutnya
pengambilan darah akan diambil pada jam ke 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4 ; 6; 9; 12; 24; 36 (13
pengambilan). Untuk pengambilan darah dilakukan dengan alat pengambilan khusus
melalui vena antecubital (lipatan siku), dengan volume darah yang diambil tiap kali
kurang lebih 10 ml.
Makanan standar yang diberikan sebanyak 200 gr yang terdiri dari nasi, tahu, tempe
dengan minuman (air putih) sebanyak 150-200 ml. Sedangkan selama 10 jam berpuasa
masih diperbolehkan untuk minum air putih 500 ml kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam
sesudah pemberian obat. Selama anda berpartisipasi sebagai subjek, anda harus mematuhi
beberapa peraturan yang berkaitan dengan pelaksanaan penelitian ini (tidak minum obat
apapun selama percobaan berlangsung yang dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi
saluran cerna, hati atau ginjal, tidak merokok, tidak menkonsumsi minuman yang
mengandung xanthine termasuk teh, kopi, kola, coklat dan alkohol). Subyek dapat
31
dikeluarkan setiap saat dari penelitian ini jika tidak mematuhi peraturan yang telah
ditetapkan. Selama kondisi pengambilan sampel anda tidak boleh melakukan aktivitas
yang berat yang dapat mempengaruhi waktu transit dalam saluran cerna dan aliran darah
ke usus. Anda hanya diperbolehkan untuk duduk biasa (normal), beribadah, atau berdiri
tanpa melakukan aktivitas yang berat. Duduk normal dalam hal ini di dalam ruangan yang
khusus diperuntukkan bagi anda selama menunggu waktu pemberian obat dan selama
pengambilan sampel. Selama duduk anda dapat melakukan kegiatan membaca, menonton
TV dan mongobrol. Untuk menyamakan kondisi-kondisi yang telah ditentukan diatas,
mempermudah pemberian obat dan pengambilan sampel maka anda diharuskan untuk
mengikuti masa karantina, yaitu masa karantina khusus (selama 2 hari) dan masa
karantina umum (selama 3 hari) lalu dilanjutkan dengan masa karantina khusus (selama 2
hari).
Pregabalin digunakan untuk mengobati nyeri neuropatik perifer pada dewasa, terapi
tambahan pada pengobatan kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder pada
dewasa, gangguan ansietas dan meredakan nyeri dalam penatalaksaanaan fibromyalgia
pada dewasa. Pada umumnya pregabalin menimbulkan efek samping seperti pusing,
somnolen, peningkatan nafsu makan, bingung, emosi labil, impotensi, iritabilitas,
ganggua penglihatan dan vertigo. Bila timbul efek samping ini, anda akan diberi
pertolongan dan dibebaskan dari biaya yang diperlukan. Bila anda memutuskan ikut serta
sebagai subjek atau sukarelawan, anda bebas untuk mengundurkan diri setiap saat.
Namun, kami sangat mengharapkan anda bersedia menjadi subjek penelitian ini hingga
akhir penelitian.
Atas keikutsertaan anda dalam penelitian ini, anda berhak untuk menerima sejumlah
kompensasi yang wajar terhadap penyediaan waktu yang anda berikan dan
ketidaknyamanan yang anda alami. Untuk penelitian ini, akan diberi Rp. 900.000,-.
Semua data penelitian ini akan diperlakukan secara rahasia sehingga tidak memungkinkan
orang lain untuk menghubungkannya dengan anda. Anda diberi kesempatan untuk
menanyakan hal yang belum jelas sehubungan dengan penelitian ini.
Bila sewaktu-waktu anda merasakan adanya efek samping supaya dilaporkan kepada :
Laboratorium BA-BE, Fakultas Farmasi Universitas Indonesia.
32
Alamat : Kampus Baru UI Depok, Jawa Barat, Indonesia
No. Telpon : (021) 7873910
No. Fax : (021) 7873911
Anda dapat pula menghubungi peneliti utama dan dokter penanggung jawab penelitian
ini:
1. Dr. Erna Pujiningtyas., M. Farm., Apt.
No. telp : 08568070838
2. dr. Anggun Pramuda W, Sp. PD
No. telp : 085692080735
33
SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN UJI KLINIK
Yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama :
Umur :
Alamat :
Pekerjaan :
No KTP/Tanda pengenal lainnya :
Setelah mendapat keterangan sepenuhnya dan menyadari tujuan, manfaat, dan
risiko penelitian yang berjudul:
“Studi Bioekivalensi kapsul Pregabalin Cadepan® 150 mg yang diproduksi oleh PT.
