anemia ferropriva no século 21 -...

Rodolfo Delfini CançadoProf. Adjunto da FCM da Santa Casa de São Paulo

Chefe do Serviço de Hematologia e Hemoterapia da Santa Casa de São Paulo

Anemia Ferropriva no Século 21

Declaração de Conflito de Interesse

Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:• Consultoria: Novartis, Takeda• Financiamento de Pesquisa: nada a declarar• Honorário: nada a declarar• Patentes e Royalties: nada a declarar• Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: ABHH• Discussão de uso de drogas Off-label: não

Condição patológica

Não é normal em nenhuma faixa etária

Geralmente associada à múltiplas causas

Hipóxia tecidual devido à menor capacidade de oxigenação tecidual

Anemia

Crianças em idade escolar 25,4Crianças pré-escolar 47,4

Mulheres (idade reprodutiva) 30,2Gestantes 41,8Homens 12,7Idosos 23,9

Total (1,6 milhões) 24,9

GRUPO POPULACIONAL PREVALÊNCIA DE ANEMIA

Prevalência de Anemia

WHO Health Report 2002

Diminuição da

Produção

Aumentoda

Destruição

PerdaSanguínea

Anemias Carenciais: deficiência de Ferro, Vitamina B12, FolatoDoenças Crônicas: Inflamação (AR, ICC, DRC), HipotireoidismoDoenças da Medula Óssea: SMD, MM, DLP, DMPMedicamentos

AR = artrite reumatóide; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; DRC = doença renal crônicaSMD = Síndrome Mielodisplásica; MM = Mieloma Múltiplo; DLP = Doenças Linfoproliferativas; DMP = Doenças Mieloproliferativas

Classificação Patofisiológica da Anemia

É frequente Nem toda anemia é devido à deficiência de ferro Deficiência de ferro é a principal causa de anemia Piora a qualidade de vida Aumenta morbidade e mortalidade

Anemia

Consumoe/ou perda de sangue

Deficiênciade Ferro

Diminuição da ingesta ou

absorção

Deficiência de Ferro é a causamais comum de anemia

Gestação – necessidade adicional de 1.000 mg de ferro

Necessidade diária de ferro na mulher

Diminuição da ingesta

ou absorção

Dieta não balanceada1, vegetarianos Síndromes de malabsorção2

• Doença celíaca• Doença inflamatória intestinal

doença Crohn, retocolite ulcerativa

• Cirurgia gástrica, gastroplastia3

Parasitose intestinal3

Infecção pelo Helicobacter pylori4

Gastrite atrófica autoimune2

Medicamentos1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-3);1-36; Annabale B, et al. Am J Med. 2001;111:439.2. Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005.3. Suerbaum S and Michetti P. N Engl J Med 2002;347:1175-1186

Causas de Deficiência de Ferro

Perda de

Sangue

Condições patológicas1

• hiperfluxo menstrual

• sangramento GI

• distúrbios da hemostasia

1. Adamson JW. In: Kasper DL, ed. Harrison’s Principles Of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005: Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005

Causas de Deficiência de Ferro

Hemograma

Ferro sérico

Capacidade total de ligação de ferro

Ferritina

Proteina C reativa

Diagnóstico Laboratorial de Deficiência de Ferro

Cançado RD et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3):240-246

Hemograma

Ferro sérico

Capacidade total de ligação de ferro

Ferritina

Proteina C reativa

Diagnóstico Laboratorial de Deficiência de Ferro

Cançado RD et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3):240-246

Saturação de Transferrina =Ferro Sérico

Capacidade Total de Ligação do FerroX 100

Saturação da transferrina < 20%

Anemia Ferropriva*

Ferritina < 30 ng/mL

Anemia Ferropriva

+ Anemia da Inflamação

Ferritina 30-100 ng/mL

PCR

Anemia da Inflamação**

Ferritina > 100 ng/mL

PCR

Paciente com Anemia (Hb <13 g/dL ♂ ou <12 g/dL♀)

* Anemia Hipocrômica Microcítica**Anemia normocrômica normocítica#PCR=Proteina C reativa Weiss G & Goodnough LT. N Engl J Med, 2005: 352:1011-23

Princípios do Tratamento da Deficiência de Ferro

Reconhecimento e correção da(s) causa(s) Orientação nutricional Reposição de ferro:

• Oral• Endovenoso

Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438

* Até obtenção de ferritina ≥ 15 ng/ml (crianças) e≥ 30 ng/ml (adolescentes e adultos)

