3. bab 2 abs, dist, eks
Post on 24-Dec-2015
62 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
1
PENGEMBANGAN OBAT
Tujuannya adalah untuk mendapat efek yang optimal dengan efek samping yang minimal.
Langkah – langkah rancangan obat :1. Mencari senyawa penuntun
2. Manipulasi molekul
3. Merumuskan hubungan struktur aktivitas
4. Evaluasi
2
MENCARI SENYAWA PENUNTUN1. Penapisan acak senyawa produk alam
(dikumarol sbg pghmabat sintesis protombin utk pembelkuan darah, efedrin-adrenergik, teofilin-vasodilator)
2. Senyawa aktif dari kejadian yang tidak disengaja ( penisillin, iproniazid tbc-antidepresi)
3. Uji metabolit (protonsil rubrum – sulfanilamid)
4. Studi biomolekul dan endokrinologi (mitomisin C antibiotik dgn mghmbat sintesis DNA)
5. Studi perbandingan biokimia6. Analisis mekanisme aksi senyawa
multipoten (katekolamin, intinya sbg B-adrenergik, rantai samping N sbg a-adrenergik)
7. Efek samping obat (antihistamin-tranzqualizer, klorpromazin)
8. Uji hasil antara proses sintesa obat9. Merancang struktur kimia baru dan
penapisan aktivitas biologis
3
4
PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN
1. Pengembangan substitusi (amfetamin-metamfetamin, sufanilamid-sufadiazin sulfaguanidin)
2. Pengubahan spektrum aktivitas
3. Modulasi farmakokinetik
5
PROSEDUR PENGEMBANGAN OBAT
ARIENS dengan perubahan struktur dan sifat kimia fisika :
1. Pembuatan seri senyawa homolog
2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping
3. Mengganti bagian yang kurang penting dengan mempertahankan gugus fungsi spesifik
4. Melakukan penyederhanaan struktur
5. Konversi produk alam
6
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari substituen
7. Penggunaan prinsip isostrerik
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10.Modifikasi molekul secara alami
11.Transformasi mikroba
PROSEDUR PENGEMBANGAN OBAT ARIENS ( Lanjutan ) ...................................
7
Pengetahuan untuk rancangan obat :
1. Mekanisme kerja obat
2. Hubungan kuali dan kuanti hubungan struktur aktivitas
3. Reseptor obat
4. Model interaksi obat-reseptor
5. Efek farmakologis dari gugus spesifik
6. Hubungan parameter kimia fisika dan aktivitas
7. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
8. Biosintesa metabolit
9. Perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit
9
Proses utama aksi obatPabrikasi
Bentuk sediaan
per oral, rektal
Saluran cerna
(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)
Penyerapan (ketersediaan hayati)
Per im Peredaran darah per iv
Jaringan obat bebas reseptor respon biologis
(depo)
obat-protein bioaktivasi
Ekskresi bioinaktivasi metabolisme
Hal –hal yang mempengaruhi kadar obat dalam tubuh
1. Pada awal aksi obat (onset of action)• Kecepatan dan besar absorpsi obat dalam darah• Metabolisme obat (bila obat hrs diaktifkan dahulu)• Distribusi obat pada site of action (bila reseptor terletak
pada jaringan)
2. Akhir aksi obat (terminal of action)• Distribusi obat pd jaringan2 selain jaringan reseptor• Metabolisme senyawa aktif menjadi inaktif• Eskresi obat
10
Perubahan kadar obat bebas karena
• Obat disimpan dalam depot/jaringan• Obat terikat oleh plasma protein(albumin)• Obat aktif langsung berinteraksi dengan site of
action• Obat mengalami metabolisme :
a. menghasilkan metabolit dan diekskresikan
b. menghasilkan senyawa aktif baru berinteraksi
dengan site of action• Obat bebas langsung diekskresikan
11
ABSORPSI
Adalah fenomena perembesan bahan aktif atau metabolitnya melintasi sawar fisiologi tanpa mengalami perubahan struktur molekul.