Matapharm Indonesia dibandingkan terhadap kapsul Lyrica® 150 mg yang
diproduksi oleh PT. Pfizer sejak bulan November 2014 – Maret 2015”
Dengan sukarela menyetujui diikutsertakan dan bersedia berperan serta dalam
penelitian tersebut diatas, dengan catatan, bila suatu waktu saya merasa dirugikan dalam
bentuk apapun saya akan mengundurkan diri dan membatalkan persetujuan ini.
Depok, November 2014
Mengetahui,
Penanggung jawab, Yang menyatakan,
Dr. Erna Pujiningtyas., M. Farm., Apt. (................................)
Saksi-saksi:
1. ( )
2. ( )
34
RANCANGAN BIAYA PENELITIAN
STUDI BIOEKIVALENSI KAPSUL PREGABALIN CADEPAN® 150 MG YANG
DIPRODUKSI OLEH PT. MATAPHARM INDONESIA DIBANDINGKAN TERHADAP
KAPSUL LYRICA® 150 MG YANG DIPRODUKSI OLEH PT. PFIZER SEJAK BULAN
NOVEMBER 2014 – MARET 2015
Komponen Biaya :
1. Biaya analisa Rp. 70.000.000,-
2. Logistik, meliputi :
a. Konsumsi (20@Rp.40.000,-/hari) x 7 Rp. 5.600.000,-
b. Sarana (fasilitas) Rp. 25.000.000,-
c. Transportasi Rp. 2.500.000,-
3. Biaya kompensasi volunteer, meliputi :
a. Pemeriksaan awal (16@Rp.1.500.000,-) Rp. 24.000.000,-
b. Jasa volunteer (20@Rp.900.000,-) Rp. 18.000.000,-
4. Biaya peneliti, meliputi :
a. Peneliti utama Rp. 4.000.000,-
b. Wakil peneliti (2@Rp.2.500.000,-) Rp. 5.000.000,-
c. Anggota peneliti (3@Rp.1.500.000,-) Rp. 4.500.000,-
d. Dokter Rp. 2.500.000,-
e. Perawat (7@Rp.1.000.000,-) Rp. 7.000.000,-
5. Biaya tidak terduga (10% dari total biaya) Rp. 16.810.000,-
Total Biaya Penelitian Sebesar Rp.184.910.000,-
35
Lampiran-1
PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA
NOMER :HK.00.05.1.3682
TENTANG
TATA LAKSANA UJI BIOEKIVALENSI
Kepada Yth :
Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan RI
Jln. Percetakan Negara 23
JAKARTA
FORMULIR UB-1
I. INFORMASI UMUM
1. Judul Uji Bioekivalensi : Studi Bioekivalensi kapsul Pregabalin Cadepan® 150 mg yang
diproduksi oleh PT. Matapharm Indonesia dibandingkan terhadap kapsul Lyrica® 150
mg yang diproduksi oleh PT. Pfizer sejak bulan November 2014 – Maret 2015.
2. Nomor Protokol dan Tanggal (Sesuai tanggal persetujuan akhir protokol) :
Nomor Protokol : BE-05-014-Reg-a
Tanggal : 15 November 2014
3. Tujuan Uji Bioekivalensi : menentukan bioekivalensi kapsul Pregabalin Cadepan® 150
mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm Indonesia dibandingkan terhadap kapsul
Lyrica® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Pfizer
4. Desain Studi: Standard 2-way crossover, sistem acak, dosis tunggal.
5. Jumlah Subyek : Jumlah subyek 20 yang terdiri dari pria dan wanita dengan usia antara
18-35 tahun
36
6. Jumlah Waktu Pengambilan Subyek : waktu 0 (sesaat sebelum obat diberikan): 20 dan
40 menit, dan 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 36 jam setelah pemberian obat.
7. Protokol Uji Bioekivalensi dilengkapi Persetujuan Setelah Penjelasan (informed consent)
Ya Tidak
8. Tanggal mulai dan berakhir tiap fase Uji Klinik
Fase I : ………….
Fase II : ………….
II. INFORMASI LABORATORIUM
Nama dan Alamat Laboraturium Tempat Uji Bioekivalensi
Laboratorium BA-BE, Fakultas Farmasi Universitas Indonesia.
