isinbasgan.files.wordpress.com file · web viewfarmakokİnetİk prensİpler. ... İnhalasyon...
Post on 04-Apr-2019
246 Views
Preview:
TRANSCRIPT
BÖLÜM 15.
Thomas J. Ebert (Çeviren Dr Özge Köner)
İNHALASYON ANESTEZİSİ
GİRİŞ
TARİHÇE
FARMAKOKİNETİK PRENSİPLER
İnhalasyon Anesteziklerinin Kendine Has Özellikleri
İnhalasyon Anesteziklerinin Fiziksel Karakteristikleri
Karışım Halindeki Gazlar
Solüsyon Halindeki Gazlar
Anestezik Transferi: Makineden Santral Sinir Sistemine
Uptake ve Distribüsyon (Tutulma ve Dağılım)
Metabolizma
Aşırı Basınç ve Konsantrasyon Etkisi
İkinci Gaz Etkisi
Ventilasyon Etkisi
Perfüzyon Etkisi
Ventilasyon-Perfüzyon Uyumsuzluğu (mismatch)
Eliminasyon
GÜNCEL İNHALASYON ANESTEZİKLERİNE KLİNİK BAKIŞ
Halotan
Enfluran
İzofluran
Desfluran
Sevofluran
Xenon
Nitroz Oksid
İNHALASYON ANESTEZİKLERİNİN NÖROFARMAKOLOJİSİ
Minimum Alveoler Konsantrasyon
Nörofizyolojide Diğer Değişimler
DOLAŞIM SİSTEMİ
Hemodinami
Miyokard Kontraktilitesi
Diğer Dolaşım Etkileri
Koroner Çalma
Miyokard İskemisi ve Kardiyak Prognoz
Volatil anesteziklerle Kardiyoproteksiyon
Otonom Sinir Sistemi
PULMONER SİSTEM
Ventilasyon Üzerindeki Genel Etkiler
Ventilasyon Mekaniği
Karbon dioksit ve Hipoksemiye Yanıt
Bronşioler Düz Kas Tonusu
Mukosilier Fonksiyon
Pulmoner Vasküler Direnç
HEPATİK ETKİLER
NÖROMUSKULER SİSTEM VE MALİGN HİPERTERMİ
GENETİK/HÜCRE ÜZERİNDEKİ ETKİLER
OBSTETRİK ETKİLER
KARBON MONOKSİD ABSORBANLARIYLA ANESTEZİK AYRIŞMA
Compound A
Karbon Monoksit ve Isı
ANESTEZİK METABOLİZMA
Flora Bağlı Nefrotoksisite
Metabolizmaya Bağlı Karaciğer Hasarı: Halotan Hepatiti
VOLATİL ANESTEZİKLERİNİN KLİNİK FAYDALARI
Anestezi İndüksiyonu İçin
Anestezi İdamesi İçin
FARMAKOEKONOMİ VE AHLAKİ DEĞERLERE DAYANAN KARARLAR
TEŞEKKÜR
1. Volatiller nispeten ucuz, inhalasyon yoluyla kolaylıkla uygulanabilen, hızla titre
edilebilen ajanlardır ve anestezi sırasında uyanıklığı önleyebilecek yüksek emniyet
aralığına sahiptirler. Doku düzeyinin end-tidal konsantrasyon ile izlenmesi, anestezi
derinliğinin hızlı ve güvenilir biçimde ayarlanmasını sağlar. Ayrıca volatiller, iskelet
kası gevşemesine neden olurlar.
2. İnhalasyon anestezikleri var olan en hızlı etkili ajanlardandır, farmakokinetikleri 4
fazda incelenir: emilim, dağılım, metabolizma ve atılım. Anestezik maddenin
tutulumu (uptake), fraksiyonel alveoler anestezik konsantrasyonun, inspiratuar
anestezik konsantrasyonuna oranının (FA/FI) zamana göre değişimiyle belirlenir. FA/FI
nın yükselme hızını belirleyen en önemli faktör, anestezik maddenin alveolden kan
dolaşımına hızlı tutulma eğiliminden dolayı, FA dır. İnhalasyon anestezikleri arasında
kanda en düşük solubiliteye sahip olanlar, FA/FI oranında en hızlı artışa yol açar ve
hızlı biçimde elimine olurlar.
3. İnhalasyon anesteziklerinin farmakodinamik etkileri doza bağlıdır ve minimum
alveolar konsantrasyon ya da MAC olarak ifade edilir. MAC, 1 atmosfer basınçta
uygulandığı hastaların % 50 sinde cerrahi uyarana karşı hareketsizlik sağlayan
alveoler anestezik konsantrasyonudur.
4. Potent volatil anesteziklerin tümü, doza bağımlı olarak serebral metabolik hızı azaltır,
serebral kan akımını arttırırlar. Kafa içi basınç artışı, sevofluran, izofluran ve
muhtemelen desfluran ile minimal ve halotandan belirgin şekilde daha azdır.
