alumine 16 y 17 noviembre 2012 - fac · rarefacción capilar. disfunción sistólica. disfunción...

Alumine 16 y 17 Noviembre 2012

Dr. Beder Gustavo Farez

DISPONIBLE

Sin conflicto de intereses

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000

Occupational risk factors for injury

Unsafe health care injections

Vitamin A deficiency

Zinc deficiency

Urban air pollution

Iron deficiency

Indoor smoke from solid fuels

Unsafe water, sanitation, and hygiene

Alcohol

Physical inactivity

High Body Mass Index

Fruit and vegetable intake

Unsafe sex

Underweight

Cholesterol

Tobacco

Blood pressure

Muertes en los 2000 atribuiblea principales factores de

riesgo

Number of deaths (000s)

Source: WHR 2002

Costo Total proyectado ECV, 2015–2030 (en Billones 2008 U$D) en USA

121.1 132.4

44.6 69.1

153.2 156.9

57.0 87.1

194.1 186.7

74.1 111.2

1117.6

245.2 223.8

97.0 143.0

All CVD Hypertension CHD HF Stroke Other CVDs

2015 2020 2025 2030

Unpublished data tabulated by AHA using methods described in Circulation. 2011;123:933–944.

Prevalencia de factores de riesgo CV en ArgentinaEncuesta Nacional de Factores de Riesgo Cardiovascular

Argentina - años 2005 y 2009 -

3734,8

Sobrepeso

/Obesidad

Sobrepeso Obesidad HTA Diabetes Tabaquismo Sedentarismo Frutas y

verduras

diarias

Ministerio de Salud 2005 y 2009

I. Renal Stroke Encef. IAM Angina ICC

Perera GA J. Chron Dis. 1955;1:33-42.

Complicaciones CV en HTA no

tratada (n=500)

Vasan RS and Levy D. Arch Intern Med. 1996;156:1789-1796.

Progresión desde HTA a ICC

Hipertensión

TabaquismoDislipidemia

Diabetes

Obesidad Diabetes

Normal Estructuraand Función del VI

Remod.del VI

DisfunciónSubclínica del

ICC manifiesta

DisfunciónDiastólica

DisfunciónSistólica

Prevalencia de HVI en hipertensos, por

grupo de edadNHANES III (1988-1994)

Mujeres

Varones

Estudio ERIC-HTA

Farez y col FAC 09

Incidencia Acumulada

IncidenciaAcumulada

Incidencia acumulada de ICC desde estado HTA basal

Tiempo (años)

Estadío 1

02 4 6 8 10 12 14 16

Estadío 2+Hombres 60-69 años

Normotensos

2 4 6 8 10 12 14

Hombres 70-79 añosEstadío 2+

Estadío 1Normotensos

Levy D et al. JAMA. 1996;275:1557-1562.

02 4 6 8 10 12 14 16

Estadío 2+

Estadío 1

Mujeres 60-69 años

Normotensos

Estadío 1

Normotensos

Estadío 2+

02 4 6 8 10 12 14

Mujeres 70-79 años

Riesgo atribuible poblacional es defiindo como: (100 x prevalencia x [hazard ratio – 1])/(prevalencia x [hazard ratio – 1] + 1)

Riesgos atribuibles en la Población para el desarrollo de ICC

ICC, insuficiencia cardíaca crónica; AP, angina de pecho; DM, diabetes mellitus; HVI, hipertrofia ventricular izquierda; VP, valvulopatía; HTA, hipertensión arterial; IAM, infarto miocardio.Levy D et al. JAMA. 1996;275:1557-1562.

AP5%DM

6%HVI4%

IAM34%

HTA39%

HOMBRES MUJERES

HTA 59%

IAM12%

Prevalencia de disfunción sistólica y diastólica

por edad

Redfield MM et al. JAMA. 2003;289:194-202.

