9. tecne dozirane forme.ppt

GOTOVI LIJEKOVI U TEČNOJ FORMI

GOTOVI LIJEKOVI U TEČNOJ FORMI

Gotovi farmaceutski preparati u tečnoj formi predstavljaju FAS koja je disperzna faza u tečnoj disperznoj sredini. U zavisnosti od stepena usitnjenosti disperzne faze i načina povezivanja disperznim sredstvom, oni mogu biti:

1. pravi rastvori koji se dijele na molekulske disperzione sisteme (srednji prečnik čestica <1 μm) i jonske disperzione sisteme (srednji prečnik čestica <0,01 μm) 2. rastvori visokomolekularnih jedinjenja koja sadrže makromolekularnu difilnu grupu kao disperznu fazu, predstavljaju homogene sisteme koji ne dijalizuju i imaju tendenciju ka stvaranju molekulskih kompleksa

3. koloidni rastvori (srednji prečnik čestica 1 - 100 nm), su heterogeni sistemi, slabo difunduju i ne dijalizuju (samo najsitnije čestice), talože se i čestice su vidljive pod ultramikroskopom i elektronskim mikroskopom, pokazuju Brown-ovo kretanje i prolaze kroz najfinije filtre, odn. ultrafiltre 4. emulzije (srednji prečnik čestica 0,1 - 50 μm) se sastoje iz dvije tečne faze koje se ne miješaju 5. suspenzije (srednji prečnik čestica 0,1 - 10 μm) se sastoje iz usitnjene čvrste faze u tečnosti i predstavljaju heterogene sisteme, mutne su a čestice sendimentiraju, mogu se vidjeti pod mikroskopom, ne dijalizuju i ne difunduju

U farmaceutskoj tehnologiji navedene grupe pripadaju rastvorima, a izdvajaju se suspenzije (Mixturae) koje prije upotrebe treba promućkati. Preparati, kao što su biljni ekstrakti, sadrže farmakološki aktivne komponente koje su potpuno rastvorne u vodi, kao i čvrste čestice, koloidne čestice i makromolekule u jednom sistemu, pa predstavljaju preparate koji sadrže više disperznih sistema.

Medicinski rastvori (Solutiones medicinales) su tečni, bistri preparati koji sadrže jednu ili više supstanci u jednom rastvaraču (vodi, alkoholu, glicerolu, mineralnim ili biljnim uljima). Koriste se za spoljašnju i unutrašnju upotrebu i za proizvodnju drugih farmaceutskih preparata.

Dobre osobine rastvora: (6) brzo se resorbuju ne iritiraju sluzokožu jednostavno se uzimaju i daju tehnološki postupak izrade je jednostavan pogodni su za higroskopne supstance lako se nanose kada se koriste za spoljašnju upotrebu

Loše osobine rastvora: (5) nepogodni su za transport zauzimaju mnogo prostora pogodni su za razvoj mikroorganizama teško im se prekriva neprijatan miris i ukus ne karakteriše ih stabilnost

Rastvori se prema primijenjenom rastvaraču dijele na: vodene (Solutio aquosa) alkoholne (Solutio aethanolica) glicerolne (Solutio glycerolata) uljane rastvore (Solutio oleosa)

Prema načinu aplikacije se dijele na: rastvore za oči (Solutio ophtalica) injekcione rastvore (Solutio pro injectiones) rastvore za inhalaciju (Solutio pro inhalationes) infuzione rastvore (Infundabilia)

Proizvode se u obliku kapi, sirupa, injekcionih i infuzionih rastvora. Voda koja je i najčešće primjenjivani rastvarač u farmaceutskoj industriji, mora ispunjavati određene zahtjeve kvaliteta, pa se u tom smislu vrši njeno omekšavanje, demineralizacija i destilacija.

PRIPREMA VODE U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Jonski izmenjivači su prostorno umreženi makromolekuli koji čine osnovni skelet za koji su vezani određeni joni (anjoni ili katjoni) koji lako disociraju i koji se mogu u pogodnim uslovima zamijeniti za neki drugi jon, koji ima veći afinitet vezivanja. Koriste se u obliku zrnaca koja su nerastvorna u vodi i u njoj bubre

Afinitet jonoizmenjivačke mase prema pojedinim jonima nije isti i zavisi od njihove valentnosti, naelektrisanja, stepena hidratacije, efektivnog prečnika jona, koncentracije pojedinih jona i osobina jonoizmenjivačke mase. U principu se lakše vrši izmjena viševalentnih jona nego jednovalentnih jona.

