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We will provide direction and light
to minds lost in the shadow
of Psychiatric illnesses
Ricerca accademica e industriale nel 6°PQ: il Progetto Integrato GENDEP
(Genome-based therapeutic drugs for depression)
Enrico Domenici
Molecular Psychiatry, DirectorCenter of Excellence for Drug Discovery, Psychiatry
GSK Medicines Research Centre, Verona
25 Ottobre 2006
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GSK Italia: il contributo alla Ricerca
Centro ricerche di Verona l’unico polo strategico al di fuori di USA/GB
coordina poli di ricerca in GB, Spagna e USA gestisce tutte le fasi di sviluppo di nuovi
farmaci unico riferimento GSK per la psichiatria
Investimenti in ricerca oltre 100 milioni di euro
Occupazione 619 ricercatori di cui 10% provenienti da 15 Paesi esteri
Dati al 31-12-2005
GSK investe in ricerca il 12% del totale dell’industria farmaceutica privata in Italia, a fronte di una quota di
mercato del 5,4%
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Il Centro Ricerche GSK di Verona
Sede del Centro di Eccellenza in Drug Discovery (CEDD) per la Psichiatria, uno dei nove CEDDs di GSK
Gestisce gruppi di ricerca in UK, US, Spagna e Singapore
Le attività di ricerca sono collocate nei due gruppi principali: Verona e Harlow, UK
Depressione Ansia Disturbi del sonno Dipendenza da droghe
d’abuso Disordini sessuali di
origine centrale
Schizofrenia Disordini bipolari ADHD
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Depressione: necessita’ di trattamenti efficaci e mirati
Efficacia comprovata nel trattamento solo per 50-60% dei casi per una malattia con notevole eterogeneita’ di disturbi e su basi patofisiologiche complesse
Farmacologia basata principalmente sull’ipotesi delle disfunzioni monoaminergiche
Eziologia della depressione: interazione gene/ambiente. Malattia complessa con componente ereditaria poligenica e forte contributo ambientale
Necessiata’ di ampliare la conoscenza dei meccanismi neurobiologici coinvolti
Necessita’ di comprendere l’effetto della diversita’ genetica nella vulnerabilita’ alla malattia e nella risposta ai trattamenti farmacologici
Opportunita’ offerte dalla conoscenza delle basi genetiche e dai nuovi approcci genomici e proteomici
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LSH-2002-1.2.1-3: Genome-based therapeutic drugsfor psychiatric disorders – INTEGRATED PROJECT
The research should focus on the functionalcharacterisation of the molecular mechanisms
of psychiatric therapeutics, the disorder to be addressedin particular is depression. The implications of ethical,
social, legal and public health aspects have to be considered.The research should lead to validated pharmacogenomic
methods for symptom improvement, the prediction of response to psychiatric drug treatment and the reduction
of adverse effects.
Call – Framework 6 Programme
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Un Network Integrato sulla Genomica della Depressione
GENDEP (genomics of depression) – Integrated Project, 6°PQ
“the 1st large first large scale multi-centre study to combine pharmacogenomic and pharmacoproteomic investigation in depression”
1. Studio prospettivo multicentrico randomizzato di farmacogenomica clinica, disegnato per studiare la base genetica e genomica della risposta al trattamento con antidepressivi
1000 patienti, 13 centri Genotipizzazione utilizzando geni candidati Studi genomici di trascrittomica (microarray) e
proteomici su sangue periferico (PBMCs e siero)
2. Modelli preclinici (effetto di antidepressivi sul fenotipo comportamentale e a livello molecolare tramite approcci genomici e proteomici)
3. Modelli cellulari in vitro, effetto di antidepressivi
Gli stessi farmaci, escitalopram and nortriptilina (Lundbeck) usati come riferimento in tutti i gruppi di lavoro
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I Participanti (CRs)
CR1: Institue of Psychiatry, London, UK
CR2: University of Wales College of Medicine, Cardiff, UK
CR3: BIOS, London School of Economics, UK
CR4: Trinity College Dublin CR5: Free University of Brussels,
Erasme Hospital - Brussels CR6: Central Institute for Mental
Health, Mannheim CR7: University of Bonn, Bonn CR8: Karolinska Instuitut,
Stockholm CR9: University of Milan
CR10: IRCCS-FBF Brescia CR11: University of Aarhus
Aarhus CR12: Institute of Public Health
Slovenia CR13: Roche Diagnostics
(joining) CR14: University of Zagreb,
Croatia CR15: Proteome Sciences plc,
UK CR16: University of Medical
Sciences, Poznan, Poland CR17: GSK – Stevenage (UK) CR18: GSK- Verona CR19: GABO
* Reclutamento pazienti per studi clinici* Partners industriali
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FP6: la procedura di applicazione
Espressione di interesse formulata formalmente in Luglio 2002
Notifica relativa alle aree soggette all’espressione di interesse selezionate per le “calls” per finanziamenti: Dicembre 2002
Marzo 2003: sottomissione della domanda di finanziamento del Progetto Integrato alla Commissione
Luglio 2003: risultati del processo di selezione Luglio-Dicembre 2003: negoziazione contrattuale
18 mesi piu’ tardi, Gennaio 2004……..firma del contratto
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Procedura di selezione: Evaluation Summary Report
Proposal No. : 503428Acronym : GENDEP
Overall remarks
This is an ambitious and extensive programme of research. The major strengths include: the quality and quantity of consortium ;
the two-stage approach (clinical and non-clinical) ; innovative ; the ELSI component ; the integration of divergent research methodologies.
