a gyógyszerekben előforduló szennyező anyagok ... · iránymutatások i. • impurities...

A gyógyszerekben előforduló szennyező anyagok

mennyiségének korlátozásaKőszeginé Szalai Hilda

Budapest, 2018 február 24.

Témakörök

• A szennyezésvizsgálatok alapelvei

• Hivatkozások

• Részletszabályok a szennyezők típusai szerint (oldószermaradékok, elemszennyezők, genotoxikus szennyezők, rokon vegyületek)

A szennyezők korlátozásának alapelvei

• A gyógyszerminőség a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát támogatja

• A szennyezők kontrollja elsősorban a biztonságosságot támogatja.

• A szennyezők határértékeit elsősorban a biztonságosság határozza meg. További befolyásoló tényezők a gyártásból eredő, helyes gyártási gyakorlat mellett fellépő variabilitás, a vizsgálómódszerek teljesítőképessége

• Analitikus-toxikológus együttműködése• Kockázatelemzés ICH Q9, ellenőrzési

stratégia ICH Q6

Szintetikus hatóanyagkiindulási anyagok, intermedierek, szintézis melléktermékek, bomlástermékek, reagensek, oldószerek, szervetlen szennyezők, katalizátorok, mikrobiológiai szennyezők

SegédanyagokLd. hatóanyagok

Tartályokkivonható anyagok, mikrobiol.

A hatóanyag/segédanyag/tartály szintjén, vagy ezek kiindulási anyagai/IPC

Hatóanyag bomlástermékei, adduktjai segédanyaggal, tartályanyagával, készítménygyártás során használt oldószerek,

mikrobiológiai szennyezésekSegédanyagok bomlástermékei(fejlesztés, teljesítmény-vizsgálat

Csomagolóanyagok kioldódó anyagai (fejlesztés)Készülék, gyártóhely (GMP)

A gyógyszerek szennyezői

synthetic APISMs, intermediates, by-products, reagents, catalysts, solvents, degradants, HMsmicrobiologic impurities

EXCIPIENTSsolvents, HMs,catalysts, monomers, Microbiologic impurities

CONTAINERleachables, microbiol.

Impurities in the medicinal products

APIs of human, animal, microorganism, tissue culture, biotechnologic originHost cell DNA, HC protein, ovalbumine, related, (misfolded, aggregated) protein, residual antibiotics solvents, TSE, viral, microbiologic impurities,

APIs of herbal originsolvents, HMs,pesticides, fumigants,mycotoxins, foreign matter, microbiologic impurities

APIs of radiopharmaceuticalschemical impurities

radiochemical impuritiesradionuclidic impurities

Control of API, excipients, containers, their SMs and PC Degradants of the API in the product

solvents used in DP manufacture,microbiological impuritiesDegradants of excipients (devepopment, performance tests)

Components of the packaging materials (development)Equipment and site of manufacture (GMP)

A gyógyszerminőség szabályozása

EMA Gyógyszerminőségi

irányelvek

Ph.Eur.cikkelyek,általános fejezetek

Nemzeti gyógyszerkönyvek

EU direktívák, Regulációk,

Nemzeti jogszabályok

Egyéb EMA Dokumentumok

Q&A

Hogyan találjuk meg az alkalmazandó követelményeket?

„Guideline on the summary of requirementsfor active substances in the quality part of the dossier”

SRAS (2005) és a „Chemistry of Active Substances” (2016)A választható eljárások és a szakmai információkszempontjából összefoglalja, milyen követelményekvonatkoznak az � új hatóanyagokra� a nem új, gyógyszerkönyvi hatóanyagokra (Ph.Eur. és

EU nemzeti)� a nem új, nem gyógyszerkönyvi hatóanyagokra

Iránymutatások I.• Impurities Testing: Impurities in New Drug Substances

(ICH Q3A R2)) CPMP/ICH/ 2737/99-ICH Q3A (R2)• Impurities Testing: Impurities in New Drug Products

CPMP/ICH/2738/99- ICH Q3B (R2)• Guideline on setting specifications for related impurities

in antibiotics EMA/CHMP/CVMP/QWP/199250/2009 corr • Impurities: Residual Solvents

EMA/CHMP/ICH/82260/2006-ICH Q3C (R6) 2017 június• Annexes to CPMP/ICH/283/95 Impurities: Guideline for

residual solvents & CVMP/VICH/502/99 Guideline on impurities: residual solvents

- Annex I: specifications for class 1 and class 2 residual solvents in active substances

- Annex II: residues of solvents used in the manufacture of finished products (2013)

Iránymutatások II.