5. Sevofluran, desfluran ile karşılaştırıldığında, daha düşük kalp atım hızı ve daha az
sempatik sinir sistemi aktivasyonuna neden olur. Kalp debisi sevofluran, desfluran,
izofluran ile iyi korunur; bu üç ajan da iskemiye bağlı miyokard hasarında hücresel
koruma sağlar.
6. Desfluran, enfluran, izofluran ve sevofluran ile dehidrate karbondioksit
absorbanlarının teması, karbon monoksit oluşumuna yol açar. Nadiren, sevofluran
destrüksiyonu yüksek ısı ve alev almaya neden olur.
7. Halotan %20 oranında metabolize olur ve açığa çıkan trifloroasetil (TFA) metabolitine
karşı gelişen immun yanıt hepatite yol açar. Metabolize olma oranına göre en fazla
antijenik olandan en aza doğru sıralandığında, halotan > enfluran > izofluran >
desflurandır. Sevofluran TFA halid formuna metabolize olmaz; neoantijenik özelliğe
sahip olmayan hexafloroisopropanole metabolize olur. Hepatite yol açan immünolojik
hafıza ilk halotan uygulamasından yıllar sonra bildirilmiştir. Ayrıca, bir anesteziğe
maruz kalma sonucunda, bir başka anesteziğe karşı da (cross-sensitivite yoluyla)
hassasiyet gelişebileceği bildirilmiştir.
GİRİŞ:
İnhalasyon anestezikleri genel anestezi uygulamasında en yaygın kullanılan ajanlardır. İnspire
edilen oksijene volatil anesteziğin %1 kadar düşük konsantrasyonunun eklenmesi, genel
anestezinin temel komponentlerinden olan şuur kaybı ve amnezi oluşturmak için yeterlidir.
Opioidler ya da benzodiazepinler gibi intravenöz adjuvan maddelerle birlikte kullanıldığında,
daha fazla sedasyon/hipnoz ve analjezi sağlayan dengeli anestezi tekniği elde edilir.
İnhalasyon anesteziklerinin genel anestezi uygulamasındaki popülaritesi, uygulama
kolaylığına (örn. inhalasyon yoluyla) ve etkilerinin hem klinik olarak, hem de end-tidal
konsantrasyon yardımıyla güvenilir biçimde izlenebilmesine bağlıdır. Ayrıca, bir hastanın tüm
anestezi masrafı göz önünde bulundurulduğunda, volatil anestezik gazlar nispeten ucuzdur.
Erişkin cerrahi prosedürlerde uygulanan güçlü inhalasyon anestezikleri arasında en popüler
olanlar sevofluran, desfluran ve izoflurandır (Şekil 15-1). Halotan ve sevofluran pediyatrik
olgularda yaygın olarak kullanılır. Her nekadar volatil anesteziklerin genel özellikleri benzer
olsa da (örn. tümü kan basıncını doza bağımlı olarak etkiler), klinisyenlerin tercih etmesine
neden olan ajana özel nitelikleri de mevcuttur. Volatil ajanlar hastanın genel durumu ve
planlanan cerrahi işlemin etkileri göz önünde bulundurularak seçilir. En çok kullanılan dört
popüler inhalasyon anesteziği bu bölümün ana konusudur. Enfluran ve metoksifluran da,
gerek metabolizma, gerekse renal toksisiteye bağlı tarihi önemi ve konu bütünlüğünün
sağlanması amacıyla bu bölümde anlatılacaktır.
TARİHÇE
Klinikte kullanılan ilk volatil anestezikler, yanıcı gazlar olan dietil eter, siklopropan ve divinil
eterdir. Yanıcı özellikte olmayan kloroform ve trikloroetilen ise hepatotoksik ve nörotoksik
özellikleri nedeniyle klinik kullanımda çok kısa süre kalmışlardır. 1930’ ların başında
halojenli bir madde olan kloroform üzerinde yapılan çalışmalar sırasında, organik flor
bileşikleri kullanılarak yanıcı nitelikte olmayan anestezik gazların elde edilebileceği
gösterilmiştir. 1940’ lı yıllarda flor kimyasındaki gelişmeler, bu maddeden daha ucuz
moleküllerin elde edilmesini sağlamıştır. Tüm bu gelişmeler günümüzde kullanılan modern
anesteziklerin gelişiminde önemli rol oynamıştır. Flor, en düşük atom ağırlığına (18,998;
klor= 35,45; brom= 79,90; iyot= 126,9) sahip halojendir. Eter molekülünde bulunan diğer
halojenlerin yerini florun almasıyla kaynama noktası düşer, stabilite artar ve genellikle
toksisite azalır. Flor iyonu, eter grubu inhalasyon anesteziği kullanımında hidrokarbonların
yanıcı niteliğini azaltmıştır.