Alamat : Kampus Baru UI depok, Jawa Barat, Indonesia
No. Telpon : (021) 7873910
No. Fax : (021) 7873911
Peneliti:
1. Dr. Erna Pujiningtyas., M. Pharm., Apt.
2. Dr. Nurul Nizma, M. Pharm., Apt
3. Nurul Afiani, S. Farm., Apt
4. Fibya Indah, S.Farm., Apt
5. Agung Budi Rahardjo., S.Farm, Apt
6. Adity Nida, S.Farm., Apt
7. Titis Danastri., S.Farm., Apt
Fasilitas Klinik (Nama dan Alamat) :
37
Laboratorium Klinik (Nama dan Alamat):
Laboratorium Analitik (Nama dan Alamat) :
Institusi yang Melakukan Analisa Farmakokinetik/Statistik (Nama dan Alamat) :
38
III. INFORMASI MENGENAI OBAT UJI
Merupakan Obat : Impor
Produk Dalam Negeri
1. Nama Generik : Pregabalin
2. Nama Dagang : Cadepan®
3. Nama Kimia : (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
4. Kelas Farmakologi : Antikonvulsan
5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat : Kapsul/ 150 mg
6. Kemasan : Blister
7. Cara Pemberian : Oral
8. Tgl. Kadaluarsa : Desember 2018
9. No. Batch : P11112008
10. Sertifikat Analisa : 0275/ QC/ XII/ 2014
11. Sertifikat CPOB : 1234/ CPOB/ A/ XI/ 09
12. Nama dan Alamat Produsen :
PT. Matapharm, Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05, Tangerang 15224,
Indonesia
39
IV. INFORMASI MENGENAI OBAT PEMBANDING
Merupakan Obat : Impor
Produk Dalam Negeri
1. Nama Generik : Pregabalin
2. Nama Dagang : Lyrica ®
3. Nama Kimia : (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
4. Kelas Farmakologi : Antikonvulsan
5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat : Kapsul/ 150 mg
6. Kemasan : Blister
7. Cara Pemberian : Oral
8. Tgl. Kadaluarsa : Desember 2018
9. No. Batch : A11112008
10. Sertifikat Analisa : 0250/ QC/ XII/ 2014
11. Sertifikat CPOB : 5556/ CPOB/ A/ XI/ 09
12. Nama dan Alamat Produsen :
PT. Pfizer
Jl. Raya bogor KM 28 Jakarta, 13710
40
V. INFORMASI PENDAFTAR ATAU PEMEGANG IZIN EDAR
1. Nama dan Alamat :
PT. Matapharm, Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05, Tangerang 15224, Indonesia
2. Penangung Jawab yang Mewakili Pendaftaran atau Pemegang Izin Edar
(Nama dan Nomor Telepon) :
Dr. Nizma, M.Pharm.,Apt
Telp. (021) 229980
VI. INFORMASI MENGENAI INDUSTRI FARMASI
Kesimpulan Kaji Etik (terlampir)
Persetujuan Komisi Etik (terlampir)
Nomer dan Tanggal Persetujuan :
No. :
Tanggal :
Nama dan Alamat Institusi :
VII. PERNYATAAN PENELITI
41
Saya/kami akan memenuhi ketentuan yang tercantum dalam Peraturan Kepala Badan
Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomer HK.00.05.1.3682 tentang Tata
Laksana Uji Bioekivalensi dan Pedoman Uji Klinik yang baik dalam pelakanaan Uji
Bioekivalensi.
(materai)
Dr. Erna Pujiningtyas, M. Pharm., Apt.
Tanggal 15 November 2014
VIII. PERNYATAAN SPONSOR
Kami akan memenuhi ketentuan-ketentuan yang diatur dalam keputusan Kepala Badan
Pengawas Obat dan Makanan tentang Pedoman CUKB termasuk Tata Laksana Uji
Bioekivalensi.
Kami menyatakan bahwa informasi yang diserahkan adalah benar dan tepat pada tanggal
penyerahan berkas.
Kami akan menginformasikan kepada Komisi Ilmiah, Komisi Etik Kepala Badan setiap
perubahan informasi yang terjadi.
Kami akanmemberi jaminan terhadap klaim yang terjadi berkaitan dengan terjadinya cedera
atau kematian yang terjadi dalam pelaksanaan uji Bioekivalensi.
42
LABORATORIUM BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI (BABE)
FAKULTAS FARMASI UI AKAN MELAKUKAN UJI BIOEKIVALENSI KAPSUL
PREGABALIN CADEPAN® 150 MG YANG DIPRODUKSI OLEH MATAPHARM,
INDONESIA DIBANDINGKAN TERHADAP KAPSUL PREGABALIN 150 MG
LYRICA® YANG DIPRODUKSI OLEH PT. PFIZER
Membutuhkan Sukarelawan sebagai berikut:
1. Pria dan wanita berbadan sehat.
2. Umur : 18-35 tahun
3. BMI : 18-25 kg/m2
4. Tidak merokok/minum alkohol/obat-obatan terlarang
5. Tidak mengkonsumsi obat apapun 2 minggu sebelum penelitian dimulai dan selama
penelitian berlangsung
6. Bersedia untuk mematuhi segala aturan yang berkaitan dengan pelaksanaan penelitian
Bila anda berminat untuk ikut berpatisipasi menjadi sukarelawan dalam penelitian ini,
maka dapat menghubungi bagian PPM Fakultas Farmasi UI, dengan alamat:
Kampus Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat dengan No.Telp (021) 78849002, atau
anda dapat menghubungi Dr. Erna Pujiningtyas, M.Pharm, Apt.085692080735.