• EMA/CHMP/ICH/353369/2013 ICH guideline Q3D on elemental impurities(2016 júniustól új beadványokra2017 decembertől régi termékekre, Nfg on specification limits for residues of metal catalysts or reagents hatályát veszítette)

Iránymutatások III.

• EMA/CHMP/ICH/83812/2013 ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk (2018 február)(GL on the limits of genotoxic impurities hatályát veszti)

• ICHQ6A and ICH stability guidelineswww.ema.europa.eu / Human regulatory Scientific guidelines / Quality guidelines

Impurities- Active substance-Specifications

Új- gyógyszerkönyvi-nem gyógyszerkönyvi hatóanyagok/készítmények

• ICH irányelvek új hatóanyagokra , készítményekre vonatkoznak

• Ph.Eur: átveszi az ICH irányelveket, és kiterjeszti a gyógyszerkönyvi, vagy esetenként valamennyi hatóanyagra készítményre

• SRAS:„In principle, the same requirements are as set out for new active substances”

Különbségek:szennyezők minősítése, genotoxikus szennyezők (ha nincs specifikus ok, nem kell retrospektíve alkalmazni)

OldószermaradékokÉrvényesség

ICH irányelv: új hatóanyagok, új készítmények , segédanyagaik

Gyógyszeranyagok című Ph.Eur cikkely: minden gyógyszerkönyvi ható- és segédanyagra kiterjeszti, az 5.4 fejezet minden ható és segédanyagra és a készítményekre is.

SRAS:nem gyógyszerkönyvi hatóanyagok :„In principle, the same requirements are as set out for new active substances”

OldószermaradékokHatárértékek toxikológiai alapon

- "tolerable daily intake" (TDI) az IPCS (International Program on Chemical Safety) által használt

- "acceptable daily intake" (ADI) a WHOáltal használt fogalom

- "permitted daily exposure" (PDE) az ICH irányelv által definiált fogalom (oldószer maradékokra, elemszennyezésekre is használják)

NOEL x Weight Adjustment

F1 x F2 x F3 x F4 x F5PDE =(mg/nap)

F1 = fajok közötti

extrapoláció (2-12 kutya,

egér)

F3 = a toxikológiai vizsgálat

tartama (1-10)

F5 = ha nincs

NOEL, csak LOEL (1-

10)F2 =

egyének közötti

variabilitás (10)

F4 = a toxicitás

súlyossága(1-10)

No Observed EffectLevel (mg/ ttkg/nap)

50 kg pediátriai gyógyszer

esetén kisebb

Határérték kiszámítása a gyógyszeranyagban, készítményben

Concentration (ppm) =

Ezt a számítást alkalmazzák a közepes toxicitású oldószerek határértékeinek megállapítására, a napi adagot 10 g-nak véve

PDE (mg) x 1000Napi adag (g)

Kockázat alapú besorolás• 1.osztály: kerülendő, ismerten vagy

gyanítottan humán karcinogének és

környezetre veszélyes oldószerek

• 2.osztály: korlátozandó, nem genotoxikus,

állatban karcinogenitást mutató vagy

irreverzibilis toxicitást (pl neurotoxicitást)

vagy teratogenitást okozó anyagok ill.

jelentős, de reverzibilis toxicitással

gyanusított anyagok

• 3. osztály: kis toxicitású oldószerek, PDE

50 mg vagy nagyobb

1. osztályba sorolt oldószerekre vonatkozó követelmények

Oldószer Kockázat határérték (ppm)

benzol karcinogén 2szén-tetraklorid toxikus, környezetre veszélyes 4 1,2-diklór-etán toxikus 51,1-diklór-etén toxikus 81,1,1--Triklóretán környezetre veszélyes 1500

ICH Q3C:Nem alkalmazhatók hatóanyagok, segédanyagok és készítmények gyártása során, csak kivételesen, indokolt esetben.

