anemie emolitiche coombs negative seu e ptt: due differenti espressioni
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Anemie emolitiche Coombs negative
SEU e PTT: due differenti espressioni
cliniche della stessa patologia?
Marco Scudeletti
Medicina Interna 1
ASL 4 chiavarese
Anemie emolitiche
Anemia emolitica autoimmune
da Ab caldi o freddi
idiopatica o secondaria a:
Linfomi, LLC
M. autoimmuni (LES)
Farmaci
Infezioni (EBV micoplasma)
> di: reticolociti, bilirubina indiretta,
LDH, MCV< di aptoglobina
Test di Coombs
+ -
CIDTMAEPN
Sferocitosi G6PD
Malaria ecc
La sindrome da microangiopatia trombotica
SINDROME Anormalità istologica Malattie da TMA
Microangiopatia trombotica (TMA)
Edema c. endoteliali e del subendotelio di capillari e arteriole che provoca
trombosi +
anemia emolitica microangiopatica
+ trombocitopenia
TTP/ HUS
ma anche: ipertensione maligna SSPLESpre-eclampsia nefropatia da raggi rigetto trapianto renale HIVallo HSCTtumori metastatici
S. da microangiopatia trombotica
NOME CLINICO DEFINIZIONE EZIOLOGIA
HUS tipica90 – 95% dei casi bambini < 5 aa
Anemia da TMA+ trombocitopenia + insufficienza renaleDiarrea prodromica da batteri che producono tossina Shiga
difetto regolazione del C indotto da tossina shiga (E. coli157;H7)
HUS atipica (aHUS) 5 – 10% dei casi.bambini < 5aa
= HUS ma senza diarrea
difetto regolazione del C (congenito o acquisito)
TTPAdulti (anche bambini
senza IR)
Adulti con anemia da TMA + trombocitopenia +- insufficienza renale o sintomi SNC, in assenza di altre cause sistemiche
Deficit acquisito di ADAMTS 13
TTP congenita (s. Upshaw-Schulman)
Rara, esordio a qualsiasi età, oppure mai
mutazione gene ADAMTS 13 cromosoma 9q34
Porpora trombotica Trombocitopenica (PTT)
Epidemiologia
– 1/3 casi/x milione/anno
– 80-90% idiopatica/acquisita; 10% ereditaria
– picco 40-52 aa., M/F 3/2
– mortale nel 95% p. non trattati, 10% se diagnosi precoce e corretta
terapiatrombi piastrinici occludono le arteriole e i capillari
Danno ischemico Emolisi intravascolare Consumo di piastrine
Sintomi neurologici e/o renali
piastrinopeniaanemia
E. Moschcowitz. Proc NY Pathol Soc
1924
EndotossineFarmaci
ICC
Lesioni celluleendoteliali
Liberazione VWF(grandi multimeri)
Aggregazione piastrinica
Formazione dimicrotrombi
Lesioni a SNC,Rene, muscoli,
ecc.
Mancata degradazioneMultimeri
(difetto metalloproteasi)
familiare
acquisito
Anemia microangiopaticapiastrinopeniaa
Fisiopatologia
ADAMTS 13 (disintegrina e metalloproteinasi con trombospondina
motif.13)
• Legata alle c. endoteliali e regola la grandezza del vWF e ne previene il legame con PLT nella circolazione normale
ADAMST13
vWFcleavage
vWF (gp prodotta da c. endoteliali e megacariociti)
• Deposito nei granuli alfa delle PLT
• Secreta nel plasma e subendotelio dopo lesioni endoteliali
• si lega a subendotelio FVIII e a GP1b /PLT (IIb.IIIa = adesione irreversibile) dove c’è danno endoteliale
Dimeri di provWF
Multimeri di v WF
no cleavage
Aggregazione piastrinica
piastrine
vWF
Shear stress espone i siti di legame del vWF
Aggregazione piastrinica
Shear stress nella interazione vWF-piastrine
endotelio
vWF si lega a subendotelio e a GP1b /PLT (IIb.IIIa = adesione irreversibile)
ADAMTS13
Presentazione clinica• La diagnosi è clinica
• ADAMTS13 non necessario per inizio
terapia
Forma classica
• 5 segni (solo nel 5% dei casi)
• Febbre
