01 - clase regulación metabólica 2008
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REGULACIÓN E INTEGRACIÓN METABÓLICA
Prof Lorena García
Objetivos (clase y seminario)
Panorámica general de las diferentes rutas metabólicas
Perfiles metabólicos de diferentes órganos
Puntos de conexión y moléculas clave del metabolismo
Regulación hormonal del metabolismo de glúcidos
Reservas energérticas del organismo
Modificación de los perfiles metabólicos en le ciclo ayuno-nitrición y reposo-ejercicio
Fases de la homeostasis de la glucosa durante el ayuno prolongado
Situaciones patológicas relacionadas con el metabolismo energético: diabetes, alcoholismo, obesidad
Destinos metabólicos de la glucosa-6-fosfato
2
Destinos metabólicos del piruvato y Acetil-CoAen los mamíferos
Hígado
Tejido adiposo
Glucosa, (NO)
Acidos grasos (AG) y afa-cetoácidos, (SI)
Cuerpos cetónicos (CC), (NO)
Principal sitio de síntesis de AG, triacilgliceroles(TAG) y CC
AG, (SI)
Internaliza AG para síntesis de TAG y CC
Glucosa, poco (para síntesis de glicerol-3-fosfato para TAG)
Músculo
Cerebro
Glucosa (Ciclo de Cori) y AG, en menor medida CC
α-cetoácidos de AA, producto de la degradación de proteínas
Ciclo glucosa-alanina. Hace glucogenolisis, pero no exporta glucosa.
Glucosa, la que oxida completamente a CO2
No sintetiza ni usa glicógeno
En ausencia de glucosa, usa CC
No usa AG (barrera hematoencefálica)
3
Intercambios metabólicos entre el músculo y el hígado. Ciclo de Cori
4
Es necesario que existan mecanismos que puedan regular en forma coordinada la disponibilidad de metabolitos de acuerdo a los
requerimientos celulares
REGULACIÓN
Capacidad de los seres vivos para ajustar sus procesos metabólicos en respuesta a influencias externas e internas; esta capacidad de adaptación se debe
principalmente a la existencia de procesos regulatoriosen las reacciones de biosíntesis y degradación de
biomoléculas.
Entonces, en una célula:
¿A qué nivel se ejerce esta regulación?
ENZIMAS
Mecanismos regulatorios celulares que se ejercen a nivel de las enzimas:
1.- Compartimentación
2.- Direccionalidad
3.- Rutas anabólicas y catabólicas
4.- Factores cinéticos
5.- Modificación covalente reversible
6.- Sistemas en cascada
7.- Expresión génica
1.- COMPARTIMENTACIÓN
5
Células Procariontes
Células Eucariontes
Celulas Procariontes
MEMBRANA PLASMATICATransporte selectivo de iones y compuestos neutros, sitio de receptores de hormonas y sirve de barrera al medio externo
NUCLEO Información genética.
Nucleoplasma: duplicación del DNA y transcripción (mRNA y tRNA)
Nucleolo: transcripción (rRNA)
RETICULO ENDOPLASMICOSíntesis de proteínas
APARATO DE GOLGIvesículas secretoras y reciclaje de membranas
Célula eucarionte animal
MITOCONDRIAS
Enzimas del ciclo de Krebs, cadena respiratoria, fosforilación oxidativa y degradación de ácidos grasos
CITOSOL
glicolisis, gluconeogénesis, síntesis de ácidos grasos, vía de las pentosas
LISOSOMAS
enzimas hidrolíticas, proteasas, glicosidasas, lipasas
Célula eucarionte animal
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VACUOLAS
Función digestiva semejante a los lisosomas, contiene enzimas hidroliticas
CLOROPLASTOS
Producción de O2, ATP y hexosas en células vegetales
Fotosíntesis
Célula eucarionte vegetal
2.- DIRECCIONALIDAD
Glucosa + ATP Glucosa-6-fosfato + ADP
Glucosa-6-fosfato + H2O Glucosa + Pi
Hexoquinasa
Glucosa-6-fosfatasa
Fructosa-6-fosfato + ATP Fructosa-1,6-P2
Fructosa-1,6-P2 +H2O Fructosa-6-P + Pi
Fosfofructoquinasa
FBPasa
Fosfoenolpiruvato +ADP Piruvato + ATP
Piruvato + CO2 ác oxalacético PEP + CO2