Halotan 1951 yılında İngiltere’deki ICI laboratuarında Suckling tarafından sentezlenmiş ve
hayvanlar üzerinde ayrıntılı biçimde test edilmiştir. Halotan klinik kullanıma 1956 yılında
sunulmuş ve yanıcı niteliğinin az olması ve düşük doku çözünürlüğüne (solübilite) sahip
olması nedeniyle hızla kabul görmüştür. Halotan, kokusunun az olması ve yüksek anestezik
gücü sayesinde, inhalasyon yolu ile anestezi indüksiyonu sağlamak için yüksek inspiratuar
konsantrasyonlarda (gücüne oranla) kullanılabilir. Halotan ile bulantı, kusma olasılığı
düşüktür.
Halotanın tüm bu avantajlarına rağmen, bazı dezavantajları ve endişe verici yan etkileri
mevcuttur. Bunlardan en önemlileri, halotanın miyokardın katekolaminlere hassasiyetini
arttırması ve daha sonra ayrıntılı olarak açıklanacak olan hepatik nekroza yol açan ara
metabolitidir. Bu nedenle daha ideal ajanların araştırılmasına devam edilmiştir. Terrell ve
arkadaşları 1959 ile 1966 yılları arasında Ohio Tıbbi Ürünler (bu firma daha sonra Anaquest,
Ohmeda ve yakın zamanda da Baxter adını almıştır) adlı kuruluşta 700 den fazla bileşik
sentezlediler. Bunlar arasında metil etil eter özelikte olan 347. ve 469. bileşikler flor ve klor
ile halojenlenmiş olan enfluran ve izoflurandı. İsofluran ve enfluran ile gerek sağlıklı
gönüllüler, gerekse hastalar üzerinde yapılan klinik çalışmalar eş zamanlı olarak ilerlemiştir.
Yıllar sonra Terrell’ in serilerindeki çok sayıda bileşik yeniden incelenmiştir. Bunlardan bir
tanesi (653.) buhar basıncı 1 atmosfere yakın olduğundan standart vaporizerler ile
uygulanması mümkün olmayan bir nitelikteydi. Ancak bu bileşik flor ile tamamen
halojenlenmiş ve bu sayede kanda çok düşük erirliğe sahip olduğu öngörülmüştü. Sentez ve
uygulama problemleri çözüldükten sonra bu bileşik 1993 yılında klinik kullanıma desfluran
adı ile sunuldu.
Wallin ve arkadaşları 1970’ lerin başlarında Travenol laboratuarlarında florlanmış isopropil
eterleri incelerken diğer yeni bileşikleri tanımladılar. Bunlardan bir tanesinin potent bir
anestezik ajan olduğu kanıtlandı ve sevofluran olarak adlandırıldı. Sevofluran, eter
molekülünün florlanması sonucunda elde edilen, desfluran gibi düşük çözünürlüğe (solubilite)
sahip bir ajandır. Sevofluran hem insanlar, hem de hayvanlarda organik ve inorganik flor
salınımına yol açmaktadır; bu nedenle yaygın biçimde geliştirilip, pazarlanmamıştır. Bu
ajanın patent hakları alındıktan sonra Ohio Tıbbi Ürünler’de yapılan testler sonucunda, soda
lime varlığında sevofluranın belirgin şekilde yıkıldığı gösterilmiştir. Bu testler sonucunda
ortaya çıkan ajanın emniyetine ilişkin endişeler, daha ileri araştırmaların yapılmasını
engellemiştir. Japonya’daki Maruishi Farmasötik, sevofluranın test edilmesi ve gelişimini
üstlenmiş ve ajanı 1990 yılı temmuz ayında Japonya’da yaygın kullanıma sunmuştur.
Sevofluran’ın Japonya’da hızla kabul görmesi ve güvenilir olduğunun gösterilmesi üzerine,
Abbott laboratuarları Amerika Birleşik Devletlerinde sevofluran ile klinik ve laboratuar
çalışmalara başlamıştır. Sevofluran, güvenilirliği kanıtlandıktan sonra, 1995 yılında Amerika
Birleşik Devletlerinde klinik kullanıma girmiştir.
Yeni inhalasyon anestezikleri olan sevofluran ve desfluran, izoflurandan en çok kinetik
özellikleriyle ayrılmaktadırlar. Her iki ajanın da kandaki çözünürlüğü oldukça düşüktür, bu
özellik sayesinde hızlı indüksiyon ve derlenme, ayrıca anestezi derinliğinin hızla
ayarlanabilmesini sağlarlar (Tablo 15-1). Bu nitelikler günümüz ambulatuar anestezi pratiği
ile uyumludur.
FARMAKOKİNETİK PRENSİPLER
Farmakokinetik bilim dalı, inhalasyon anesteziklerine uygulanmadan önce, volatil olmayan
ilaçlar üzerindeki çalışmalar ile başlamıştır. İnhalasyon ajanlarının farmakokinetiği ilk kez
1950 yılında Kety tarafından, sistematik olarak incelenmiştir.1 Konu üzerindeki erken dönem
çalışmaların çoğunu yapan Eger ve arkadaşları, bu çalışmalarını 1974 yılında yazı haline
getirmişlerdir.2 İnhalasyon anestezikleri, hemen hemen tüm diğer ilaçlardan inhalasyon yolu
ile uygulanabilen gazlar olmaları nedeniyle belirgin biçimde farklıdırlar. Bu özellik
farmakokinetiklerini de benzersiz kılmaktadır. Anesteziyi konu alan temel kitapların çoğu
günümüzde kullanılan volatil ajanlara önemli ölçüde yer ayırmaktadır.