FE<50% FE<40%Disfunción Diastólica Disfunción sistólica

Leve Moderada Severa

45-5455-6465-74>75Todos

Prevalencia de HVI en

Pacientes tratados

Cons. Dom. 24 hs

60Cons. Dom. 24 hs

Normotensosn= 789

HipertensosControladosN=35

PAMELA Study, Hypertension. 2002;39:744-749

Relación Masa, FC y Tabaquismo

Paolo Verdecchia et al, Hypertension 2005;45;412-418

No fumadores Fumadores

Riesgo de Eventos Cardiovasculares

Asociado a HVI en ECG en ancianosThe Framingham Heart Study

Cupples LA, D’Agostino RB. NIH Publication No 87-2703, Feb 1987.

RR 3.2 5.33.73.0EC ACV

HVI presenteHVI Ausente

Muerte Cardiovascular estratificados por Variación de

presencia de HVI en ECO

HR representa reducción de riesgo asociado con ausencia vs presencia de HVI

Meses30

HR=0.36, 95% CI 0.23-0.53P<0.001

HVI presenteHVI Ausente

Mortalidad estratificados por Variación de presencia de HVI

en ECO

HR representa reducción de riesgo asociado con ausencia vs presencia de HVI

Meses30

Cardiovascular Health Study

Drazner M, et al, J Am Coll Cardiol 2004;43:2207–15

Index SC

Index Altura

The CHS

No EC No DBT FEVI normal No FA Mujeres No ICC

3.6 3.74.4

3.44.3

4.33.4

4.23.5

12.6 12.6 12.3

Q1Q2Q3Q4

Drazner M, et al, J Am Coll Cardiol 2004;43:2207–15

Camino de HTA a la ICC

ICCFEP ICCFED

No IAM

Transición a la Insuficiencia

Fisiopatología

Otras vías de señale

Estímulo Patológico(Ej sobrecarga de presión (HTA), sobrecargade volumen (Valvulopatía

Ang II, ET-1,NA

DAG IP3

MAPK (ERK,JNK,p38)

Hipertrofia patológica

Ca2+/CAlmodulin

Calcineurina

Estímulo Fisiológico(Ej: desarrollo posnatal,Ejercicio, entrenamiento

Factores de crecimiento(ej, IGF1

PI3-K (p110a)

Rapamicina- mTOR

Hipertrofia fisiológica

Levels of serum C-terminalpropeptide of type I procollagen (PICP)

FisiopatologíaBase genéticaIncremento de presión arterialFactores locales físico-químicosFactores ambientales

Desregulación humoralSistémica y local

Disbalance entreFactores pro y anti remodelamiento

Alteración biofisiológicaDe células cardíaca s y MEC

Remodelamiento cardíaco

Cardiopatíahipertensiva

Sobrecargahemodinámica

Incremento de Tensión parietal

Reprogramación genéticaDe crecimiento decardiomiocitos

EngrosamientoDe parede arterial

Moléculas involucradas en el Remodelamiento

miocárdico en cardiopatía hipertensiva

Moléculas proremodelamiento Sustancias vasoactivas (norepinefrina, angiotensina II) Hormonas (hormonas tiroideas, aldosterona) Factores de crecimiento (factor transformador de

crecimiento) Citoquinas (cardiotrofina 1) Otras (especies reactiva la oxígeno, peroxisoma

endógeno, ligando receptor activado proliferador)Moléculas anti remodelamiento Sustancias vasoactivas (ON, prostaciclina,

angiotensina-1-7) Hormonas (glucocorticoides) Factores de crecimiento (Factor de crecimiento 1 símil

insulina) Citoquinas (FNT) Otras lingado (receptor proliferador peroxisomas

endógenos)Cistatina C predice Aumento Masa del VI y HVI concéntricaAdrenomodulinaActivacion NAPDH