1. osztályba sorolt oldószerekre vonatkozó követelmények

EMA irányelv Annex1 szerint indokolt a jelenlét, ha - szintézis kiindulási anyag (benzol,diklóretán), minden esetbenrutinszerűen vizsgálni kell, vagy a hatóanyagban, vagy intermedierben

- szennyezés (szintézis során keletkezik, pl Grignard reagensből,

- 2.osztályú oldószer (toluol, aceton) szennyezése;- meg kell felelni, ha vizsgálják (szerepelnie kell a specifikációban)

A rutin vizsgálat a hatóanyagban elhagyható, ha - a 2.oldószer határértéke megfelelően alacsony a hatóanyagban- a 2.oldószerben megfelelő határérték van az 1. osztályú

oldószerre, - 6 pilot és 3 kereskedelmi tételben ( vagy intermedierben) a gl

szerinti határérték 30%-a alatt van az 1. osztályú oldószer mennyisége

2. osztályba sorolt oldószerekre vonatkozó követelmények

1. lehetőség: a határérték a PDE alapján az irányelv által megadott limit valamennyi felhasznált hatóanyag és segédanyag esetébenHa a bevitt adag 10 g-nál nagyobb, a 2. lehetőség szerint kell kiszámítani a határértékeket2. lehetőség: Összetevő Mennyiség Acetonitril konc. napi bevitt acetonitrilhatóanyag 0.3 g 800 ppm 0.24 mg1. Segédanyag 0.9 g 2000 ppm 1.80 mg2. Segédanyag 3.8 g 800 ppm 3.04 mgKészítmény 5.0 g 1016 ppm 5.08 mg

(limit: 410 ppm PDE:4,1mg/nap)

További lehetőség:

- annak igazolása, hogy a készítménygyártás során eltávozik az

oldószermaradványok egy része, és a készítmény megfelel a PDE-nek

- A megtett intézkedések összefoglalása és haszon kockázat elemzés

2. osztályba sorolt oldószerekre vonatkozó követelmények

EMA gl Annex1: • Ha a szintézis utolsó lépésében használják, rutinszerűen vizsgálni kell a hatóanyagban

• Ha a szintézis korábbi lépésében használják, nem kell beépíteni a specifikációba, amennyiben bebizonyították (6 pilot 3 gyártási tétel), hogy a hatóanyagban vagy intermedierben a koncentrációja kisebb, mint a limit 10%-a.

2. osztályba sorolt oldószerekre vonatkozó követelmények

EMA gl Annex 2: • 1.osztályú oldószer nem, de 2. és 3. osztályú használható a készítménygyártás során. (pl. granuláló folyadékban, bevonó folyadékban, ragasztó oldószereként tapaszok esetén, implantátumok oldószereként) Indoklás szükséges (pl etanol akkor használható granuláló folyadékban, ha a hatóanyag érzékeny a nedvességre.)• A 2. osztályú oldószer mindig része a specifikációnak. Gyártásvalidációs eredmények alapján a periodikus vizsgálat lehetséges.

3. osztályba sorolt és osztályba nem sorolt oldószerek

3. osztályú oldószerek• Rövid és középtávú toxikológiai vizsgálatok és negatív

genotoxicitás-vizsgálatok rendelkezésre állnak, de hosszútávútoxicitás és karcinogenitás vizsgálatok nem minden esetben.

• 50 mg/nap , ami 5000ppm (0,5%)-nak felel meg. Az 1. lehetőség szerint, indoklás nélkül elfogadható.

• Magasabb határértékek csak akkor, ha GMP és a gyártási lehetőségek alapján megindokolható

• Ha csak 3. osztályba sorolt oldószer van jelen egy termékben, nem specifikus vizsgálattal ( pl. szárítási veszteség) ellenőrizhető gyógyszeranyagban és készítményben is.

Osztályba nem sorolt oldószerek• Ha olyan oldószert alkalmaznak, melyre az irányelv nem ad

meg határértéket, a kérelmezőnek toxikológiai indoklás alapján kell javaslatot tennie a határértékre

ElemszennyezésekÉrvényesség:• új és régi hatóanyagot tartalmazó készítményekre• nem vonatkozik a készítménybe szándékosan bevitt elemre (pl színezőanyag)Határértékek alapja: orális, parenterális, inhalációs PDE,•Ha csak orális PDE van, a biohasznosulástól függően1-10 faktorral osztva nyerték a parenterális PDE-t•PDE-nél nagyobb bevitel elfogadható pl. intermittáló adagolás, rövid távú alkalmazás (30 napnál rövidebb), speciális indikációk, ki nem elégített orvosi szükséglet, ritka betegségek esetén