Kecepatan absorpsi berperan penting dalam menentukan jumlah obat yang terdistribusi dalam tubuh dan menimbulkan efek biologisnya
Absorpsi terjadi melalui perlintasan suatu membran biologi yang terdiri dari lapisan biomelekular fosfolipid
Absorpsi kebanyakan obat terjadi secara pasif melalui difusi
12
Faktor yang berpengaruh pada penyerapan obat
1. Bentuk sediaan
larutan : lbh cepat diabsorpsi dan lbh singkat mencapai therapeutic Level Concentration (TLC)
tablet : lbh lama mencapai TLC
2. Sifat fisikokimia obat
bentuk garam lbh cepat melarut dibanding base, kristal amorf lebih cepat melarut dibanding betuk kristalnya
3. Rute pemberian
iv : tidak diabsorpsi, obat langsung ke peredaran darah
oral : obat melalui sistem pencernaan melewati mulut, lambung, usus halus dan usus besar
13
15
ABSORPSI MELALUI SALURAN CERNA
Faktor – faktor yang mempengaruhi :
1. Bentuk sediaan
2. Sifat kimia fisika obat
3. Faktor biologis
4. Faktor laina. Umur
b. Diet
c. Interaksi obat
d. Penyakit
16
1. Bentuk sediaan
Bentuk sediaan :a. Pil, tablet, kapsul, suspensi, emulsi, serbuk,
larutan
b. Ukuran partikel, luas permukaan yang bersinggungan dengan pelarut
c. Bahan tambahan ( pengisi, pelicin, penghancur, pembasah, emulgator
Kecepatan absorpsi obat ditentukan oleh waktu hancur, melarut.
17
2. Sifat kimia fisika obat
a. Asam, basa, garam, ester, kompleks
b. Bentuk kristal atau polimorf
c. Kelarutan dalam lemak/air
d. Derajat ionisasi• Obat asam dalam suasana asam : bentuk
tak terdisosiasi besar, terabsorpsi banyak• Obat asam dalam suasana basa : bentuk
tak terdisosiasi kecil, terabsorpsi sedikit• Obat dalam bentuk ion tidak diabsorpsi
18
3. Faktor biologis
a. Keasaman (pH) saluran cernab. Sekresi cairan lambungc. Gerakan saluran cernad. Luas permukaan saluran cernae. Waktu pengosongan lambungf. Waktu transit dalam ususg. Banyaknya pembuluh darah di
saluran cerna
19
B. ABSORPSI MELALUI MATA
Absorpsi terjadi di membran konjungtiva dan kornea.
Kecepatan penetrasi tergantung pada :1. Derajat ionisasi
2. Koefisien partisi lemak/air
20
• Pemberian secara inhalasi akan diabsorpsi di epitel paru dan membran mukosa saluran napas.
• Absorpsi cepat karena banyak pembuluh darah• Faktor yang mempengaruhi absorpsi :
a. Kadar obat dalam alveoli
b. Koefisien partisi udara/darah
c. Kecepatan aliran darah paru
d. Ukuran partikel obat Ø < 10 μm
C. ABSORPSI MELALUI PARU
21
Pemakaian pada kulit umumnya untuk efek lokal.
Bila dikehendaki untuk efek sistemik maka yang berpengaruh adalah kelarutan obat dalam lemak
D. ABSORPSI MELALUI KULIT
22
DISTRIBUSI• Setelah obat diabsorpsi, akan mengalami
distribusi dan eliminasi secara bersamaan dengan kecepatan distribusi lebih cepat daripada eliminasinya.
• Kecepatan dan besarnya distribusi obat dipengaruhi oleh :
1. Sifat kimia fisika obat ( terutama kelarutan dalam lemak )
2. Sifat membran biologis3. Kecepatan aliran darah4. Ikatan obat dengan sisi kehilangan5. Pengangkutan aktif6. Masa atau volume jaringan
Membran biologi
23
• Adalah suatu bagian dari sel, mengandung komponen2 terorganisis dan dapat berinteraksi dengan molekul2 kecil dengan cara yang spesifik
• Membran biologis bersifat semipermeabel yang mengatur keluar masuknya zat ke dalam dan keluar sel.
• Setelah pemberian oral, obat melewati saluran cerna, peredaran darah, menuju sel organ atau reseptor obat.
• Membran biologis mengandung gugus yang non polar dan polar.
Cara penembusan obat melalui membran sel
25
• Obat menembus membran biologis melalui proses difusi.