Fases Objetivo Duração

1a Fase Correção da Anemia 1 a 2 meses

2a Fase Reposição dos estoques de ferro* 2 a 3 meses

150 a 200 mg/dia de ferro elementar em adultos e 3-6 mg/kg/dia de ferro elementar em crianças

Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438

Tratamento com Ferro Oral

Sais Ferrosos Sais Férricos

Sulfato Ferroso

Ferripolimaltose(noripurum, ultrafer)Ferro Aminoquelado

(neutrofer)Glicinato férrico

(combiron)Ferro Carbonila

(novofer)

Sais de Ferro

●

●

●

●

●●

●

●\

●\●

●

Duodeno: 90%

Absorção Intestinal de Ferro

Variável Sulfato Ferroso

Administração Jejum

Eficácia Elevada

% Eventos Adversos

Alta35-55%

Tolerância e Adesãoao tratamento Menor

Comparação entre os Sais de Ferro

Variável Sulfato Ferroso

Administração Jejum

Eficácia Elevada

% Eventos Adversos

Alta35-55%

Tolerância e Adesãoao tratamento Menor

A rápida absorção dos sais ferrosos,

que inicialmente poderia parecer uma vantagem, acaba se tornando um

problema !

Comparação entre os Sais de Ferro

• fibras, na forma de fitatos, polifenóis, cálcio e fostatos

• polivitamínicos contendo metais divalentes (zinco, cobre, magnésio, manganês)

Combiron na associação com polivitamínicos

A absorção dos sais ferrosos diminui:

Variável SulfatoFerroso

Ferro Carbonila(combiron)

Ferro quelado

(neutrofer)

Administração Jejum Durante ou após refeição

Eficácia Elevada Intermediária

% EventosAdversos

Alta35-55%

Intermediária30-35%

Tolerância e Adesão aotratamento

Menor Intermediária

Comparação entre os Sais de Ferro

Variável SulfatoFerroso

Ferro Carbonila(combiron)

Ferro quelado

(neutrofer)

Ferripolimaltose(noripurum,

ultrafer)

Administração Jejum Durante ou após refeição

Eficácia Elevada Intermediária Elevada

% EventosAdversos

Alta35-55%

Intermediária30-35%

Baixa10-15%

Tolerância e Adesão aotratamento

Menor Intermediária Maior

Comparação entre os Sais de Ferro

Sais de Ferro Duodeno

Ferro quelatoJejuno ??

Absorção intestinal no jejuno ?

Comparison of ferrous sulfate

and ferrous glycinate chelate

for the treatment of iron deficiency

anemia in gastrectomized patients

Mimura EC, Breganó JW, Dichi JB, Gregório EP, Dichi I.

Source

Cancer Hospital of Londrina, Londrina, Paraná, Brazil.

Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338

● Frequência de AFe pós gastrectomia: 20-50%

exclusão duodenal

redução secreção ácida gástrica

ingesta inadequada

transito mais rápido

Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338

Sulfato Ferroso versus Ferro Quelatono tratamento da Anemia Ferropriva

em pacientes gastrectomizados

● Grupo 1 (n=9): 80 mg ferro elementar (SF)

● Grupo 2 (n=9): 50 mg ferro elementar (FQG)

Hipotese:

FQG 2,5-3,4 x mais biodisponível que o SF

Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338

SF=sulfato ferrosoFQG=ferro quelato glicinato

Sulfato Ferroso versus Ferro Quelatono tratamento da Anemia Ferropriva

em pacientes gastrectomizados

Após 4 mesesde tratamento

Sulfato Ferroso

Ferro QuelatoGlicinato

Correção da Anemia

8/9 (89%)

3/9 (33%)

Ferritina > 20 ng/ml 7/9 (78%)

2/9 (22%)

Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338

Sulfato Ferroso versus Ferro Quelatono tratamento da Anemia Ferropriva

em pacientes gastrectomizados

Sal de Ferro Ferro total Ferro elementar

Ferripolimaltose 333 mg 100 mg

Sulfato ferroso 300 mg 50-60 mg

Ferro quelato 500 mg 100 mg

Ferro carbonila 275,8 mg 52,4 mg

Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438

Quantidade (mg) de Ferro elementar de acordo com o sal de ferro

Critérios de boa resposta ao tratamento

Melhora ou desaparecimento

dos sintomas

Aumento de ≥ 2 g/dl de Hb após 3-4 semanas

de tratamento

Camaschella C. N Engl J Med 2015;372:1832-43.

1. Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Drugs. 2009;69(6):739-56.;2. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1954-62.