ElemszennyezésekKockázat alapú besorolás: toxicitás és előfordulás valószínűsége szerint1. osztály: As, Cd, Hg és Pb:toxikusak, nem használják őket a

gyógyszergyártásban, pl. bányászott segédanyagokkal kerülhetnek a gyógyszerekbe; mindig kell kockázatelemzést végezni, és ha szükséges egyes segédanyagokat vizsgálni szükséges

2. osztály: beviteli úttól függően toxikus2A elemek nagy valószínűséggel fordulnak elő, minden beviteli útra és minden potenciális forrásra kockázatelemzést kell végezni (Co, Ni and V.)2B elemek: előfordulásuk ritka, kihagyhatók a kockázatelemzésből, hacsak nem használják őket szándékosan a gyártás során. (Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se és Tl).

Elemszennyezések

3. osztály: orálisan alacsony toxicitású (PDE > 500 µg/nap),Parenterális, inhalációs készítményeknél szükséges a kockázatelemzés, kivéve, ha beviteli út szerinti PDE nagyobb 500 µg/nap.Orális készítményeknél nem kell őket bevonni a kockázatelemzésbe, kivéve ha szándékosan használják őket a gyártás során.Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, and Sn.

ElemszennyezésekEgyéb elemek: Vannak elemek, melyekre az irányelv nem állapított meg PDE-t, az alacsony toxicitás vagy a regionálisan eltérő megítélés miattHa ezek jelen vannak,vagy beviszik őket a gyógyszerbe, más iránymutatás és hatósági gyakorlat vonatkozik rájuk.(pl. Al csökkent vesefunkció esetén, Mn és Zn májműködési zavar esetén, vagy pl. a W szennyezés terápiás proteinekben)Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W and Zn.

Kockázatelemzés (ICHQ9 )1.Kockázat azonosítás: azonosítani kell az ismert és potenciális elemszennyezés-forrásokat

2. Kockázat-értékelés: Értékelni kell az elemszennyezők mennyiségét (mérés, predikció), a PDE-hez viszonyítva. Értékelni kell, elegendők-e a folyamatba épített ellenőrzések, vagy további ellenőrzést kell beiktatni, hogy a szennyezés a készítményben ne lépje át a PDE-t 3.Kockázatcsökkentés (1), 2.

Elemszennyezés-források A gl általános és konkrét útmutatót ad, mely

elemeket kell vizsgálni az alábbi forrás-típusok

esetén

• szándékosan hozzáadott elemek (pl. katalizátorok) a gyógyszerkomponensek gyártása során.

• Nem szándékosan hozzáadott elemek a gyógyszerkomponensek gyártása során.

• Gyártóeszközökből a gyógyszerbe kerülő szennyezők

• tartály-záróelem-rendszerből kioldódó elemek

A kockázat értékelése

A szennyezők mennyiségének értékelése az alábbiak alapján történik:

• korábbi ismeret

• szakirodalom

• hasonló eljárásokból nyert adatok

• beszállítóktól kapott információk

• a komponensek vizsgálata

• a gyógyszer vizsgálata

• Hatóanyag dokumentáció (ASMF, CEP) kötelező része a szándékosan hozzáadott elemek (pl. katalizátorok) tárgyalása, megfelelő ellenőrzése.

• ICHQ3” ACarry-over of catalysts to the new drug substance should be evaluated during development. The need for inclusion or exclusion of inorganic impurities in the new drug substance specification should be discussed. Impurities in New Drug Substances Acceptance criteria should be based on pharmacopoeial

standards or known safety data. Implementation strategy of Q3Dguideline). A kontroll

EMA Implementation strategy of Q3Dguideline.

• A kontroll stratégiát a hatóság a hatóanyag szintjén értékeli, a Q3D megfelelést viszont készítmény szinten

• CEP transzparencia a katalizározok tekintetében

• Utosó lépésben használt katalizátorok kötelező specifikálása

A kockázatelemzés összefoglalása

• A komponens és termékspecifikus adatok, a gyártási eljárás szisztematikus áttekintése a jelentős valószínűségű elemszennyezés szempontjából

• Az elemszennyezés-szint jelentős vagy nem jelentős voltának értékelése PDE 30%-át meghaladó szint jelentősnek minősül. Efölött vizsgálni kell az adott szennyezőt (control threshold).