Katjonski jonoizmenjivač može imati:

1. neutralni oblik kod kojeg je pokretni jon Na+, a njegova regeneracija se vrši rastvorom NaCl u višku

2. kiseli oblik gdje je pokretni jon H+, a regeneracija se vrši primjenom HCl. Upotreba H2SO4 za regeneraciju bi dovela do stvaranja CaSO4 (gipsa) koji bi zapušio jonoizmenjivačku kolonu. Kiseli oblik katjonskog jonoizmenjivača može biti:

a) jako kiseli - kada je funkcionalna grupa sulfonska -SO3H, koja zbog svoje jake disociranosti mijenja vodonik za sve katjone prisutne u vodi b) slabo kiseli - kada je funkcionalna grupa karboksilna -COOH ili hidroksilna -OH, koje mijenjaju H+ za katjone koji su u ravnoteži sa bikarbonatnim jonima, odnosno sa karbonatnom tvrdoćom. Imaju slab afinitet prema Na+ i slabo ga vezuju u ravnoteži sa bikarbonatnim jonima, tako da ubrzo nakon regeneracije može doći do proboja Na-bikarbonata

Anjonski jonoizmenjivači se primenjuju u hidroksilnom obliku.Kroz sloj anjonskog izmenjivača se provodi voda koja je već propuštena kroz katjonski jonoizmenjivač (voda u kojoj su metalni joni zamenjeni jonom H+). Za regeneraciju anjonskih jonoizmenjivača se koristi NaOH u višku ili Na2CO3

Anjonski jonoizmenjivači mogu biti:

1. slabo bazni - sa funkcionalnim grupama -NH2 ili –NH. Njihovom primjenom se mijenjaju samo anjoni jakih mineralnih kiselina 2. jako bazni - kod kojih je funkcionalna grupa kvaternerni amonijumov jon -NR3 gde je R neka organska grupa (npr. -CH3). Mijenjaju anjone kako jakih, tako i slabih kiselina.

Omekšavanje vode se vrši u cilju uklanjanja jona Ca2+ i Mg2+ umesto kojih se javljaju joni Na+. Za omekšavanje vode se koristi katjonska smola, odn. katjonski jonoizmenjivač u neutralnom obliku (Na+), kao što je predstavljeno.

Nakon prolaska kroz jonoizmenjivačku smolu ukupna količina soli je ista kao u sirovoj ulaznoj vodi, ali su Ca-soli i Mg-soli prevedene u Na soli:

2 RSO3- Na+ + Ca(HCO3)2 → 2 NaHCO3 + (RSO3-)2 Ca2+

2 RSO3- Na+ + MgCl2 → 2 NaCl + (RSO3-)2 Mg2+

Regeneracija jonoimenjivačke smole se može prikazati kao:

(RSO3-)2Ca2+ + 2NaCl → 2RSO3- Na+ + CaCl2

Kapacitet jonoizmenjivača predstavlja količinu jona (mol ili g) koju on može primiti, odnosno otpustiti pod tačno definisanim uslovima (npr. po zapremini jonoizmenjivačke mase - dm3). Radni, korisni ili probojni kapacitet je ona količina jona koju jonoizmenjivačka masa može da primi iz rastvora u datim uslovima eksploatacije, odnosno količina jona koja se veže u jonoizmenjivačkoj koloni dok se na izlasku iz kolone ne pojave joni koji se ovim postupkom uklanjaju iz vode.

Uslovi koji su važni pri ovom procesu su visina stuba punjenja jonoizmenjivačke kolone i brzina protoka vode kroz kolonu, koja bi trebalo da bude 10 - 15 m/h. Ukoliko je brzina veća, može doći do probijanja sadržaja kolone. Kapacitet jonoizmenjivača se može predstaviti i zapreminom vode koja se može propustiti do momenta zasićenja, odnosno tačke (zone) proboja jonoizmenjivačke kolone.

Demineralizacijom se uklanjaju sve soli iz vode, zamjenom svih katjona jonom vodonika, odnosno anjona hidroksilnim jonom, pri čemu nastaje molekul vode:

RSO3- H+ + M+X- → RSO3- M+ + H+X- RNH3+OH- + H+X- → RNH3+X- + H2O

Regeneracija jonoizmenjivača se vrši na sljedeći način: RSO3- M+ + HCl → RSO3- H+ + M+Cl- (pri čemu se koristi 4-5% HCl)

RNH3+X- + NaOH → RNH3OH- + Na+X- (pri čemu se koristi 3-4% NaOH)

Nakon prolaska kroz jako kiseli katjonski jonoizmenjivač i odvajanja ugljične kiseline (otparavanje CO2), voda se propušta kroz jako bazni anjonski jonoizmenjivač i dobija se voda bez jonski rastvorenih supstanci, osim H+ i OH- jona koje dozvoljava jonski proizvod vode. Na slici je prikazana šema postrojenja za demineralizaciju vode, gde je D – degazator, R - rezervoar.