Absorção intestinal limitada1

Maior tempo de duração do tratamento1,2

Alta taxa de eventos adversos GI1,2

Baixa adesão ao tratamento1,2

O Ferro oral continua sendo a via preferencial, mas tem limitações ...

Intolerância ao ferro oral

Falha de resposta ao ferro oral

Resposta terapêutica mais rápida

Recusa à transfusão de hemácias

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Indicações de Ferro EV

Falha de resposta ao ferro oral• Gastroplastia (cirurgia bariátrica)

• Nefropatia

• Continuidade da perda sanguínea

puerpério, pós-aborto

pré/pós-operatório

doença inflamatória intestinal

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Indicações de Ferro EV

Anemia da Inflamação• Doença Inflamatória Intestinal (DII) Doença de Crohn Retocolite ulcerativa

• Cancer• Doença Renal Crônica• Insuficiência Cardíaca

1 - Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53, 2 - Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 / 3. Kulnigg S, GascheC. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23 4. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56

Indicações de Ferro EV

A absorção de ferro VO é significativamente menorem situação de inflamação

* DMT1: Divalent metal-ion transporter 1

Fe2+

Ferritina

DMT1*

Ferroportina

Fe2+Fe2+ Fe2+Fe2+Luz Intestinal

Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. UNI-MED 2006

Resposta terapêutica mais rápida

• Pré-operatório (cirurgia eletiva)

• Gestantes (a partir da 12a semana)

• Puerpério

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Indicações de Ferro EV

Corrigir mais rapidamente a anemia e os estoques de ferro Reduzir/eliminar a necessidade de

transfusão de sangue Otimizar o uso de eritropoetina (cancer,

doença renal crônica)

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

Objetivos do Tratamento com Ferro EV

Conclusion: For pregnantwomen who could not tolerate the side effects of oral treatmentor required a rapid replacement of iron stores, intravenousiron sucrose was associated with fewer adverse eventsand was more effective than regular oral iron therapy.

Carboximaltose férrica

Isomaltose 1000

Ferumoxytol

Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60

Aapro et al. Ann Oncol 2012Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012

Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756

Compostos de Ferro para uso Endovenoso em Altas Doses

Cinética da Carboximaltose Férricanos Macrófagos

Cinética da Carboximaltose Férricanos Macrófagos

Hemoglobina(g/dL)

Pacientes> 35 e < 70 Kg

Pacientes≥ 70 Kg

≥ 10 1000 mg 1500 mg

< 10 1500 mg 2000 mg

Cálculo da Dose de Carboximaltose

Não administrar mais de 20 ml (1000 mg de ferro) EV por semana

Não administrar via intramuscular

Prop

ortio

n of

of p

atie

nts

achi

evin

g Hb

≥1

2g/

dL(%

)

Baseline Hb (g/dL)

<8.1 8.1–9.0 9.1–10.0

p<0.05 p<0.05 p<0.01

n=28 n=25 n=45 n=45 n=82 n=80

100

80

60

40

20

0

FCMFerrous sulphate

Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto

Van Wyck DB et al. Obstet Gynecol 2007;110:267–78

Significantly higher serum ferritin values at 42 days

FCM Ferrous sulphate

p<0.001

214

Incr

ease

in se

rum

ferr

itin

(ng/

mL)

250

200

150

100

50

0

Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto

Van Wyck DB et al. Obstet Gynecol 2007;110:267–78

Seid MH et al. Am J Obstet Gynecol 2008;199:435.e1–7

Patie

nts a

chie

ving

Hb

>12

g/dL

(%)

0

20

40

60

100

Baseline Day 7 Day 14 Day 28 Day 42

*

*

*

80

Patients achieving Hb >12 g/dL

PPA, post partum anaemia

91.4%

66.7%p<0.0001

The median time to Hb >12 g/dLwas significantly shorter with FCM compared with oral iron (14 vs 27 days, respectively; p=0.002)

Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto

*p<0.0001 **p=0.0043

Seid MH et al. Am J Obstet Gynecol 2008;199:435.e1–7

Patie

nts a

chie

ving

Hb

incr

ease

≥3 g

/dL (

%)

100

Baseline Day 7 Day 14 Day 28 Day 420

**

**

80

60

40

20

FCM Ferrous sulphate

Patients achieving Hb ≥3 g/dL

PPA, post partum anaemia

91.4%

64.6%p<0.0001

The time to success was shorter (15 vs. 28 days, respectively; p<0.0001)

Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto

Variável Carboximaltoseférrica

Sacaratoférrico

Dose máxima por aplicação1000 mg

1x/semana

200 mg (máximo

3x/semana)

Necessidade de dose teste Não Sim

Velocidade de Infusão EV

1000 mg em 15 min

200 mg em 30-60 min

No de visitas / 1000 mg 1 5

Carboximaltose Férrica versus Sacarato Férrico

Parâmetro Tratamento

Anemia leve (Hb: 11,0-11,9 g/dL ♀

Hb: 11,0 e 12,9 g/dL ♂) Com doença clinicamente inativa Sem história prévia de intolerância

ao ferro oral

200 mg ferro VO (≥ 90 dias)

Goodnough T et al. - NATA guidelines,British Journal of Anaesthesia, 2011; 106:13-22; Goodnough T et al. Anesthesiology; 2012:, 116:1367-1376; Enko D et al. Anemia; 2013; Dignass AU et al. J Crohns Colitis. 2015 Mar;9(3):211-22

Resposta Satisfatória: ≥ 2 g/dLem 3-4 semanas de tratamento

Manejo da Anemia Ferropriva

Parâmetro Tratamento

Anemia moderada(Hb entre 8 e 10 g/dl) à grave (Hb < 8 g/dl)*

1500-2000 mgde ferro EV

*pacientes clinicamente estáveis, sem indicação imediata de transfusão de hemácias para melhora ou correção do estado anêmico e em condições de

aguardar o resultado do tratamento com ferro EV

Manejo da Anemia Ferropriva

Goodnough T et al. - NATA guidelines,British Journal of Anaesthesia, 2011; 106:13-22; Goodnough T et al. Anesthesiology; 2012:, 116:1367-1376; Enko D et al. Anemia; 2013; Dignass AU et al. J Crohns Colitis. 2015 Mar;9(3):211-22

Tratamento de Manutenção

500 mg de ferro EV a cada 2 meses para aqueles

com ferritina < 100 ng/mL e Hb normal

FCM in inflammatory bowel disease – maintenance study FERGI MAIN

Estatiev et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:269–277

Prevenção da Recorrênciada Anemia Ferropriva

Anemia não relacionada à deficiência de ferro Saturação de Transferrina > 45% Ferritina > 500 ng/mL Infecção ativa / septicemia Disfunção grave (hepática ou cardíaca) Gestantes no 1º trimestre de gravidez

Contra-indicações do Ferro EV

Comparação de Risco de Complicação Grave e Óbito

1. Chertow GM et al., Nephrol Dial Transplant 2006; 21:378-822. Stainby D et al. Transf Med Rev, 2006; 20:273-82

Parâmetro Evento Adverso Grave Óbito

Ferro EV1

(30 milhões de doses:gluconato, sacarato, dextran)

2,2 / milhão 0,4 / milhão

Transfusão Alogênica2 10 / milhão 4 / milhão

Anemia ferropriva é frequente e passível de tratamento

A via de administração oral continua sendo a via de escolha

A ferripolimaltose é eficaz e, entre os sais de ferro, é o produto que confere menos eventos adversos e melhores resultados terapêuticos (maior adesão)

Conclusões

A ferro EV é preferível ao ferro Oral em gestantes e puérperas em situações específicas

O ferro EV corrige mais rapidamente a anemia e os estoques de ferro, e reduz a necessidade de transfusão de hemácias

Conclusões

Obrigado!rdcan@uol.com.br

NCCN Guidelines Version 2.2015Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia

NORIPURUM Apresentação Preço Und Preço

Dose 1.000 mg 100 mg x 5 amp R$ 42,78 2 R$ 85,56

N. Infusão Dose máxima 200 mg / dia

R$ 221,00 5 R$ 1.105,00

R$ 1.190,56Custo Total - 1.000 mg

85,56

707,6

1.105,00

221,00

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Noripurum Ferinject

Infusão Substância

R$ 1.190,56

R$ 927,60

< 22,1%

*

Estudo de Farmacoeconomia

* Fonte: Estudo de custo de infusão no Brasil – Evidências credibilidade científica

36 hospitais 05 Regiões do Brasil

Sacarato Carboximaltose

Sacarato

FERINJECT Apresentação Preço Und Preço

Dose 1.000 mg 1 amp. 50 mg x 10 ml R$ 353,30 2 R$ 706,60

N. Infusão Dose máxima 1.000 mg / dia

R$ 221,00 1 R$ 221,00

R$ 927,60Custo Total - 1.000 mg

*

Carboximaltose