GMP- Hatósági beadvány Q&A

• „All changes are subject to internal change management process (ICH Q10) and if needed appropriate regional regulatory requirements.”GMP ellenőrzés

• Új beadványok:Kockázatkezelés összefoglalója

• Régi termékek: ha magasabb a határérték, mint a PDE alapján számított

• Módosítás: ha a kockázatértékelés alapján változik a gyártás vagy a kontrolstratégia

Genotoxikus szennyezőkÉrvényesség:

• új hatóanyagok/készítmények

• engedélyezett készítményekre, engedélyezett hatóanyagot tartalmazó új beadványokra csak akkor, ha

- változik a szintézisút, ami új genotoxikus szennyezők megjelenését/határértékek tágítását eredményezi

- Változik a készítménygyártás, ami új genotoxikus bomlástermékek megjelenését megjelenését/határértékek tágítását eredményezi

- változik a dózis, alkalmazás hossza (pl.új indikáció, új gyógyszerforma)

- specifikus ok ( új szakirodalmi adat egy régi szennyezőre, új 1. vagy 2. osztályú szennyező azonosítása

Nem érvényes az irányelv

• biológiai/ biotechnológiai peptidekre,oligonukleotidokra, radiogyógyszerekre, fermentációs termékekre, növényi készítményekre, állati és növényi eredetű nyersanyagokra,

• előrehaladott daganatban alkalmazott onkológiai készítményekre, más indikációkban engedélyezett, a daganatok kockázatát növelő készítményekre

• excipiensekre, aromákra,színező anyagokra

• csomagolóanyagokból kioldódó anyagokra, de a biztonsági kockázatkezelés irányelvben lefektetett alapelvei alkalmazhatók

• Az új, szintetikus segédanyagok szennyezőire is alkalmazhatók a biztonsági kockázatkezelés alapelvei

Alapelv: Az irányelv a baktérium mutációs vizsgálatban DNS reaktívnak bizonyuló karcinogénekre alkalmazandó, az egyéb karcinogének jellemzően küszöbdózis-függő mechanizmussal okoznak rákot, a szokásos szennyezés-szinteken nem várható tőlük karcinogén hatás

TTC (threshold of toxicological concern) koncepció

TD50 (50% tumor incidenciát okozó dózis) lineárisan extrapolálva 1:1 000 000 valószínűségre és

TD50-re 10 mg/nap/ttkg-ot feltételezve

1.5 mcg/nap élethosszig alkalmazva

1: 100000 -el növeli a tumor valószínűségét.

Erősen mutagén anyagcsoportok (aflatoxin, N-nitroso, alkil-azoxi) esetén a fentiek szerint számolt küszöb túl magas. (egyedi határérték szükséges)

Eljárás• Az aktuális szennyezők mutagén

potenciáljának megfontolása

• A potenciális szennyezők mutagén potenciáljának értékelése

• Irodalomkutatás mutagenitásra, karcinogenitásra (ha nincs, bakteriális mutagenitást prediktáló számítógépes szerkezet-hatás vizsgálat (2 (Q)SAR elemzés, szakértői szabály és statisztikai alapú) végzése

Osztályba sorolás

Határérték-képzés• TTC mutagénnek bizonyult vagy riasztó

szerkezeti elemet tartalmazó szennyezésre

• Egyedi határérték

- Karcinogenitási adatokból lineáris extrapoláció-val vagy hatósági kockázatelemzési vagy osztályspecifikus adatokból

- „praktikus küszöb” módszer: mutagén szennyezőkre is NOEL-ből PDE számítás alapján (ha a szervezet modulálja a mutagén hatást, pl.gyors detoxifikációval).

A TTC és az egyedi, élethosszra számított határértékek adaptálása rövidebb alkalmazási időre

Határérték összes mutagén szennyezőre 3 vagy több 2. és 3. osztályú mutagén esetén:

Vegyület specifikus, osztályspecifikus határértékek (1. osztály) és bomlástermékek határértékei nem vonhatók össze

Kivételek- flexibilitás

• Nagyobb határérték adható olyan vegyületekre, melyek pl. élelmiszerekben nagyobb mennyiségekben fordulnak elő, vagy endogén metabolizmussal is keletkeznek

• Súlyos betegség,csökkent életkilátás, kielégítetlen gyógyszerszükséglet

• Erősen mutagén/karcinogén anyagok: egyedi határérték osztályspecifikus adatok alapján