• Porpora da trombocitopenia
• Anemia emolitica microangiopatica
(schistociti)
• Alterazioni neurologiche
• Interess. renale (proteinuria e micro o macroematuria)
Sintomi gastrointestinali (dolore, nausea, vomito, diarrea) 69
Interessamento SNC 66
Sintomi maggiori 35
focali 26
crisi epilettica 9
stroke 9
coma 3
Sintomi minori (cefalea, confusione) 31
Debolezza 63
Sanguinamenti, porpora, ematuria 54
Dispnea - tosse 38
Febbre 23
Dolore toracico 22
Tipi di presentazione clinica %
Esami di laboratorioAnemia (MCV normale o lieve >)
> LDH
Reticolocitosi > bilirubina
Schistociti
piastrinopenia
< aptoglobina
> creatinina
> proteinuria, micro- o macro-ematuria
Espressività clinica
• Forma acuta (talora fulminante)
• Forma cronica (rara)
• Forma ricorrente (molto comune)
• Forma idiopatica
• Forma secondaria ad altre condizioni
Oklaoma TTP-HUS registry (1995 – 2009)283 pazienti (JN George, Blood 2010)
Categoria N. pazienti
Idiopatica 107
Allo HSCT 10
Gravidanza-postpartum 15
Farmaci 38
Diarrea ematica 28
LES 21
Altre m. autoimmuni 16
Infezioni (HIV, endocarditi) 23
Tumori (stomaco, mammella, linfomi)
10
Ipertensione maligna 5
TTP da farmaci2 meccanismi patogenetici
Dose correlata
• Chemioterapici: cisplatino, mitomicina, gemcitabina
• Immunosoppressori / immunomodulatori:
interferone, ciclosporina, tacrolimus, pentostatina
• Altri: sulfonamidi , contraccettivi orali (progesterone)
Immunomediata
• Chinino (acqua tonica)
• ticlopidina e clopidogrel
Ticlopidina: 1 caso ogni 1600-5000 pz. trattati
TTP da malattie autoimmuni
• LES (TTP indistinguibile da malattia di base)
• PTI
• S. Evans
• S. ACA
• SSP
• M. Wegener
• S. Sijogren
• Bronchiolite obliterante
• S. Hamman Rich
• Vasculiti aspecifiche
• PAN
Prevalenza deficit %ADAMTS13
(PM Mannucci, F. Peyvandi 2007)
Autori%
ADAMTS13 < 10%
% ADAMTS13
> 10%
Furlan et al., 1998 94 100
Veyrader et al. 2001 71 89
Mori et al., 2002 72 100
Veseley et al. 2003 18 34
Peyvandi et al. 2004 48 72
Coppo et al. 2004 67 80
Zheng et al. 2004 43 72
• Prelievo prima della 1° PEX
• % ADAMTS13 non serve per iniziare terapia e non identifica i responder
• un deficit severo non è sempre conclusivo per la diagnosi
• Nelle forme secondarie il deficit severo è più raro (0-20%)
• Più utile per predire i relapse
107 p. con TTP idiopatica(JN George Blood 2010)
Parametro ADAMTS13 <10% (n 51p)
ADAMTS13 > 10% (n 56p)
P
Età media 41 (9-71) 57 (2-85) < 0.001
n. PLT 17000 43500 < 0.001
Ht% 25 27 Ns
LDH 1257 989 Ns
Creatinina 1.1 3.3 <0.001
IRA 6 50 <0.001
Int . SNC 35 39 Ns
Dialisi 4 43 <0.001
PEX 19 (3-79) 9 (3-71) <0.001
Relapse 40 7 <0.001
Morte 18 21 Ns
Treatment of acute TTP
Rock et al, .N. Engl. J. Med. 1991;325:393-97* Sadler JE. Blood 2008;112(1):11-18
Il trattamento standard include scambio di plasma di 30-60
ml/Kg di peso corporeo*
Terapia
• Infondere plasma fino all’inizio della PEX• Trasfusione di piastrine: anche se il dogma è sfavorevole a
usarle non ci sono stati eventi avversi
• Corticosteroidi: prednisone 1 mg/Kg/die o metilprednisolone 1g/die/3gg
Se CTS controindicati o in aggiunta:
• IVIG: 1g/Kg per 2-4 gg• Rituximab: 375 mg/mq/settimana x4 (sembra ridurre il
rischio di relapse) (J Crawley MA Scully Hemathology 2013)
Plasma exchange (PEX)
• Si può usare plasma fresco congelato
• 1-2 litri /die per 7-9 giorni fino a RC
• RC = normalizzazione n. PLT, LDH, Ht stabile