Nastali CO2 može da stvori tzv. “suha gnijezda”, podigne sadržaj kolone i time ometa rad i kontrolu rada kolone. Zato ga je neophodno ukloniti. Dno jonoizmenjivačkih kolona je perforirano i ima kalotu koja propušta vodu, ali ne dozvoljava prolaz kuglicama jonoizmenjivača. Kada se vrši demineralizacija vode, na dno kolone se prvo postavlja krupniji, a zatim sitniji kvarcni pesak.

Postoje vode koje su kontaminirane organskim supstancama, pa se zato demineralizacija počinje propuštanjem kroz kolonu sa sulfatovanim ugljem. Kada se voda propusti kroz katjonski jonoizmenjivač, ona je obično malo kisela, a nakon anjonskog je malo bazna. Zato se na kraju postavlja mali miješani jonoizmenjivač, nakon koga se dobija neutralna voda, kao što je prikazano na narednoj slici. Organske primjese iz vode se mogu ukloniti i dodavanjem KMnO4 (10 mg/dm3 vode).

Nakon propuštanja vode kroz kolonu sa katjonskim, a zatim kroz kolonu sa anjonskim jonoizmenjivačem, mogu ostati tragovi soli koji mogu smetati ukoliko se dobijena voda koristi za napajanje kotlova koji rade pod velikim pritiskom ili za dijalizu primenom “vještačkog bubrega”. Tragovi soli koja je zaostala mogu se uspešno ukloniti primjenom miješanih jonoizmenjivača

Miješani jonoizmenjivači predstavljaju dobro pomiješane jako kisele katjonske (u vodoničnom obliku) i jako bazne anjonske (u hidroksilnom obliku) jonoizmenjivače. Njihovo djelovanje se zasniva na “unutrašnjoj neutralizaciji” i može se smatrati kao proces pri kojem je bezbroj puta ponovljeno provođenje vode broz bateriju serijski vezanih jonoizmenjivača:

Katjonski jonoizmenjivač Anjonski jonoizmenjivač

Me-H+NaCl → MeNa+HCl Me-OH+NaCl → MeCl + NaOH Me-H+ NaOH → Me-Na+H2O Me-OH+ HCl → MeCl+H2O

Katjonska i anjonska smola se prije regeneracije moraju razdvojiti, obično primjenom rastvora NaCl (može i vodom), koji se propušta odozdo tako da anjonska smola pliva po površini, a katjonska padne na dno. Ove smole se razlikuju po boji, dimenzijama kuglica i masi.

Regeneracije se vrši tako da se rastvor NaOH propušta odozgo, a voda odozdo tako da sprečava da NaOH dođe u donji sloj. Ispiranje kiselinom se vrši odozdo, a voda se uvodi odozgo u cilju sprječavanja dolaska kiseline u gornji bazni sloj pri čemu ga može zasititi.

Sva sredstva za regeneraciju se odvode kolektorima. Nakon regeneracije, u kolonu se odozdo uvodi vazduh koji vrši miješanje smola. Miješani jonoizmenjivači se koriste samo za završnu obradu vode koja sadrži male količine soli, odnosno vode koja je već obrađena na neki drugi način.

Demineralizovana voda se može dobiti i primjenom postupka reversne osmoze, koja se vrši na visokom pritisku uz korištenje membrane koja ne propušta čestice prečnika 0,1 - 1,0 nm. Čista voda (Aqua puruficata), odnosno demineralizovana voda (demi voda) se koristi u farmaceutskoj industriji za sve svrhe, osim za izradu injekcionih i infuzionih rastvora i rastvora za oči.

Voda za injekcije (Aqua pro injectiones) se dobija destilacijom prethodno demineralizovane vode. Za destilaciju se primjenjuju destilator tipa pečurke, trostepeni pogonski destilator ili termokompresioni uređaj za dobijanje redestilovane vode.

U jednoj vertikali se nalaze isparivač, kondenzator i rezervoar destilovane vode. Destilator tipa pečurke zauzima malo mjesta. Svi dijelovi koji dolaze u kontakt sa vodom su izrađeni od nehrđajućeg čelika.

Voda koja ulazi u kondenzator hladi pare iz isparivača, zagrijava se i dolazi u odvajač (odvodi višak tople vode i vazduha) preko koga ide u isparivač. U isparivaču se dogrijeva parnim grijačem, isparava, kondenzuje se i prihvata u rezervoar, odakle se odvodi za dalju upotrebu. Primjenom ovoga destilatora dobija se oko 450 dm3/h destilovane vode.

Kolona je podijeljena na tri dijela u kojima se nalaze isparivači. Najniži isparivač se grije tehnološkom parom, dok se srednji grije drugostepenom parom, a gornji trećestepenom parom. Na ovaj način je maksimalno iskorištenje latentne toplote vode. Na svim nivoima se nalaze manometri, kojima se kontroliše željeni radni pritisak.