• Proses difusi dibagi menjadi 2 yaitu :1. Difusi pasif
a. Difusi pasif sederhana ( dufusi pasif melalui pori dan Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak membran)
b. Difusi pasif dengan fasilitas
2. Difusi aktif1. Pengangkutan aktif
2. Pinositosis
Difusi pasif
Melalui pori
• Membran sel mempunyai pori2 dgn diameter 4 A0 , pori tersebut dpt ditembus dgn molekul yg larut air, mempunyai BM <150, molekul dgn diameter < 4 A0
• Kebanyakan obat mempunyai pori dgn diameter > 4 A0 dan BM > 150 sehingga cara ini kurang penting
Melalui penyusun membran
• Obat modern umumya bersifat elektrolit lemah, bentuk molekul yang tak terionisasi mempunyai kelarutan dalam lemak besar sehingga dapat cepat menembus membran barier
26
Difusi berfasilitas
• Transfort ini dapat berlangsung dari daerah tinggi ke daerah dengan konsentrasi rendah (down hill), sehingga terjadi keseimbangan
• Molekul obat dapat menembus membran dengan cara membentuk kompleks dengan suatu molekul carier, kompleks yang terbentuk bersifat lebih mudah larut dalam lemak dibanding molekul obat, sehingga dengan mudah menembus membran sel
• Pada sisi lain membran, kompleks akan terurai kembali melepas obat dan carier yang bebas akan kembali ketempat semula mengikat obat, terus berlanjut samapi terjadi keseimbangan
27
Difusi aktif
Transport aktif• Proses ini hampir sama dengan pasif berfasilitas, yaitu
sama2 memerlukan carier• Perbedaannya ; dapat berlangsung dari daerah rendah ke
daerah konsentrasi tinggi (up fill), membutuhkan energi, reaksi pembentukkan substrat(obat)-carier membutuhkan afinitas
• Bila afinitas S cukup besar, maka akan berikatan dengan C, kompleks SC mudah larut dalam membran menembus sisi 2, disini C akan berubah menjadi C’ dengan afinitas lebih rendah terhadap S, sehingga S akan terlepas dan C’ kembali ke sisi 1 dan berubah menjadi C kembali. Proses ini berulang sepreti suatu siklus
28
• Carier dapat berupa ion sehingga reaksi yang terjadi reaksi antar ion. (S logam valensi 1, C bermuatan 1 maka membentuk kompleks netral)
• Contoh transfort aktif :
sekresi H+ dari lambung
transfort K + dan Na + dari sel darah merah
Pinositosis• Digambarkan spt proses fagositosis pd bakteri, dimana
membran sel membentuk vesikel2 yg akan mengelilingi bahan obat yg sangat kecil membentuk vacuola2 dan bergerak menembus membran sel
29
Interaksi obat dengan biopolimer
• Semua molekul organik asing yang masuk dalam tubuh akan berikatan dengan konstituen jaringan/biopolimer seperti, protein, jaringan, asam nukleat, enzim biotransformasi dan reseptor.
• Terbagi atas 1. interaksi tidak khas
2. interaksi khas
30
Interaksi khas1. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi
secara tipe interaksi tidak khas, tetapi akibat interaksinya khas yaitu menimbulkan respon biologis,
a. asetozolamid, berinteraksi dengan enzim karbonik anhidrase yg dpt mghmbat pembentukan asam bikarbonat shg jml H+ yg digunakan sbg penganti Na+ dlam tubulus renalis berkurang. Na+ yg tidak di reabsorbsi dikeluarkan bersama dgn molekul air dan menimbulkan diuresis
31
b. alopurinol, mghmbat kerja xantin oksidase (enzim yg mgoksidasi trurunan xantin menjadi asam urat), sbg obat pirai
2. Interaksi obat dengan reseptor
reseptor ad makromolekul jaringan sel hidup, bukan suatu enzim tetapi sifatnya mirif dengan enzim, yg mampu berinteraksi dengan molekul obat yang khas mghslkan respon biologis.
interaksi obat reseptor melalui tahap afinitas dan efikasi
32
Metabolisme
• Proses perubahan obat dalam tubuh terutama terjadi dalam hati, sebagian kecil diubah diusus,, limpa, otot kulit dan dalam darah
• Enzim yang terlibat terikat pada struktur, terletak terutama pada membran retikulum endoplasma dan sebagian pada mitokondria.