İlaç farmakolojisi klasik olarak iki disipline ayrılmaktadır: farmakodinamik ve
farmakokinetik. Farmakodinamik, ilaçların vücuda ne yaptığı şeklinde tanımlanabilir.
Farmakodinamik, ilaçların istenen ya da istenmeyen etkilerini olduğu kadar, bu etkilere yol
açan hücresel ve moleküler değişiklikleri de açıklar. Farmakokinetik, vücut ilaca ne yapar
şeklinde tanımlanabilir. İlacın nereye gittiğini, nasıl değişime uğradığını ve altta yatan
hücresel ve moleküler mekanizmayı açıklar.
Sistemik ilaç farmakokinetiğinin dört fazı vardır: emilim (absorbsiyon), dağılım
(distribüsyon), metabolize olma, atılım (ekskresyon). Emilim, ilacın uygulandığı bölgeden
(örn. sindirim sistemi, akciğerler, kas) kan akımına transfer olduğu fazdır. Damar içi ilaç
uygulamasında ilaç doğrudan kana verildiğinden, emilim fazı yoktur. Dağılım fazı, ilacın
vücutta dokulara dağıldığı fazdır. Metabolize olma, ilacın canlı organizma tarafından
fizikokimyasal bir işlem ile sentezlenme (anabolizma) ya da değişime uğramasıdır
(katabolizma). Ancak anestezikler için sadece katabolizma söz konusudur. Son olarak atılım,
değişime uğramış ya da değişmemiş ilacın dokulardan ya da kandan farklı yollarla (örn. safra,
ekshalasyon, idrar) vücuttan uzaklaştırılmasıdır.
Dokular genellikle perfüzyonlarına göre hipotetik kompartmanlara ayrılırlar. Farklı
kompartmanların ve farklı perfüzyon oranlarının önemli bir sonucu redistribüsyon
konseptidir. Belirli miktardaki ilacın uygulanmasından sonra, bu ilaç ilk olarak hızla
eşitlenebileceği ve etkisini gösterebileceği yüksek oranda kanlanan doku kompartmanlarına
ulaşır. Zaman içinde, daha az perfüze olan dokular ilacı alır ve kan ile bu dokular arasında bir
denge sağlanır. Daha az perfüze olan dokular ilacı absorbe ettikçe, dengenin sağlanması için
fazla perfüze olan dokulardan kan dolaşımına tekrar ilaç transferi gerekir. İlaç
konsantrasyonunun bir kompartmandan diğerine geçiş ile azalmasına “redistribüsyon” adı
verilir. İnhalasyon anestezikleri tartışılırken, diğer ilaçlar ile karşılaştırıldığında terminolojide
bazı farklılıklar söz konusudur. Absorbsiyon fazı genellikle tutulma (uptake), metabolizma
fazı “biotransformasyon”, atılım fazı ise “eliminasyon” olarak adlandırılır. Bu ifadeler
birbiriyle tamamen eşdeğerdir.
İNHALASYON ANESTEZİKLERİNE HAS ÖZELLİKLER
Hız, gaz hali, uygulama yolu
İnhalasyon anestezikleri var olan ilaçlar arasında etkisi en hızlı başlayanlardır. Bu hız özelliği
sayesinde genel anesteziğin uygulanması sırasında yeterli bir güvenlik aralığı sağlanır.
Anestezi düzeyinin hızla arttırılıp, azaltılabilmesi olanağı anestezi halinin sürdürülmesini ve
bir anestezi felaketinden uzak durulabilmesini kolaylaştırır. Hız aynı zamanda etkinliği de
göstermektedir. Hızlı indüksiyon ve derlenme ameliyathanede daha hızlı çevrim, derlenme
odasında daha kısa süre kalış ve daha erken taburculuk sağlayabilir.
Teknik olarak, nitroz oksit gerçek anlamdaki tek gazdır, potent anestezikler volatil sıvıların
buharlarıdır. Fakat konunun basitleştirilmesi için ve akciğer yoluyla uygulandıklarında tümü
gaz fazda olduğundan, gaz olarak tanımlanmaktadırlar. Bu ajanların hiçbiri ideal gaz
davranışından belirgin biçimde sapma göstermezler. Tüm bu ajanlar noniyonize ve düşük
molekül ağırlığına sahiptirler. Bu özellik kandan dokulara, kolaylaştırılmış difüzyona ya da
aktif transporta gerek olmaksızın, hızla difüze olmalarını sağlar. Gazların diğer avantajı, özel
bir yol olan akciğerler aracılığıyla uygulanabilmeleridir.