Ellenőrzési stratégiaICHQ9: a tervezés és a gyártás korai szakaszában

kell biztosítani a szennyezők biztonságos szintjét,

hogy a végtermék-ellenőrzés csökkenthető legyen

(upstream control)

• A belépő anyagok ellenőrzése

• A gyártóhely, és a készülékek működési paramétereinek tervezése/ellenőrzése

• A gyártási folyamat tervezése

• IPC-k

• Hatóanyag és készítmény felszabadítási vizsgálatai

Hatóanyag ellenőrzési stratégiája

1. lehetőség: gl-nak megfelelő limitek a hatóanyag-specifikációban. Időközönkénti vizsgálat, ha a határérték 30%-a alatt vannak az eredmények 3 egymás utáni gyártási tétel vagy 6 pilot tétel esetén.

2. lehetőség: gl-nak megfelelő limitek a nyersanyag, kiindulási anyag, intermedier-specifikációban, IPC-ben

Hatóanyag ellenőrzési stratégiája (folyt.)3. lehetőség: a gl-nál magasabb limitek a nyersanyag, kiindulási anyag, intermedier-specifikációban, IPC-ben. Gyártási adatokkal és beszennyezési és eltávolítási (spiking-purging) kísérletekkel igazolni, hogy a hatóanyagban az elfogadható határérték 30%-a alatt van a szennyezés

4. lehetőség: tudományos elemzéssel és alátámasztással igazolni, hogy a gyártási eljárás során eltűnik a képződő genotoxikus szennyező (pl. instabil vegyületek esetén alkalmazható)

Benyújtandó adatokKlinikai vizsgálat engedélyezéséhez:

-1.fázis(14 napnál rövidebb): 1. és 2. osztályba tartozó, valamint az erősen karcinogén/mutagén csoportba tartozó szennyezők

-1.fázis (14 napnál hosszabb) és 2A: Az ellenőrzést igénylő 3. osztályba tartozó szennyezések is

-2B és 3. fázis:1,2,3 potenciális és aktuális

- Alacsony valószínűséggel jelen lévő: nem kell vizsgálni, csak tudományosan indokolni

Benyújtandó adatok

CTD: az aktuális és potenciális szennyezésekre QSAR elemzés, mutagenitás vizsgálat, specifikáció, vizsgálati stratégia

3.és 4. lehetőség esetén az ellenőrzési stratégia, az eltávolítási tényező ( purgefaktor) és az ezt megalapozó tudományos alátámasztás

A hatóanyag szerves szennyezők I.

A potenciális szennyezők eredetének, sorsának, természetének feltárása a szintézisút ismeretében

• Kiindulási anyagok, intermedierek• reakciók a kiindulási anyagok szennyezőivel• Mellékreakciók, izomerizálódás,• erőshatású vagy toxikus , genotoxikus szennyezők• Lehetséges bomlási utak/bomlástermékekVizsgálatok bemutatásaA szennyezésprofil feltárására végzett analitikai vizsgálatok(szerkezetigazolás, kimutatás, mennyiségi mérés) és hatóanyag és termék stabilitás vizsgálatok, a vizsgálómódszerek értékelése (pl. szelektivitás, érzékenység, a korán, későn eluálódó szennyezők kimutatására való alkalmasság)Aktuális szennyezők ismertetése

Küszöbértékek a szerves szennyezőkre

Jelentési küszöb(RT): ez alatti szennyezőket nem kell mérni sem egyedileg, sem az összes szennyezőbe beszámítani (RT >LOQ)

Azonosítási küszöb (IT): ezt meghaladó mennyiségű szennyezőt szerkezetileg is azonosítani kell. Ha nem lehetséges, indokolni kell, és a kísérleteket bemutatni. (célszerű ismerni az IT alatti szennyezők szerkezetét és válaszfaktorát is)

Minősítési küszöb(QT): toxikológiailag is alá kell támasztani

Thresholds (active substance)

MDD < 2g MDD>2g

Reporting > 0.05% > 0.03%

Identificat. > 0.10% or > 0.05%

1.0 mg per day intake,

whichever is lower

Qualificat. > 0.15% > 0.05%

1.0 mg per day intake,

whichever is lower

Only imp.s aboveRT should be reportedin the total RT >LOQ

IT is the limit for any unspecified imp. (RFs of unspecified?)Imp.s above IT shouldbe specified and identified if possible

Impuritiesabove the QTshould also be qualified

A hatóanyag-specifikáció

Specifikált szennyezők (azonosított, nem azonosított) egyenként : QT alatti , vagy kvalifikált határértékkel,

Nem-specifikált szennyezők egyenként :határérték az IT

Erőshatású, toxikus szennyező: alacsony, kvalifikált határérték)

Összes szennyező: az RT feletti valamennyi szennyezőt beleszámítva

Ph. Eur. határértékekkel is összhangban!