• La frequenza dei PEX dopo la risposta è del tutto empirica
PEX: complicanze maggiori249 p.,Oklaoma TTP-HUS registry (1995 – 2009)
complicazione % Commenti
Morte 3 Sepsi, emorragia CVC
Arresto cardiaco non fatale
1 Tamponamento cardiaco da perforazione, reazione allergica a plasma
Complicanze inserzione CVC
2 Polmonari, retroperitoneali, emorragie, PNX
Sepsi 12 Batteri o funghi
Ostruzione CVC 7 Rimozione e nuovo CVC
Ipotensione 3 Terapia vasopressoria
Trombosi venosa 2 Terapia anticoagulante
Criteri di risposta alla PEX
• > piastrine: (2°-3° gg – 1 settimana)
• risoluzione sintomi neurologici (1° segno)
• < LDH
• anemia: migliora più tardivamente
• Insufficienza renale: ultima a rispondere
Decorso clinico Risposta alla PEX
ADAMTS13 deficit non severo
Variabile
• TTP secondaria a farmaci o E. Coli: veloce remissione, rare recidive
ADAMTS13 deficit severo
Variabile
• I p. con Ab anti-ADAMTS 13 ad alto titolo hanno > rischio di complicanze e di morte
• Si può sospendere PEX dopo 2 gg consecutivi con numero di PLT normale
• Cortisone: tapering classico (- 5 mg settimana)
Decorso clinico
Forme refrattarie
• Pex 2 volte al giorno
• Rituximab
• Ciclofosfamide
• Vincristina
• Ciclosporina
• splenectomia
Riesacerbazione dopo sospensione della PEX
• Dopo 1 giorno da sospensione e fino a 15 gg
• Escludere infezione (es. da CVC)
• Riprendere terapia
• Indicato rituximab sia in riesacerbazione che in relapse di malattia a distanza
Rituximab• Efficace in relapse e m. refrattaria
• 375 mg/mq/settimana/4 settimane
Usato precocemente in acuto è in grado di ridurre
- n. di PEX
- n. di relapse (Froissart et al., 2012)
• Relapse: se accade è più tardiva (oltre 24 mesi)
• P. in remissione: se ADAMTS13 < 10%
- Rituximab 100 mg/mq
oppure
- oppure Rit. + micofenolato mofetile (MMF)
Outcome a lungo termine dopo risposta alla terapia
• Ottenuta la remissione non è indicata una terapia di mantenimento
• PLT: dopo 3-6 mesi si può sospendere il monitoraggio costante
• Va comunque mantenuto un contatto con il p. e ripreso il monitoraggio quando vi sono sintomi di qualsiasi genere
Outcome a lungo terminerischio di relapse
ADAMTS13 deficienza
• Deficit severo: rischio del 41% entro 7.5 anni, rischio > entro il 1° anno
• Deficit non severo: rischio molto basso
• Esito del relapse: può essere migliore rispetto al 1° episodio (prontezza della diagnosi!)
Outcome clinico ADAMTS13 e anti-ADAMTS13
(PM Mannucci, F. Peyvandi 2007) Fattori comparati autori %
remissioni%
morte Deficit ADAMTS13
Veseley et al 84 vs 55 16 vs 45
Zheng et al 82 vs 49 18 vs 51
Severo vs non severo Mori et al. 85 vs 20 15 vs 80
Coppo et al. NA 13 vs 0
Raife et al. NA 8 vs 18
anti-ADAMTS13Zheng et al. 75 vs 100 25 vs 0
Coppo et al. 81 vs 100 19 vs 0
Presenza vs assenza Mori et al. 67 vs 100 33 vs 0
Bohm et al. 84 vs 100 16 vs 0
Outcome a lungo termineComplicanze in caso di gravidanza
Gravidanza come trigger per TTP, rischio medio-alto di relapse. Successive gravidanze dopo la 1° non inducono relapse
Sviluppo di altre m. autoimmuni
7% (p. con Ab anti ADAMTS13) hanno sviluppato LES
Anormalità cognitive minori
Disturbi della memoria, difficoltà di concentrazione, fatigue
Sindrome Emolitico Uremica (SEU)
• Microangiopatia trombotica C-mediata con prevalente interessamento renale
– Insufficienza renale acuta
– Emolisi intravascolare massiva