Akciğerlerden uygulanabilme, bronkodilatatörler ve endotrakeal yol ile verilen kardiyak
resüsitasyon ilaçları dışında, sadece inhalasyon anesteziklerine has bir özelliktir. Ancak bahsi
geçen bu ajanlar, uygulama ile eliminasyon yollarının farklı olması nedeniyle “tek yönlü bir
yola” benzetilebilirler. Hem solunum yoluyla uygulandıkları, hem de bu yol ile elimine
olduklarından inhalasyon anesteziklerini tanımlamak için “iki yönlü yol” ifadesi
kullanılmıştır.
Hız, gaz fazı, akciğer yoluyla uygulanabilme özelliğinin tümü birden inhalasyon
anesteziklerinin temel faydalı özelliklerini oluşturmaktadır. Bu özellikleri, plazma
konsantrasyonunun arttığı hızda ve kolaylıkta azalmasını sağlar.
İNHALASYON ANESTEZİKLERİNİN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ
İnhalasyon anesteziklerinin uygulanması sırasında hedef, merkezi sinir sisteminde (MSS)
belirli bir anestezik molekül konsantrasyonu sağlayarak anestezi hali oluşturmaktır. Bunun
için de akciğerlerde, sonuçta beyin ve spinal kord ile dengelenen ve ajana spesifik bir parsiyel
basınç elde edilmesi gerekir. Bu denge hali 3 faktörün sonucudur:
1. İnhalasyon anestezikleri akciğerler yoluyla hızlı biçimde, parsiyel basınç değerleri
fazlar arasında dengelendikçe, kana ve oradan da MSS’ ye transfer olurlar.
2. Plazma ve dokuların inhalasyon anesteziklerini absorbe etme kapasiteleri, akciğerlere
sunduğumuz oran ile karşılaştırıldığında düşüktür. Bu durum, anesteziğin kan dolaşımı
ve son olarak da MSS’ de hızla yüksek konsantrasyona ulaşmasını ve aynı hızla bu
dokulardan uzaklaştırılmasını sağlar.
3. İnhalasyon anesteziklerinin metabolizma, atılım (ekskresyon) ve dağılımı, akciğerlere
sunum ve akciğerlerden uzaklaştırılma hızları ile karşılaştırıldığında oldukça düşüktür.
Bu özellik, MSS ve kan konsantrasyonlarının idamesini kolaylaştırır.
Denge halindeyken, MSS parsiyel basıncı, kandaki parsiyel basınç ve alveoler parsiyel basınç
ile eşdeğerdedir:
P MSS = P kan = P alveol (15-1). P, parsiyel basınçtır.
İnhalasyon anesteziklerinin fiziksel özellikleri Tablo 15-1 de gösterilmiştir.
İnhalasyon anestezikleri akciğerlere gaz şeklinde sunulur ve ideal gaz yasasına göre
davranırlar, PV = nRT formülünde; P, basınç, V, volüm, n, gazdaki mol sayısı, R, gaz sabiti
ve T, mutlak (absolute) ısıdır. Eğer gaz sabit bir volümde ısıtılırsa, basınç artar. Eğer gaz,
ısıtılır ya da basınç sabit iken içine gaz molekülleri eklenirse, volümü artmalıdır. Eğer gaz
molekülleri sabit bir volüm içinde artırılacak olursa, basınç artacaktır.
Oksijen, azot gibi sabit gazlar, ortam ısısında sadece gaz formda bulunurlar. Nitroz oksit gibi
gazlar ise, ortam ısısında yüksek basınca maruz kaldıklarında sıvı hale getirilebilirler. En
güçlü volatil anestezikler, ortam ısısı ve basıncında sıvı haldedirler. Moleküller yeterli
enerjiye sahip olduklarında, sıvı yüzeyinden buhar halinde gaz faza geçerler. Saf gaz
özellikteki maddeler kimyasal potansiyellerine bağlı olarak (µ), daima yüksek basınçlı
bölgeden düşük basınçlı bölgeye doğru difüze olurlar. Kaçış eğilimi olarak da adlandırılan
kimyasal potansiyel, termodinamik bir konsepttir, elektriksel potansiyel ile benzerdir. Ancak
bu durumda, tüm sistem içinde (µ) eşitleninceye kadar dengelenmeyi sürdüren gazlardır.
Kimyasal potansiyel, maddeye ve onun içinde bulunduğu sistemin ısı, basınç ve diğer
maddelerin varlığı gibi özelliklerine bağlıdır.
Eğer volatil sıvının içine bulunduğu sistem kapalı bir şişe ise, bu ajanın molekülleri sıvı ve
gaz fazlar arasında (µ eşitlemek için) dengelenecektir. Denge halindeki gaz moleküllerinin
şişe duvarına çarparak oluşturduğu basınca buhar basıncı adı verilir. Bir diğer önemli özellik,
sıvı nitelikteki ajanın buhar basıncının, şişede bulunduğu sürece sıvının hacminden bağımsız
olmasıdır.