A szennyezők minősítése1)Új hatóanyag :pre-klinikai, klinikai vizsgálatok,

metabolitok2)Nem új, nem gyógyszerkönyvi: irodalom,

összehasonlítás EU piacán lévő gyógyszerek szennyezésével (használat általi minősítés)

3)Nem új, gyógyszerkönyvi: a cikkely transzparencia listájának specifikált szennyezők alcíme alatti szennyezők minősítettek az adott határértékkel

4) Új szennyező esetén, ha 1-3 alapján nem lehet minősíteni, a szennyezővel vagy a szennyezőt tartalmazó hatóanyaggal végzett toxikológiai vizsgálatok szükségesek

Készítmények szerves szennyezői

• ICHQ3B új készítmények• Gyógyszekönyvi készítmény-cikkelyek (most

kezdődik a készítménycikkelyek felvétele a Ph. Eur.-ba.)

• A hatóanyag bomlástermékeit, segédanyagokkal és tartállyal létrejött reakciótermékeit kell vizsgálni

• A hatóanyag nem bomlástermék típusú szennyezőit nem kell a termék szintjén ellenőrizni

A készítmény szennyezőinek feltárása

• A potenciális bomlási utak és történő segédanyaggal és tartállyal interakciók feltérképezése

• Fejlesztési adatok , gyártási tétel adatok és stabilitási adatok (stressz, gyorsított, hosszútávú) elemzése, anyagmérlegmérleg, hatóanyag stabilitási adatok)

• Vizsgálómódszerek teljesítőképességének értékelése (szelektivitás, válaszfaktorok)

Küszöbértékek

• A küszöbkoncepció azonos a hatóanyagokéhoz, csak a küszöbértékek különböznek.

• A felszabadításkori, lejárati és használat végi specifikációnak is összhangban kell lenniük a küszöbértékekkel

• Több hatóanyag esetén az egyes hatóanyagok bomlástermékeit külön-külön kell limitálni.

Specifikáció szerkezete• Specifikált, azonosított bomlástermék (QT

alatti, vagy kvalifikált határértékkel) • Specifikált, nem azonosított bomlástermék

(QT alatti, vagy kvalifikált határértékkel) • Nem specifikált bomlástermék (IT-vel

azonos határértékkel)• Összes bomlástermék: az RT feletti

bomlástermékeket beleszámítva)• Toxikus bomlástermék speciális, alacsony,

kvalifikált határértékkel

Evaluation of impurities in drug products

Specification (shelf-life and release, if applicable) • Each specified, identified degradation product with a

qualified limit • Each specified unidentified degradation product (if any):

with a nominal limit at which the degradant is qualified• a limit equal to the identification threshold for any

unspecified degradation product• a limit for the total degradants (measured above the

reporting threshold)• Special attention to and limit for the toxic degradants• In-use specification should also comply with the

thresholds

Evaluation of impurities in drug products

Some problems in practice• Specification for each unspecified and total in case of

combination products (assignation to the 2 APIs)• Different degradation pathways in the original and

generic, e.g.ramipril diketo-piperazin in original and ramipril diacid in the generic product. (qualification by metabolite concept)

• Use of amorphic API. Each degradant is identified and qualified as per ICHQ3B but the total is much higher than in the reference product

• What thresholds to apply for DPs out of scope of the guideline (semi synthetic, fermentation, peptides)

Conclusion• The section on impurities is one of the most important

section in an application file.

• Thorough preparation and presentation of this section ismost helpful for the assessor but other parts of thedossier can also be consulted.

• Limits and thresholds included in guidelines should befollowed but it should also be kept in mind that in justifiedcases, on a benefit/risk ground higher limits/thresholdsmight be appropriate.

• Discussion/collaboration with safety experts andinspectors is important.

Thanks

Cornelia Nopitsch-Mai

Jean-Louis Robert

Diana van Riet-Nales

for the assistance and consultation

Thank you for your attention!