– Insufficienza del microcircolo con interessamento multiorgano:• Cervello (frequente)• Polmoni• Apparato cardiovascolare (ipertensione, cardiopatia)
La Sindrome Emolitico Uremica
• 1961 Griffiths e Irving: la SEU nell‘infanzia
• 1965 Barnard e Kibel: relazione tra infezione
da E. Coli e SEU
• 1983 Karmali et al: identificazione della
tossina di Shiga
• 1997 Ault et al: identificazione del deficit di
fattore H e SEUa
• 1955 - Gasser: "Necrosi bilaterale della corteccia renale in corso di anemia emolitica acuta“
FisiopatologiaAttivazione anomala del C versus endotelio
provocata da :
- tossina batterica shiga E. coli157;H7 SEU tipica
- deficit congenito di proteine di regolazione del C
- Ab contro le proteine di regolazione del CSEU atipica
Conseguences of Chronic Uncontrolled Complement Activation
C5b-9 Membrane Attack Complex
Cell Lysis Proinflammatory Platelet Activation Leukocyte/Monocyte
Activation Endothelial Activation Prothrombotic
Cell DestructionInflammationThrombosis
AnaphylaxisInflammationThrombosis
C5a Potent Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatory Leukocyte/Monocyte
Activation Endothelial Activation Prothrombotic
Lectin Pathway Alternative PathwayClassical Pathway
C3Immune Complex ClearanceMicrobial Opsonization
AmplificationNATURAL INHIBITORS–
C3 + H2O Alwais active (chronic)
C5
Pr
ox
ima
lT
er
min
al
Chronic Uncontrolled Complement Activation Leads to Inflammation and Systemic Small Vessel Occlusion
Modified from: Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.
SEU tipica ed atipicaSEU tipica SEU atipica
• Più rara (10%)
• No infezione di E.Coli
• Scatenata da stress (infezioni, chirurgia...) spesso nessun fattore è individuabile
• Elevata mortalità
• ESRD nel 50% dei casi
• Recidive frequenti
• Più comune (90%)
• Indotta dalla tossina di Shiga (Stx-) secreta da ceppi di E. Coli (0157:H7)
• Preceduta da diarrea
• Nella maggior parte dei casi recupero funzionale del rene
• Non recidivaNoris, J Am Soc Nephrol, 2005
SEUa: epidemiologia
• Incidenza: bambino < 5aa, 1-2 casi / milione/anno,
20% familiare
• Registro italiano: circa 500 casi censiti
• Diagnosi non è legata all’identificazione di una mutazione
genetica che non viene identificata nel 30 -50 % dei casi
• DD:
con SEU tipica (10 volte più frequente)
con TTP (4 casi/milione/anno)Noris e Remuzzi, NEJM, 2009 361:1676-87
DiagnosiLa causa è una
mutazione genica di
• Regolatori del C: fattore H*, fattore I*, CD46, trombomodulina
• Attivatori del C: C3, fattore B
Cosa effettuare per diagnosi
Dosaggio:
• C3 – C4 – FI – FH
Screening mutazionale:
• CHF – CFI – CD46 - C3 – CFB – THBD – DGK
• Ab anti-FH*sintesi epatica
SEUa: principali difetti genetici
Proteina Effetto %Prognosi
% morte o ESRD
TrapiantoRecidiva %
Fattore H Nessun legame sull’endotelio 25 75 80-90
Fattore H (R1-R3)Autoanticorpi anti-FH 6 35 20
MCP Assenza sulla membrana 12,5 <20 15
Fattore I, B C3 convertasi stabilizzata
I: 7%B: 2% 70 75
C3 Resistenza all’inattivazione 7% 60 50
M. Noris, N Engl J Med 2009;361:1676-87
SEUa segni e sintomi d’esordio
• Insufficienza renale acuta– Macroematuria – Febbre– > creatinina e azotemia
• Anemia acuta– Debolezza, malessere
• Altri
– Piastrinopenia da consumo– Ipocomplementemia– > PCR
McCrae, K., Sadler, J., Cines, D. (2005). R. Hoffman, Hematology Basic Principles and Practice (4th Edition). Chpt 132, pp2287-2304.