Canibalismo

Mitofagia

Autofagia

Proteosoma

Stress HemodinámicoHTA, IAM

Autofagia

Proteinasdesplegadas

Mutación GenéticaDRCM Agregados

Solubles(Tóxicos) Agresoma

Inductores de MPTROS, Sobrecarga Ca+

Hipertensión

Diabetes

Obesidad Diabetes

Remod.del VI

ICC manifiesta

Tiempo en décadas Tiempo en meses

Pacientes con HTAson más afines a tener factores de riesgo CV adicionales

Kannel. Am J Hypertens 2000

HVI marcador de AteroesclerosisP

Cuartiles de Engrosamiento parietal

Cuartiles de Masa libre de grasa

Cuartiles de Concentricidad

Cuartiles de Vol de fin de diástole

p=≤0.001p=≤0.001 p=≤0.001

p=≤0.001

p=≤0.001p=≤0.001 P=NSP=NS

Sameer K. Mehta, Drazner y col. Hypertension. 2007;49:1385-1391

HVI marcador de Inflamación

Cuartiles de ConcentricidadCuartiles de Engrosamiento parietal

Sameer K. Mehta, Drazner y col. Hypertension. 2007;49:1385-1391

ECO Stress e HVI

Indice Masa del VI

Miocitos

HipertrofiaPérdida de cel (Apoptosis)Cambios funcionales

MatrixExtracelular

CompartimentoVascular

SobrecargaDe presión

Fibrosis reactivaReemplazo fibrótico

Enf. CoronariaRarefacción capilar

Disfunción diastólica

Sensibilidad y

especificidad de

ECG para HVI

Devereux et al 1983, Murphy et al 1985, Levy et al 1990, Lee et al 1992, Devereux et al 1993,Schillaci et al 1994, Crow et al 1995, Norman et al 1995, Chapman et al (in press)

Sensibilidad Especificidad

Sokolow-Lyon 15-30 73-100

Cornell voltaje 7-45 93-100

Romhilt-Estes score 6-50 85-99

Minnesota code 3-1 3-15 8Criterio8-99

Criterio Framingham 3-17 98-100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2

Años deobservación

p < 0.001

Numero a riesgo:

HVI – 1833 1738 1055 485 199 74 33HVI + 357 280 184 91 48 19 10

R enaVL

S en V3

Sobrecarga

Verdecchia P et al. Am J Hypertens 2003;16:646-652

Sobrecarga, o RaVL + SV3> 20 mm (mujer)> 24 mm (hombre)

Pronóstico

ICT y mortalidad por EC: Whitehall study

*Ajustado por edad, TA. Colesterol, Tabaquismo, angina y EC,e isquemia en ECG

Hemingway et al. BMJ 1998; 316: 1353-4.

IndiceCardiotorácico

Riesgo para EC*

<0.4 1.00.4-0.439 1.02 (0.61-1.73)0.44-0.449 1.02 (0.60-1.74)0.45-0.469 1.33 (0.81-2.20)0.47- 1.65 (1.01-2.70)

Riesgo de Cardiomegalia e hipertrofia en

ECG. Framingham

Datos incluyen varones y mujeres entre 35 y 94 años

Frecuencia bienal ajustada por edad c/ 1000

Kannel. Eur Heart J 1992; 13 (suppl D): 82-88

Sin cardiomegaliaen Rx Tx

Cardiomegaliaen Rx Tx

Sin HVI en ECG

171 253

HVI en ECG 669 1072

ERGOMETRIA

P menor 0,0037

Farez y col SAC 2010

HVI y ergometría

Farez y col FAC 2011

Dignóstico por biomarcadores MMP-7 (Matrix metaloproteinasa), MMP-9,

TIMP-1, PIIINP (Colageno III propéptido N terminal), Pro BNP.NT predicen presencia de HVI con ñarea bajo la curva de 0.8

Incremento de MMP-2, TIMP-4, PIIINP, y disminucioón de MMP-8 predice la presencia de ICCD con área bajo la curva de0.79 241 normales

144 HVI sin ICC61 ICCD(Circ Heart Fail. 2011;4:246-256.)

50 100 150 200 250

Normal

Disfunción Diastólica

Remodelamiento

Volumen VI (ml)

Mauer MS et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1543–9.Oh J, Hatle L, Tajik J, Little W.J Am Coll Cardiol 2006;47:500–6.

Eco en HVI

Normal Alt. Relajación Pseudonormalización Restrictivo

Cheuk-Man Yu et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1903–14.

Wang M et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:820–6.Nagueh SF et al. J Am Coll Cardiol, 1997; 30:1527-1533

García M. et al. J Am Coll Cardiol,1998;32:865-875.Tajik J. Diastology 2000 Japanese Circulation Society 2002.

Zile MR & Brutsaert DL. Circulation. 2002;105:1387–1393.