Tüm potent ajanların buhar basıncı 20 oC’ de atmosferik basıncın altındadır. Eğer ısı artarsa,
buhar basıncı da artar. Açık kapta bulunan bir sıvının kaynama noktası, buhar basıncının
atmosferik basıncı aştığı ısı değeridir. Desfluran, kaynama noktası 23,5 oC olduğundan oda
ısısında kaynar, bu nedenle özel bir şişede saklanır. Desfluran saklandığı özel şişedeki artmış
buhar basıncı nedeniyle kaynamaz. Ancak şişe atmosfere açıldığında, hızla buharlaşır.
Desfluran şişesi, ajanın atmosfer ile temas etmeden vaporizöre aktarılmasını sağlayacak
şekilde imal edilmiştir.
KARIŞIM HALİNDEKİ GAZLAR
Kapalı şişede bulunan bir gaz karışımı söz konusu olduğunda, karışım içinde bulunan her gaz
fraksiyonel kütlesi (ya da gazlar söz konusu olduğunda “volüm” daha yaygın olarak
kullanılan bir terim olduğundan; PV = nRT eşitliğine göre fraksiyonel volüm) ile orantılı
olarak bir basınç oluşturur. Bu gazın parsiyel basıncıdır. Bir gaz karışımının içinde bulunan
her bir gazın parsiyel basınçlarının ayrı ayrı toplanması ile elde edilen basınç değeri, tüm
karışımın toplam basıncına eşittir (Dalton yasası).
P toplam = P gaz1 + P gaz2 +………..+ P gaz N (15-2)
Tüm karışım, ideal gaz yasasına göre tek bir gaz gibi davranır.
SOLUSYON HALİNDEKİ GAZLAR
Solüsyon halinde bulunan gazların parsiyel basınçlarının değerlendirilmesi daha karmaşıktır.
Bir sıvı içinde eriyik halinde bulunan gaz, moleküllerini solüsyondan gaz faza geçirmek için
güç harcar. Gaz fazdaki moleküller ise buna kendilerini sıvı faza doğru iten bir kuvvetle karşı
gelirler. Gaz fazdaki moleküllerin ancak belli bir konsantrasyonda bulunmaları halinde bu
güçler (dolayısıyla kimyasal potansiyeller) eşitlenir ve sistem dengeye ulaşır. Bu güç gerilim
(tension) olarak adlandırılır ve ideal gaz yasasına göre bu fazın basıncını, gaz faz denge
halinde iken içinde bulunan moleküllerin konsantrasyonu belirler. Gerilim (tension), bir gazın
sıvı faz ile denge halindeki parsiyel basıncı olarak tanımlanır. “Gerilim” ve “parsiyel basınç”
terimleri bu bölümde eşanlamlı olarak kullanılmıştır.
Solüsyon içindeki gaz moleküllerinin konsantrasyonu, moleküller arası etkileşim nedeniyle
daha da karmaşık bir konudur. Likit içindeki gaz molekülleri, gaz fazda bulunan moleküllere
oranla, solvent molekülleri ile çok daha fazla etkileşim halindedirler. Sıvının içinde eriyik
halinde bulunan gaz moleküllerinin miktarı ancak sıvı ve gaz fazlar arasındaki kimyasal
potansiyelin dengeleneceği ölçüde olabilir. Likit içindeki gazın kimyasal potansiyeli dramatik
olarak likidin kendisine ve enerji durumuna bağlıdır. Solubilite (çözünürlük) bir gazın bir
solüsyon ile denge haline gelme eğilimini tanımlamak için kullanılır, böylece solüsyon
içindeki konsantrasyonunu belirlemek mümkündür. Solubilite katsayısı, λ bu eğilimin bir
ifadesidir:
λ = V disolve gaz/ V likit 37 oC’ de. (15-3) V= volüm.
Parsiyel basınç ve solubilite prensipleri solüsyon halindeki gaz karışımlarına da uygulanabilir.
Öyle ki, solüsyon halindeki gaz karışımında bulunan herhangi bir gazın konsantrasyonu iki
faktöre bağlıdır: (1) solüsyon ile denge halindeyken gaz fazdaki parsiyel basıncı ve (2) bu
solüsyon içindeki solubilitesi (erirliği). Bu nedenle, spesifik bir gazın parsiyel basıncı, likid
fazdaki değil, gaz fazdaki fraksiyonel volümü ile orantılıdır.
Bu özelliklerin sonucu, akciğerler yoluyla uygulanan anestezik gazlar, alveol ve kandaki
parsiyel basınçlar eşitleninceye kadar, kana difüze olurlar. Kanda bulunan anestezik
konsantrasyonu ajanın kandaki solubilitesine ve denge halindeki parsiyel basıncına bağlıdır.
Benzer biçimde anesteziğin kandan hedef dokulara transferi de parsiyel basınçların
eşitlenmesine kadar sürer. Hedef dokudaki anestezik konsantrasyonu denge halindeki
parsiyel basınca ve ajanın hedef dokudaki solubulitesine bağlıdır. İnhalasyon anestezikleri gaz
yapıda olduklarından ve bir sistem içerisindeki gazların parsiyel basınçları denge halinde
bulunduğundan, inhalasyon anesteziklerinin alveolar konsantrasyonu hakkında bilgi sahibi
olmak beyindeki etkileri hakkında da fikir verir.