Piruvato quinasa
Piruvato carboxilasa PEPcarboxiquinasa
Acetil-SCoA + CO2 + ATP MalonilSCoA + ADP +Pi
MalonilaSCoA Aceltil-SCoA + CO2
AcetilSCoA carboxilasa
MalonilSCoA descarboxilasa
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3.- RUTAS CATABÓLICAS Y ANABÓLICAS
Glicolisis - Gluconeogénesis
E
E
Glicolisis/gluconeogénesis Síntesis de ácidos grasos – Degradación de ácidos grasos
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4.- FACTORES CINÉTICOS
Inhibición por retroalimentación (o inhibición alostérica)
Sitio alostérico
Rutas metabólicas controladas por retroalimentación
Glicolisis Fosfofructoquinasa ATPGluconeogénesis FBP fosfatasa AMPBios. ac. grasos AcetilCoA carboxilasa AcilCoABios. colesterol HMGCoA reductasa Colesterol
Ruta Enzima Inhibidor
Ejemplo de retroalimentación negativa en vías metabólicas:
Síntesis de isoleucina
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Ejemplo de retroalimentación negativa en vías metabólicas
Asp + CP Carbamil aspartato CTP
Síntesis de pirimidinas
ATCasa
ATP+
Estructura ATCasa (310 kDa)12 subunidades : 6 catalíticas (ordenadas en trímeros)
6 regulatorias (ordenadas en dímeros)
Subunidades catalíticas
dominio aspartato
dominio carbamilfosfafo
Subunidades regulatorias
dominio alostérico
dominio que contiene zinc
C1
C4
C2
C5 C6
C3R2
R4R1R6
Tipos de inhibición por retroalimentación
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Respuesta cinética de enzimas alostéricas comparada con la Michaeliana
vv
v
∆v
∆v
[S]
[S]
Vm
Vm
Km
K0,5
En la célula [S] ≈ KmV = Vm [S]
Km + [S]
V = Vm [S]h
Km + [S]h
Efectos cinéticos producidos por metabolitos que se unen al sitio alostérico de la enzima
Inhibidores y activadoresalostéricos
s0 2 4 6 8 10 12
Y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
(+ Inhibidor)
(+ Activador)
(sin efectores)
V+
V0
V-
5.- MODIFICACIÓN COVALENTE REVERSIBLE
a) Fosforilación/desfosforilación
b) Adenilación/desadenilacion
c) ADP ribosilación/desADP ribosilación
d) Metilación/desmetilación
e) Acetilación/desacetilación
a) Fosforilación/desfosforilación
Ser
ATP ADP
Ser
CN
CC
NC
CN
CH2OHO
HR
HO
R'H
H
H
H
CN
CC
NC
CN
CH2OO
HR
HO
R'H
P O-O
O-
H
H
H
Quinasa
Ser Ser
CN
CC
NC
CN
CH2OHO
HR
HO
R'H
H
H
H
CN
CC
NC
CN
CH2OO
HR
HO
R'H
P O-O
O-
H
H
H
H2O Pi
Fosfatasa
Mg+2
Mg+2
11
b) Adenilación/desadenilación
Enzima auxiliar
Ejemplo: glutamina sintetasa
O
OH OH
N
N N
N
H2NC
NC
CN
CC
N
OH
R
HO
R'H
CH2 O P
O
O-O CH2
H
H
H
H
H
H
O
OH OH
N
N N
N
H2N
+
CN
CC
NC
CN
OH
R
HO
R'H
NHC
NH2
N
O
OH OHCH2 O P O P O CH2
O O
O-O-H
c) ADP-ribosilación/desADP-ribosilación
d) Metilación/desmetilación
Ejemplo: proteínas de membrana
e) Acetilación/desacetilaciónEn ε-amino de lisina (en histonas)
En residuo NH2-terminal (ciclo-oxigenasa)
Enzima auxiliar
6.- SISTEMA EN CASCADA
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Acción de hormonas en la activación de la glicolisis
7.- EXPRESIÓN GÉNICA
Si aumenta la biosíntesis de una determinada enzima y su degradación se mantiene constante
Hay aumento de su masa
Principal regulación de la masa de la enzima
A nivel de la transcripción ¿Por qué?
Operón:
Operón lactosa
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Operón triptofano:
Ejemplos de regulación de rutas metabólicas
Degradación y Biosíntesis de glicógeno
1.- Glicógeno fosforilasa
2.- Glicógeno sintasa
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Regulación covalente reversible
Regulación alostérica
Glicógeno fosforilasaRegulación recíproca de ambas enzimas
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