Persistencia de HVI inapropiada

Desarrollo de HVI

Regresión de HVI

Masa apropiada

50 150 200 250100

Muiesan, Hipertension 2007

Evolución de Masa Inapropiada VIMasa del VI inapropiada es el valor de masa del VI que excede la cantidad necesaria para adaptar el trabajo latidoPara un género y superficie corporal determinado

Valor predicho= 55.37 + 6.64 x h2.7 + 0.64 x TAS x Vol. Sistólico-18.07 x género

Utilidad del Doppler

Seguimiento MesesSeguimiento Meses

Log-rank 32.63 p 0.0001Log-rank 10.54 p 0.0012

E/e’ ‹ 15PFDVI ‹ 20 mmHg

PFDVI ≥ 20 mmHg

E/e’ ≥15

Liang et Al Am H J 2006

ICCFEP vs HVI

Control ICCFEP HVI

DD GIIIDD GIIDD GINo DDIndeterminada

Melenovsky et al. JACC Vol. 49, No. 2, 2007

AI en ICCFEP vs HVI

Melenovsky et al. JACC Vol. 49, No. 2, 2007

ECO. Nuevas Herramientas

Speckle tracking Longitudinal reducido

Speckle tracking Radial y circunferencial conservado

Torsion conservada pero destorsión puede estar anormal y retrasado

(Han et Al Pico Twist está incrementado pero velocidad untwist reducida)

RNM Cardíaca

Am J Epidemiol. 2011;173(8):898–905

Eco 3-4D

Podemos detenernos o volver

hacia atrás?

Coops &Warrender EWPHE SHEP

STOPHypertension

-53 -54-51

Reducción de riesgo de ICC en Hipertensos Ancianos

Fatal y No fatal hospitalizaciones

por ICCSHEP Study por grupos etarios

Kostis et al. JAMA. 1997.

Seguimiento (años)

Edad 60-69 años Edad 70-79 años Edad +80 años

Tratamiento de HTA y ECV seguimiento en Trials placebo control

17 estudios randomizados placebo-control trials (48,000 pac.)—14 diuréticos y 3 beta bloqueantesTodas las diferencias son estadísticamentesignificativas.Herbert PR et al. Arch Intern Med. 1993;153:578-581.Moser M, Herbert PR. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1214-1218.

-16-21

-52-60

ICC Fatal/no fatalACV Muertes CV

Fatal/no fatalEventos coronarios

ReducciónDe

riesgo(%)

HVI Prevalencia al inicio y en seguimiento

annual en el LIFE

LIFE: Resultados de TA

Seguimiento

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Meses de estudui

Sistólica

Diastólica

Arterial mediamm

AtenololLosartan

Atenolol 145.4 mmHgLosartan 144.1 mmHg

Atenolol 80.9 mmHg

Losartan 81.3 mmHg

B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003

0 0.5 1 1.5 2

Mortalidad Total

Hosp por AP

Hosp por ICC

Revascularización

LIFE: Otros puntos finales clasificados

A Favor Losartan A Favor Atenolol

Hazard Ratio (95% CI)

LIFE Subestudio ECO: Cambio en IMVI

* p=0.021, ajustado por IMVI basal y tratamiento

Devereux RB et al. Am J Hypertens 2002;15:15A

Regresión HVI: estudio LIVE

*P<0.05 for LVMI

Sheridan and Gosse 1998

Significación pronóstica de regresión de masa

del VI por ECO

Verdecchia et al. Circulation 1998; 97: 48-54

*P=0.04, †P=0.0004 después de ajustar por edad.

Significación Pronóstica de Cambios

del voltaje en el ECG: Framingham

*P<0.05 Levy et al. Circulation 1994; 90: 1786-1793

Regresión de HVI hipertensiva:

Resultados de Meta-Análisis

Schmieder et al: J Am Coll Cardiol 2001;37:261-262A

P<0.05 P<0.09 vs ß-bloq.

ón (%

Diuréticos Beta-Bloq

IECA Ca++

Bloq.Todos los Bloq.De receptores

CONVINCEHazard Ratios por Subgrupos

ASOC Diuretic 181 165

ASOC -Blocker 183 200

USA 204 212

Canada 93 86

Europa Occid. 39 35

Otros 28 32

COER-v ASOC.No. de Eventos

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8Hazard Ratio (COER-verapamil/SOC)

A Favor COER-v a Favor ASOC← →

-Blocker

JAMA. 2003.