Özetle:
1. İnhalasyon anestezikleri dokularda (ya da doku kompartmanlarında),
konsantrasyonlarına göre değil, parsiyel basınçlarına göre dengelenir.
2. Solüsyon halindeki bir gazın parsiyel basıncı daima denge halinde bulunduğu
gaz fazdaki parsiyel basıncı ile tanımlanır.
3. Bir dokudaki anestezik konsantrasyonu, gazın parsiyel basıncına ve dokudaki
erirliğine bağlıdır.
Son olarak, gaz fazdaki ya da plazma ve dokular tarafından absorbe edilmiş olan gazları
tanımlamak için özel bir terminoloji kullanılması gereklidir. İnhalasyon anesteziklerinin
parsiyel basınçlarındansa, inspirasyon konsantrasyonları ya da fraksiyonel volümleri
kullanılır. İlaçların çoğu için konsantrasyon, birim volüm (mL) başına kütle (mg) olarak ifade
edilir, ancak ağırlık ya da volümün % si şeklinde bir ifade de kullanılabilir. Gaz fazdaki bir
volatil ajanın volümü, ideal gaz yasasına göre, kütlesi ile direkt orantılı olduğundan, bu
fraksiyonel konsantrasyonu volümün % si olarak ifade etmek daha kolaydır. Diğer yandan,
gerilim ve parsiyel basınç mmHg veya torr (1 torr = 1 mmHg) ya da kPa (kilo paskal) olarak
ifade edilir. Gaz fazda, fraksiyonel konsantrasyon, parsiyel basıncın (veya gerimin) ortam
basıncına bölümüne eşittir ve genellikle atmosferiktir ya da:
Fraksiyonel volüm = P anestezik/ P barometrik (15-4)
ANESTEZİK SUNUMU: MAKİNEDEN SANTRAL SİNİR SİSTEMİNE
Anestezikler, anestezi cihazından hastaya ulaşırken (ve geri dönerken) çok basamaklı bir yol
izlerler. Bu basamakların her biri hipotetik kompartmanlar arasındaki sınır ya da iletim
noktalarını sembolize eder. Kompartmanlar anestezik akımı konseptini basitleştirmek
amacıyla, yerlerine ya da farmakokinetik özelliklerine göre düzenlenmişlerdir. Örneğin, taze
gaz çıkışı noktasından anestezi devresine ve atık gaz toplama sistemine doğru tek yönlü akım
gözlenir. Anestezi devresi ile havayolu (alveoller) ve alveoller ile pulmoner kan akımı
arasında dengeleyici akım gözlenir. Anestezik gazın sistemik dolaşıma transferinden kitlesel
(bulk) kan akımı sorumlu iken, sistemik dolaşım ile dokular arasındaki geçişi dengeleyici kan
akımı sağlar. Anestezik maddenin kompartmanlar arasındaki akımı farmakokinetik ile
tanımlanır. Teknik olarak, taze gaz çıkışından (TGÇ) anestezi devresine olan akım, vücudun
ilaca ne yaptığı ile ilgili olmadığından, farmakokinetiği ilgilendiren bir konu değildir. Ancak
klinik önemi nedeniyle farmakokinetik bir parametre olarak tartışılmaktadır.
Taze gaz akımı ve vaporizör açıldığında, taze gaz akımıyla birlikte sabit fraksiyonel
konsantrasyondaki anestezik madde, TGÇ’ den uzaklaşır ve anestezi devresindeki
-anestezi balonu, anestezi tüpleri, absorban kanister ve borulardan oluşan- gazlarla karışır.
Hızla fraksiyonel konsantrasyonu azalır, daha sonra bu kompartman taze gaz akımıyla
dengelendiğinde, konsantrasyon yavaşça yükselir. Spontan ventilasyon sırasında anestezik
gaz, maske aracılığıyla devreden havayoluna iletilir. Devreden uzaklaşan anesteziğin
fraksiyonel konsantrasyonu Fı (inspirasyon fraksiyonu) olarak adlandırılır. Akciğerlerde ölü
boşluğu meydana getiren ve hava yollarında (trakea, bronşlar) ve alveollerde bulunan gaz
devrede bulunan gazın miktarını daha da azaltır. Alveollerde bulunan anesteziğin fraksiyonel
konsantrasyonu FA (alveoler fraksiyon) adını alır. Daha sonra anestezik madde alveoler-
kapiller membrandan geçer ve pulmoner kanda, gazların parsiyel basıncına ve erirliklerine
göre çözünür. Kitlesel (bulk) kan akımı aracılığıyla tüm vücudu dolaşır ve miktarı azalır.
Daha sonra anestezik madde, dokular arasında ve kandan dokulara basit difüzyon yoluyla
geçer.