Approcci terapeutici per la SEUa
Breve termine
• Infusione di plasma
• Dialisi
• Anti-ipertensivi
• Steroidi
• IVIG
• Anticoagulanti
Lungo termine
• PEX
• Immunosoppressori
(pazienti con autoanticorpi)
• Dialisi
• Nefrectomia
• Trapianto renale (MCP,
anti-FH)
• Trapianto di rene e fegato
(FH, FI, FB)
Risultati terapeutici
Positivi
• PEX induce remissione
in: – FH: 60%
– Anti FH: 75%
– FI, FB, C3 40%
– MCP: 0%
Negativi
• 10-20 % ESRD o morte
• 30-60 % dei pz progredisce
a ESRD entro 1 anno
• Evoluzione progressiva
documentata alla biopsia
renale
• Mortalità a 5 anni > 25 %
EculizumabMoAb anti-C5 umanizzato
ECULIZUMAB
AnafilatossinaChemiotassi
CellulaComplesso terminaledel complemento TCCComplesso di attaccoalla membrana MAC
Study Design
• Prospective, controlled, single arm study
• Adult/adolescent aHUS patients with evidence of ongoing TMA despite PEX
• schedule ensures immediate and sustained complete complement inhibition
• 15/17 patients treated with eculizumab through 26 weeks at analysis
_____ _______ __ _________ __ _
_______ ________ __ _____ ______
Safety & Efficacy of Eculizumab in aHUS Patients
Resistant to Plasma Therapy: Analysis from a Phase II Trial
(Am. Society of Nephrology October 20, 2010)
Primary Endpoint: Change in Platelet Count
Eculizumab Infusion
Mean Change From Baseline: 96 ± 21 x109/L (p <0.0001 )
platelet normalization
77% (13/17 p.)
ResultsEarlier treatment with Eculizumab was associated with:
optimal outcomes (12 weeks PLT stable or increased and no PEX or dialysis)
significant improvement of eGFR 65% (1 year, p=0.03)
significant improvement in proteinuria from baseline (1 year, p=0.03)
Eculizumab in aHUS Patients
• 2011 indicazione nella SEUa
(FDA, EMA, SSN 648, NICE
2014?)
p. resistenti a PEX o in PEX
cronica per mantenere la
remissione
p. in dialisi con prospettiva di
trapianto
• Inizio precoce = > chance di recupero funzione renale
• Durata della terapia:
indefinita
• Stop: dopo 4 mesi nei p. in
dialisi o mutazione CD46
• Rischi: infezione
meningococcica (vaccino
tetravalente + eritrocina o
penicillina a lungo termine per
strain gruppo B)
Sospetto di HUSa
Si inizia PEX
ADAMTS13
Coprocoltura+Ab IgM anti Endotossina E. Coli
HIV test
ANA, ACA, ENA
Omocisteina plasmatica
Ac.metilmalonico
se ADAMTS13 non è < 10%
Inizio eculizumab
Se TMA ha altre cause si sospende eculizumab,
altrimenti Eculizumab indefinitamente
Genetica del C: 8 settimane (mutazione DGKE resistente
a eculizumab)
Diagnosi differenziale
• Segni clinici e sintomi non permettono di differenziare le varie cause della TMA sistemica
– SEUa e PTT non possono essere differenziate sulla base delle complicanze renali vs neurologiche
• 48% la SEUa si manifesta con disfunzioni neurologiche
• 47% la PTT si presenta con insufficienza renale
– SEUa e STEC-SEU non possono essere differenziate in base alla presenza di diarrea
• 20-30% dei casi di SEUa si presenta con diarrea
• 25% dei pz con diagnosi di STEC-SEU presenta una sottostante mutazione genetica
Due espressioni della stessa patologia?
aHUS Factor H*deficiency
UL vWFLoss of
complement regulation
Plateled activation Complement Activation
TTP ADAMTS 13
deficiency
Modificato da Remuzzi 2008
Microthrombi formation
Endothelial damage
Microthrombi formation
Endothelial damage
Systemic
Thrombotic Micro Angiopathy
* J. Chapin et al. BLOOD 2013
Use of eculizumab in the treatment of a case of refractory, ADAMTS13-deficient TTP: additional
data and clinical follow-upE, Tsai et al., BJH 2013
• P. con TTP: ADAMTS13 =10%, resistente a: PEX x2/die, HD CTS, Rituximab, VCR risposta pronta e sostenuta a eculizumab
Osservazioni degli autori
1. I livelli di ADAMTS 13 non giustificavano la estrema PLT-penia
2. Sequenza genetica C: polimorfismo CFH (E936D)
3. Ab anti-CFH dimostrati in ELISA
Conclusioni
P. In cui coesistono TTP e aHUS
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