CONVINCEECV-Relacionados 2° Puntos

Eventos COER-v ASOC HR P valor

1° o ECV Hosp 793 775 1.05 0.31ECV Hospitalización

Angina 202 190 1.09 0.39Revascularización 163 166 1.01 0.91ICC 126 100 1.30 0.05AIT 89 105 0.87 0.33Insuf. Renal 27 34 0.81 0.43HTA crisis 22 18 1.26 0.37

(No. of events)

JAMA. 2003.

Años de seguimiento

doxazosina clortalidona

C: 15,268D: 9,067

13,644

5,5313,089

2,4271,351

9,541 5,457

RR2.04

z=10.95, p<0.0001

95% IC1.79-2.32

ALLHAT

JAMA. 2000;283:1967-1975.

ICC – Comparación de Subgrupos – RR (95% IC)

ALLHAT

Amlodipina Mejor Clortalidona Mejor0.50 1 2

No-Diabéticos 1.33 (1.16, 1.52)

Diabéticos 1.42 (1.23, 1.64)

No-Negros 1.33 (1.18, 1.51)

Negros 1.47 (1.24, 1.74)

Mujeres 1.33 (1.14, 1.55)

Varones 1.41 (1.24, 1.61)

Edad >= 65 1.33 (1.18, 1.49)

Edad < 65 1.51 (1.25, 1.82)

Total 1.38 (1.25, 1.52)

Lisinopril Mejor Clortalidona Mejor0.50 1 2

No-Diabéticos 1.20 (1.04, 1.38)

Diabéticos 1.22 (1.05, 1.42)

No-negros 1.15 (1.01, 1.30)

Negros 1.32 (1.11, 1.58)

Mujeres 1.23 (1.05, 1.43)

Varones 1.19 (1.03, 1.36)

Edad >= 65 1.20 (1.06, 1.35)

Edad < 65 1.23 (1.01, 1.50)

Total 1.20 (1.09, 1.34)

Promedio de TA Sistólica y Diastólica

durante el seguimiento

Seguimiento años0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6

ClortalidonaAmlodipinaLisinopril

Comparado a clortalidona:

TAD significativamente menor en grupo amlodipina (~1 mmHg).

Comparado a clortalidona:

TAS significativamente más alta en grupos de amlodipina (~1

mmHg) y lisinopril (~2 mmHg).

ALLHAT

ICC por grupo de tratamiento

0 1 2 3 4 5 6

1525590489054

7No. de Riesgo

ClortalidonaAmlodipina

Lisinopril

1452885358496

1389881858096

1322478017689

1151167856698

636937753789

301617801837

384210313

ClortalidonaAmlodipinaLisinopril

Tiempo al evento, años

P<0.001 para clorthalidona vs amlodipina y clorthalidona vs lisinopril

ALLHAT

Hipertensión

Diabetes

Obesidad Diabetes

Remod.del VI

ICC manifiesta

Tiempo en décadas Tiempo en meses

p = 0.002

100 200 300 400 5000

Regresión HVI

No regresión HVI

semanasVerdecchia P et al. Circulation 1998; 97:48-54Masa VI > 125 g/m2, basal

No Reg.Reg.HVI

Regresión HVI y eventos cardiovasculares

Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Recommendations for chamber quantification. J Am Soc Echo. 2005 Dec;18(12):1440-63

METODOS

ConcentricRemodeling

N=110 (18%)

ConcentricHypertrophy

N=76 (13%)

NormalGeometry

N=305 (51%)

EccentricHypertrophy

N=112 (19%)

≤0.4

≤ 95 (♀) > 95 (♀) ≤ 115 (♂) > 115 (♂)

Masa Ventricular izq. Indexada (gm/m2)

ivo Remodelamiento

concéntricoHipertrofia Concéntrica

GeometríaNormal

HipertrofiaExéntrica

0 200 400 600 800 1000Días

aCurva Kaplan Meier para muerte o ICC

Normal

Remodelamiento concéntrico

Hipertrofia excéntrica

Hipertrofia concéntrica

Muerte

Compuesto CV

Muerte CV

Muerte/ICC

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

1.26 (1.2-1.3)