Weaknesses include : relatively little emphasis on heterogeneity of adverse effects and symptom improvement ; sample size ; lack of transparency in the financial plan ; putative applicability of outcome to only a small proportion of depressive patients.
1. Relevance (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.5
2. Potential impact (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.0
3. S&T excellence (Threshold 4/5; Weight 1) Mark: 4.0
4. Quality of the consortium (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.0
5. Quality of the management (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.0
6. Mobilisation of the resources (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 3.5
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Procedure di Negoziazione
Recommendations for project negotiation:
A development plan, stating how the technology intended for pharmacogenomic testing is to be developed and utilised, must be provided.
A complete description of the funding for each partner must be submitted justifying individual expenditure(s)……...….. Additionally, the budget for partner 3 should be limited to 500k€, the costs of clinical trials can only be funded up to 50% and the pharmaceutical industrial partners’ funding (17 and 18) should be limited to 300k€. In this way, a maximum overall figure of 7.200.000 € in requested funding must not be exceeded.
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Finanziamenti
Genome-based therapeutic drugs for depression (GENDEP), integrated project, finanziato all’interno del Framework 6 Programme, contract number LSHB-CT-2003-503428 (2004-2006)
Costi eleggibili totali: Finanziamento : 8.5 Milioni di Euro 7.5 Milioni di Euro
Costi eleggibili GSK Finanziamento600.000 Euro 300.000 Euro GSK - Stevenage UK
335.000 Euro 130.000 Euro GSK - Verona
Risorse dedicate (GSK- Verona): circa 35 mesi-uomo/due anni, pari a 1.5 FTE (1 ricercatore post-doc + 0.5 ricercatore senior); 2 studenti
* basati sul modello “full costs” (massimo grant richiedibile sulle attivita’ di ricerca e sviluppo tecnologico : 50%)
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Gestione del progetto integrato
Governing BoardGoverning Board Project Executive BoardPEB
Project Executive BoardPEB
ParticipatingInstitution 1
ParticipatingInstitution 1
ParticipatingInstitution 2
ParticipatingInstitution 2
ParticipatingInstitution 3
ParticipatingInstitution 3
ParticipatingInstitution 4
ParticipatingInstitution 4
ParticipatingInstitution 5
ParticipatingInstitution 5
ParticipatingInstitution 6
ParticipatingInstitution 6
Subproject Leader
Subproject Leader
Project Coordinator
European CommissionProject Officer
European CommissionProject OfficerCONTRACT
CONSORTIUMAGREEMENT
PROJECTHANDBOOK
ParticipatingInstitution 7
ParticipatingInstitution 7
ParticipatingInstitution 8
ParticipatingInstitution 8
ProjectManagement
Office
ProjectManagement
Office
Subproject Leader
Subproject Leader
Activity A 1Task Force Group
Activity A 1Task Force Group
Activity A 2Task Force Group
Activity A 2Task Force Group
Activity A 1Task Force Group
Activity A 1Task Force Group
Subproject Leader
Subproject Leader
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Approccio multidisciplinare all’interno del network GENDEP
Modelli in vitrocolture primarie
Modelli animali: ratto Le linee Flinders come modello
di depressione Deprivazione materna Learned Helpnessness
Tessuti cerebrali e periferici
Pharmacogenetica 1a fase: geni candidati 2a fase: conferma e analisi geni
candidati dagli studi preclinici
PharmacogenomicaProfili di espressione genica/proteomica
siero/PBMC
Modelli animali: topo Quattro ceppi inbred
caratterizzati da diversa risposta agli antidepressivi e livelli di ansia basale
Tessuti cerebrali
Studio clinico (responders/non responders)
GSK - Verona
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Il contributo di GSK-Verona nel gruppo di studio preclinico: proteomica in modelli animali
Identificazione tramite proteomica di networks coinvolti nella vulnerabilita’ allo stress e alla risposta farmcologicaesempio:modulazione differenziale in Flinders resistant vs Flinders sensitive
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Risultati attesi
Dati di associazione tra biomarkers e risposta ad agenti antidepressivi, relativamente a biomarcatori basati su DNA e su prodotti di espressione genica
Dati su mRNA e proteine regolati differenzialmente in modelli animali di depressione con roditori e dati di proteomica funzionale e di plasticitia’ neuronale