Atas keikutsetaannya anda dalam penelitian ini, anda berhak menerima jumlah
kompensasi yang wajar terhadap waktu yang anda berikan sebesar Rp 900.000.-
44
Laboratorium Bioavaliabiltas dan Bioekuivalensi (BABE) Fakultas Farmasi UI Kampus Baru Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat. Telp. 021 78849002
No. pengajuan:………………………
PANITIA TETAP ETIK PENELITIAN KEDOKTERAN/KESEHATAN FAKULTAS
KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA/ R.S.Dr.CIPTOMANGUNKUSUMO
FORMULIR ETIK PENELITIAN KEDOKTERAN/KESEHATAN
1. Peneliti Utama (title, unit pelayanan)
Multi senter: Ya Tidak
2. Judul Penelitian:
3. Subyek: Penderita Non Penderita Hewan
Jumlah subyek:
Keterangan:
4. Perkiraan waktu penelitian yang dapat diselesaikan untuk tiap subyek:
5. Ringkasan usulan penelitian yang mencakup obyektif/ tujuan penelitian, manfaat/
relevansi dari hasil penelitian dan alasan/ motivasi untuk melakukan penelitian (ditulis
dalam bahasa yang mudah dipahami oleh orang yang bukan dokter).
Obyektif/ Tujuan:
Manfaat/ Relevansi:
Alasan/ Motivasi:-
45
6. Masalah etik (nyatakan pendapat anda tentang masalah etik yang mungkin akan
dihadapi) :
7. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, apakah percobaan pada hewan sudah
dilakukan? Bila belum sebutkan alasan untuk memulai penelitian ini langsung pada
manusia.
8. Prosedur eksperimen (frekuensi, interval, dan jumlah total segala tindakan invasif yang
akan dilakukan, dosis dan cara pemberian obat, isotop, radiasi atau tindakan lainnya):
Frekuensi pengambilan darah:
Interval pengambilan darah:
Dosis dan cara pemberian obat:
9. Bahaya potensial langsung atau tidak langsung, segera atau kemudian dan cara-cara
untuk mencegah atau mengatasi kejadian (termasuk rasa nyeri dan keluhan lain) :
10. Pengalaman terdahulu (sendiri atau orang lain) dari tindakan yang hendak diterapkan:
11. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit dan dapat memberi manfaat untuk subyek
yang bersangkutan, uraikan manfaat itu:
12. Bagaimana cara memilih penderita/sukarelawan sehat:
46
13. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, jelaskan hubungan antara peneliti
utama dengan subyek yang diteliti:
Dokter-penderita Guru-murid Majikan-anak buah
14. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit, jelaskan diagnosis dan nama dokter yang
bertanggungjawab merawatnya. Bila menggunakan orang sehat jelaskan cara pengecekan
kesehatannya.
15. Jelaskan cara pencatatan selama penelitian, termasuk efek samping dan komplikasi bila
ada.
16. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, jelaskan bagaimana cara memberitahu
dan mengajak subyek (lampirkan contoh surat persetujuan penderita dan rincian
informasi yang akan diberikan kepada subyek penelitian). Bila pemberitahuan dan
ketersediaan subyek bersifat lisan atau bila karena sesuatu hal tidak dapat atau tidak
perlu dimintakan persetujuan, berilah alasan yang kuat untuk itu.
17. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, apakah subyek dapat ganti rugi bila
ada gejala efek samping? Berapa banyak?
18. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, apakah subyek diasuransikan?
Ya Tidak
47
19. Nama dan alamat tim peneliti serta sponsor:
Tim Peneliti :
Laboratorium BA-BE
Fakultas Farmasi Universitas Indonesia
Alamat : Kampus Baru UI Depok, Jawa Barat- Indonesia
No. Telpon : (021) 7873910
No. Fax : (021) 7873911
Sponsor :
PT. Matapharm
Titan Center 3rd Floor, Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05
Tangerang 15224, Indonesia
Phone. (+62-21) 7454 111
Fax. (+62-21) 7454 111
Sebutkan nama rumah sakit, ruang perawatan, poliklinik atau tempat pelayanan
kesehatan lainnya.
20. Data berikut diisi bila penelitian ini menyangkut uji klinik obat.
Obat yang diuji
Nama Dagang
Nama Generik
Rumus Kimia
Kelas Farmakologik
Bentuk sediaan dan Kekuatan
Nomor Pendaftaran untuk sediaan tersebut
Komposisi preparat
Struktur zat kimia
Uji klinik yang diuji sudah dilaksanakan di negara:
Obat yang diuji sedang didaftarkan dinegara:
48
top related