1.20 (1.1-1.3)

1.19 (1.1-1.3)

1.22 (1.2-1.3)

hazard ratios ajustado(95%, IC) para seguimiento adverso por cada 10 gr/m2 de incremento de índice de masa del VI basal y

por cada 0.1 incremento en espesor relativo

10 gr/m2 incremento en iMVI basal

Muerte

CompuestoCV

Muerte CV

Muerte/ICC

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

1.60 (1.3-1.9)

1.70 (1.3-2.2)

1.80 (1.5-2.2)

1.70 (1.3-2.2)

0.1 unidad de incremento en basal EPR

Incidencia Cruda frecuencia/100-personas año de

seguimiento adverso CV estratificado por geometría del VI

Muerte CV Reinfarco ICC ACV MS Compuesto CV

Normal

Remod.Concéntrico

HipertrofiaExcéntrica

HipertrofiaConcéntrica

††

* p<0.001

† p<0.01

Staessen JA, et al. Lancet. 2001;358:1305-15.

Diferencias en TAS (mm Hg)

P = 0.003

0 5 10 15 20 25- 5

MIDAS/NICS/VHAS

UKPDS C vs A

NORDIL INSIGHTHOT L vs H

HOT M vs HSTOP ACEIs

STOP CCBs

CAPPP UKPDS L vs HSyst-China

STONESyst-Eur

MRC1MRC2

SHEP HEPEWPHE

RCT70-80

STOP-1PART 2/SCAT

La relación entre reducción de TA y

mortalidad cardiovascular es inequívoca

Resultados de estricto control de presión arterial

comparado con control menos ajustado de TA en el

UKPDS Study

Risk Reduction (%)

CualquierPunto finalRelacionado condiabetes Muerte

RelacionadaCon Diabetes

ACV Microvascularendpoints

Progresión deRetinopatía

DeterioroDe visión

BMJ 1998;317:703-713

HOPE: Efecto dosis dependiente de ramipril

en masa del VI y función

–1.9–3

68.21 7.86

–3.53–4

Volumen de fín de sístoleMasa del VI

Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.FEVI basal promedio 58%, todos los grupos

PTend = 0.001PTend = 0.03

N = 446 seguimiento, 4 años

Placebo Ramipril 2.5 mg

Ramipril 10 mg

HVI en IRC por ECOPrevalencia de HVI en IRC no diabética

(Paoletti E, et al AJKJD 46:320, 2005)

HVI en IRC

(London, et al JASN, 2001)

153 pacientes con hemodiálisis convencional por >9 meses seguidos por 54 meses promedio (10-126 meses)

10% de reducción reduce la mortalidadTotal 22% y CV en 28%1 gr de reducción de masa reduce 1% la mortalidad

MORTALIDAD CV (n=270):

4 D Trial

(4 D Trial- Krane V, et al CJASN 4:394, 2009)

HVI en IRC

HD vs DP

(Tian J-P, et al Ren Fail 30:391, 2008)

Regresión de HVI

INDICE MASA VENTRICULAR IZQUIERDA PRESION ARTERIAL SISTOLICA

DIU DIU

ARB BB

IECA BCa

IECA BCa-0.8 ±0.8 NS

-2.9 ± 0.9 p=0.01 0.5 ±0.4 NS

+0.2 ±0.6 NS

Robert H. Fagard, Hypertension. 2009;54:1084-1091.

Conclusiones

El camino de la HTA es lento al principio , si no se toma la autopista del evento coronario, acelerándose en estadios finales

Tenemos múltiples señales que debemos reconocer

La clave es el adecuado control de la TA, sobre todo la sistólica

Probablemente tratamiento con IECA o ARA II y/o diuréticos sea la mejor opción

Los examenes complementarios señalizan adecuadamente la ruta, debemos adaptarnos a la tecnología que disponemos

Seguimiento es importante para evaluar respuesta al tratamiento, y la medición de la masa es un buen indicador

Muchas Gracias

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