Primjenom trostepenog kolonskog destilatora dobija se oko 1000 dm3/h destilovane vode. Radni pritisak je 3 bar, a temperatura 137 oC. Osim relativno velikog kapaciteta, uređaj se odlikuje velikom uštedom u energiji.

Termokompresioni destilacioni uređaj se koristi za dobijanje destilovane i redestilovane vode. Iskorišten je termokompresioni fenomen. Para temperature 1050C se preko odmagljivača usisava u kompresor koji je komprimuje, tako da je njena temperatura 1200C. Zatim ulazi u sistem cijevi, gde se hladi vodom i kondenzuje. Kondenzat prolazi kroz izmjenjivač toplote (ili hladnjak), pri čemu razmjenjuje toplotu sa vodom koja napaja hladnjak, odnosno vrši njeno predgrevanje.

Povećanjem pritiska predgrijana svježa voda se zagrijava na 105°C, što ima za posljedicu njen prelazak u parno stanje, odnosno dobijaju se pare temperature 105°C. Ovaj uređaj je mali po zapremini, racionalno troši energiju, a izlazna voda je za 10 – 15°C toplija od ulazne svježe vode, daje vodu visokog kvaliteta. Primjenom termokompresionog destilacionog uređaja se dobija od 500 do 1000 dm3/h destilovane vode.

Primjenom konduktometra se mjeri otpornost vode koja mora biti niža od 1.000.000 Ω i ona odgovara sadržaju suhog ostatka u vodi 1 mg%, koji propisuje farmakopeja kao maksimalni za kvalitet Aqua pro injectiones. Ova voda ne smije da sadrži pirogene materije i mora biti sterilna. Voda može biti sterilna, a ipak pirogena. Ukoliko se takva voda doda kao rastvarač za apirogeni penicilin, nakon davanja injekcije, zbog pirogenosti samog rastvora povisiće se tjelesna temperatura.

Aqua pro injectiones se čuva u sterilnim uslovima, u rezervoaru sa duplikatorom na temperaturi od 80 °C. U rezervoar se uvodi vodena para u cilju održavanja sterilnosti i apirogenosti. Najčešće se svježa redestilovana voda odmah koristi u farmaceutskoj industriji za izradu infuzionih i injekcionih rastvora.

OSTALI RASTVARAČI KOJI SE PRIMENJUJU U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Etil-alkohol (etanol) se miješa sa vodom u svim odnosima. Koristi se za rastvaranje eterskih ulja, lipida i drugih materija koje su nerastvorne u vodi. Vodeno-alkoholni rastvori FAS su manje podložni hidrolizi u odnosu na vodene rastvore. Prisustvo etanola u dovoljnim koncentracijama obezbjeđuje čistoću rastvora, odnosno sprječava mikrobiološku kontaminaciju. Treba voditi računa o kontrakciji zapremine prilikom miješanja vode i alkohola (npr. ako se pomiješa po 50 dm3 alkohola i vode dobija se 96 dm3 smjese).

Izopropil-alkohol gradi azeotropnu smjesu sa vodom (12,3% vode) a ima slične osobine kao etanol. Kao finalni proizvod sadrži maksimalno 1% vode. Miješa se sa velikim brojem rastvarača. Koristi se i u kozmetčkoj industriji.

Etilen-glikol (etan-diol) se koristi za rastvaranje velikog broja etarskih ulja, a ne rastvara masna ulja. 1 dio etilen-glikola rastvara 6 dijelova etil-etra. Vodeni rastvor 2% etilen-glikola je izotoničan sa serumom. Najmanje je toksičan od svih glikola. Primjenjuje se za izradu rastvora barbiturata, alkaloida, steroida. Pogodan je za injekcione rastvore koji se daju intramuskularno ili subkutano.

Polietilen-glikoli (propilen-glikoli ili makrogoli) predstavljaju smjesu kondenzovanih etilen-oksida i vode. Nazivaju se CARBOWAX ili skraćeno PEG. Razlikuju se po molekulskim masama, pa prema tome imaju i oznake kao PEG-200, PEG-400, itd. do PEG-20.000. Sa porastom molekulskih masa hidrofilnost opada, odnosno raste hidrofobnost, pa su PEG od 200 do 600 guste viskozne tečnosti, PEG-700 je polučvrst, a sa većim molekulskim masama su u čvrstom stanju. Miješanjem odabranih polietilen-glikola se dobijaju različite konzistencije.

Glicerin (glicerol) se miješa u svim odnosima sa vodom i etanolom. Baktericidan je, higroskopan i zadržava vodu (humektant). Koristi se za izradu rastvora za parenteralnu upotrebu (ampule).

Masna ulja, kao što su suncokretovo, bademovo i parafinsko, se koriste za rastvaranje nepolarnih FAS i za izradu suspenzija i emulzija.