33
34
TUJUAN METABOLISME
• Mengubah obat menjadi metabolit yang tidak aktif dan tidak toksik ( bioinaktivasi atau detoksifikasi )
• Mengubah senyawa yang relatif non polar menjadi lebih polar sehingga mudah diekskresi
• Efek metabolisme obat :– Aktivitas biologis ( aktivasi, inaktivasi )
– Toksisitas ( toksifikasi, detoksifikasi )
– Masa kerja obat
35
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME
1. Faktor genetik/keturunan– Proses asetilasi INH– Jepang dan eskimo asetilator cepat, inaktivasi
2. Perbedaan spesies dan galur– Fenil asetat : manusia dg konjugasi glisin dan glutamin,
kelinci dan tikus dg konjugasi glisin
3. Perbedaan jenis kelamin– Nikotin, asetosal, hormon dimetabolisme berbeda
4. Perbedaan umur– Bayi: enzim mikrosomal hati relatif sedikit shg sangat
peka– Contoh : tolbutamid, kloramfenikol
36
5. Penghambat enzim metabolisme–Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamida,
fenilbutazon akan menghambat metabolisme tolbutamid dan klorpropamid sehingga terjadi hipoglikemi
6. Induksi enzim metabolisme–Fenobarbital meningkatkan metabolisme
warfarin sehingga efek antikoagulan menurun–Rokok akan meningkatkan oksidasi teofilin
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME
37
7. Faktor lain-lain :a. Makanan
b. Kehamilan
c. Fungsi hati
d. Pengikatan obat oleh protein plasma
e. Kekurangan gizi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME
38
TAHAPAN REAKSI METABOLISME
1. FASE 1– Reaksi fungsionalisasi– Berupa oksidasi, reduksi, hidrolisis– Tujuan : memasukkan gugus fungsi yang bersifat
polar seperti –OH, -COOH, -NH2
2. FASE 2– Reaksi konjugasi– Berupa konjugasi, asetilasi, metilasi– Tujuan : mengikat gugus fungsional hasil
metabolisme fase 1 dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar seperti asam glukoronat, sulfat, glisin, glutamin
Fase 1• Reaksi oksidasi
oksidasi gugus aromatis, ikatan rangkap, atom C benzil, atom C dari gugus karbonil dan imin, atom C alifatik dan alisiklik, oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S
• Reaksi reduksi
reduksi aldehid dan keton, senyawa azo dan nitro
• Reaksi hidrolisis
hidrolisis ester dan amida, hidrolisis epoksida
39
Fase 2• Reaksi konjugasi
konjugasi asam glukoronat, sulfat
• Reaksi asetilasi (gugus amin, sulfonamida, hidrazin)
• Reaksi metilasi
40
41
Skema metabolismeREAKSI FASE 1 REAKSI FASE 2
Lifofil Hidrofil
sangat OBAThidrofil sangat sangat
lifofil hidrofil
Jaringan
(depo) tidak dapat
diserap sal cerna
konjugat hidrofil
feses
hidrolisis urine
seny lifofil
Hati Ginjal
Empedu (filtrasi glomerulus)
Eliminasi obat• Merupakan proses akhir dari metabolime obat yang
dapat menyebabkan penurunan kadar obat dalam tubuh• Penurunan kadar obat dalam tubuh dapat berpengaruh
thdp efek farmakologi dan toksikologi obat• Molekul polar larut air akan mudah dikeluarkan
sedangkan yang lifofil harus diubah dahulu dalam bentuk kurang larut dalam lemak
• Fenomena difusi pasif pada membran merupakan proses penting dalam eliminasi obat (tergantung rute dan konsentrasinya)
• Eliminasi dapat melalui ginjal, paru, feses, urine empedu dll
42
Eliminasi melalui ginjal• Merupakan rute yang paling banyak untuk obat• Bagian ginjal yang berfungsi adalah nefron yg
terdiri dari kapsul Bowmen, bagian terdekat dari tuboli, yang bergulung pada Henle dan bagian distal tuboli yang bergulung
• Untuk Obat yang larut air, bermolekul kecil (BM<500) atau yang mengalmi biotransformasi lambat dihati9
• Mekanisme yang terjadi : filtrasi glomerulus, sekresi tubular aktif dan reabsorpsi tubular
43
Eliminasi melalui empedu
• Untuk obat-obat dengan BM >500
• Obat dengan BM 300-500 akan diekskresi melalui urine dan empedu, sedang yang <300 hampir semuanya melalui urine dan ginjal
• Obat yang diekskresikan melalui empedu adalah metabolit yang berupa konjugat glukoronida, spt; glikosida jantung, kolesterol, steroid, indometasin
• Akan diekskresikan kedalam duodenum lewat kandung empedu lalu melalui fases atau direabsorepsi (siklus enterohepati)
44
• Siklus entero hepatik : senyawa hidrofil dari usus oleh hati dikonjugat glukoronida (hidrofil), diusus senyawa hidrofil ini dihidrolisis oleh enzim beta glukoronidase menghasilkan obat bebas (lifofil). Obat yang lifofil ini diserap secara difusi pasif oleh dinding usus masuk keperedaran darah, kembali kehati.
• Metabolisme menurun : memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan toksik
• Metabolisme meningkat : memperpendek kerja obat, menurunkan toksik
45
Eliminasi melalui fases
• Eleminasi melalui fases dialami oleh obat yang dikeluarkan oleh saluran cerna dan tidak diserap kembali oleh mukosa usus
• Diantata obat yang memberikan efek terapi setempat pada sistem pencernaan, misalnya sulfaguanidin
46
Eliminasi melalui paru-paru
• Untuk senyawa-senyawa obat berbentuk gas atau zat mudah menguap pada suhu tubuh, spt obat2 inhalasi
• Gradien tekanan parsial capilioalveoreli yang positif dapat mendorong terjadinya pengeluaran gas tersebut
• Kecepatan ekskresi dipengaruhi oleh koefisien partisi darah/udara
47
top related