Dati su mRNA e proteine regolati differenzialmente in modelli cellulari trattati con antidepreressivi
Dati su mRNA e proteine regolati in modo analogo nei diversi sistemi analizzati o tramite i diversi approcci metodologici
Dati sulle implicazioni etiche, legali e sociali (ELSI; Ethical, Legal and Social Implication) relative agli studi di farmacogenomica, inclusi dati sulle aspettative pubbliche e del paziente e analisi costo/beneficio
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Feedbacks al Comitato Economico e Sociale Europeo
Comitato economico e sociale europeo
INT/286Valutazione quinquennale
attività di ricerca (1999-2003)
Bruxelles, 10 marzo 2006
PROGETTO PRELIMINARE DI PARERE RIVEDUTOdella sezione specializzata Mercato unico, produzione e consumo
in merito alla Comunicazione della Commissione al Consiglio, al Parlamento europeo, al Comitato economico e sociale europeo e al Comitato delle regioni in relazione alla valutazione
quinquennale delle attività di ricerca (1999-2003) svolta da esperti indipendenti di alto livello
COM(2005) 387 def.
Ai consiglierimembri del gruppo di studio Valutazione quinquennale attività di ricerca (1999-2003)
della sezione specializzata Mercato unico, produzione e consumo
•La relazione costituisce la terza valutazione quinquennale dei programmi quadro di ricerca (PQ), e prende in esame la loro attuazione e i risultati conseguiti nel periodo 1999-2003. Le raccomandazioni riguardano la parte rimanente del Sesto PQ, fino al 2006, e suggeriscono miglioramenti all'impostazione e agli orientamenti anche per i prossimi PQ.
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Raccomandazioni del Gruppo di Esperti concernenti il PQ
1. la politica della RST europea deve essere più focalizzata rispetto alle priorità generali, riducendo la specificità a livello dei singoli programmi;
2. il PQ dovrebbe favorire la leadership europea a livello mondiale attraverso l'eccellenza nella ricerca, programmi di ricerca a più lungo termine e una accentuazione più forte sull'innovazione radicale e la ricerca "a rischio";
3. il ruolo dell'industria negli indirizzi e nella partecipazione al PQ deve essere potenziato. In particolare, le PMI ad alta tecnologia dovrebbero essere messe nella condizione di trovare più interessante la partecipazione diretta;
4. per l'elaborazione e l'attuazione dei futuri programmi quadro è necessaria una definizione semplice ma ben fondata di "valore aggiunto europeo";
5. la gestione del programma quadro dovrebbe essere semplificata (per quanto riguarda le procedure di partecipazione, la gestione e il controllo finanziario dei progetti);
6. la scelta degli strumenti dovrebbe essere più flessibile (per rispettare le caratteristiche particolari dei progetti di RST finanziati);
7. i programmi concernenti le risorse umane e la mobilità dovrebbero essere ampliati, con un maggiore collegamento con i programmi nazionali o regionali, e un più forte accento sulla mobilità tra i settori pubblico e privato e su quella da e verso i paesi terzi;
8. il PQ deve continuare ad affrontare il tema della fiducia e della legittimazione della scienza e della tecnologia in Europa;
9. le regole in materia di diritti di proprietà intellettuale nell'ambito dei PQ dovrebbero essere implementate, avviando anche una consultazione dei principali soggetti interessati;
10.la valutazione del PQ dovrebbe essere approfondita e sistematica, in modo da rispecchiare la natura interattiva dell'innovazione
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Conclusioni
Ricerca industriale ⇏ ricerca applicata Anche le compagnie multinazionali sono interessate ad ampliare le
conoscenze e la ricerca di base tramite l’accesso a network qualificati
Partecipazione industriale ⇏ ricerca di finanziamenti Il rapporto sfavorevole costi di gestione/benefici economici rende la
motivazione finanziaria secondaria nella decisione di partecipare ad un network
L’esperienza acquisita nei Programmi Quadro precedenti da’ alcuni suggerimenti:
Snellire gli aspetti burocratici - contrattuali, con chiare linee-guida Favorire l’identificazione di aree strategiche per il rilancio della
ricerca in italia tramite sinergie accademia-industria Aumentare l’integrazione accademia-industria tramite la mobilita’ di
ricercatori e lo scambio di conoscenze tecniche e di base
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THANK YOU
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