Vasküler sistem kanı üç fizyolojik doku grubuna iletir: damardan zengin grup (DZG), kas
grubu ve yağ grubu. Damardan zengin grup beyin, kalp, böbrekler, karaciğer, sindirim sistemi
ve glandüler dokulardan oluşur. Her birinin vücut kütlesi ve perfüzyonuna oranı tablo 15-2’
de görülmektedir. Damardan zengin gruba ait MSS, hedef doku olarak tanımlanır. Damardan
zengin gruba dahil diğer dokular ise genellikle anestezik etkinin görülmesinin istenmediği
dokular olarak tanımlanırlar. Kas ve yağ grupları ise, birikim dokuları olarak adlandırılırlar.
Anestezikler yüksek kan akımı nedeniyle, damardan zengin doku grubuna en hızlı biçimde
ulaşır. Anesteziğin difüzyonu parsiyel basınç gradientine bağlıdır. MSS anestezik ajanı, doku
erirliğine göre alır ve yeterince yüksek konsantrasyon elde edildiğinde şuur kaybı oluşur.
MSS’ deki anestezik doku konsantrasyonunun arttırılmasıyla, giderek artan şiddette anestezi
derinliği elde edilir. Bu sırada anestezik madde, diğer DZG dokulara da dağılır. Anestezik
madde, MSS’ ye dağılımı ile eş zamanlı olarak, ancak daha yavaş biçimde biriktiği kas ve yağ
dokusuna ulaşır ve bu birikme anesteziden uyanma hızını etkileyebilir. Gerçekte 4 saatten
daha kısa süren vakalar söz konusu olduğunda, düşük kan akımı nedeniyle anesteziğin yağ
dokusuna geçişi oldukça yavaş olduğundan, yağda erirliğin uyanma süresi üzerine etkisi çok
azdır. Belli bir zamanda belli bir dokuya uygulanan inhalasyon anesteziğinin konsantrasyonu
sadece doku kan akımına değil, inhalasyon anesteziklerinin kan ve doku arasında nasıl
dağıldığını da belirleyen, ajanın dokudaki erirliğine de bağlıdır. Volatillerin dağılımı,
anesteziklerin doku kompartmanlardaki göreceli erirliğine bağlıdır. Bu göreceli erirlik
“partisyon katsayısı” ile (δ) gösterilir, bu katsayı, denge halindeki iki doku kompartmanında
disolve olan anestezik gazın oranını gösterir. Bir diğer ifadeyle, iki farklı kompartmandaki
doku: gaz erirliğinin birbirine oranıdır. Gaz fazda bulunan tek bir gaz için, λ 1’ dir. V “disolve
gaz” / V gaz = 1. Böylelikle kan : gaz partisyon katsayısı kan erirliği ile aynıdır:
δ k/g = λ kan / λ gaz = λ kan / 1 = λ kan (15-5)
Bu formülde δ k/g kan:gaz partisyon (dağılım) katsayısıdır.
Beyin: kan partisyon (dağılım) katsayısı (δ b/k ) söz konusu olduğunda, beyinde çözünen
anestezik volümü, kanda çözünen anestezik volümüne bölünür:
δ b/k = λ beyin / λ kan (15-6)
Bazı inhalasyon anesteziklerinin çözünürlük katsayıları tablo 15-1 de gösterilmiştir.
Daha önce açıklandığı gibi, inhalasyon anesteziklerinin hızla titre edilebilme nedenlerinden
bir tanesi, sunum hızlarına oranla düşük olan doku erirlikleridir. Bu sayede MSS’ ye,
redistribüsyon ve diğer dokulardaki birikmeye rağmen, istenilen parsiyel basınç değerinde
anestezik madde sunumu yapılması mümkündür.
UPTAKE AND DİSTRİBÜSYON (TUTULMA VE DAĞILIM)
FA/FI
Anestezik tutulumunu (uptake) ölçmenin en kolay ve yaygın biçimde kullanılan yolu,
fraksiyonel alveolar anestezik konsantrasyonunun, inspiratuar anestezik konsantrasyonuna
oranının (FA/FI) zamana göre değişiminin izlenmesidir. İndüksiyon sırasında FA/FI oranının
zaman içindeki değişiminin değerlendirilmesinden elde edilen deneysel veriler Şekil 15-2’de
gösterilmiştir. Kanda en düşük erirliğe sahip inhalasyon anestezikleri, FA/FI oranında en hızlı
artışa neden olan ajanlardır. Bu eğrilerin şekilleri çok sayıda değişkene bağlı olarak ortaya
çıkmaktadır. Anestezik taşıyan taze gaz, hava ile dolu anestezi devresine dolmaya
başladığında (tam bir gaz karışımının olduğu varsayılırsa), devre içindeki konsantrasyon (FI)
birinci derece (first order) kinetiğe göre yükselir:
FI = FFGO (1-e –T/ τ) (15-7)
FFGO, taze gaz çıkışından (örn. vaporizör ayarı) uzaklaşan inspiratuar anestezik fraksiyonu, T
zaman, τ zaman sabitidir. Devredeki tüm anestezikler gaz fazda olduklarından, F (fraksiyonel
volüm ya da konsantrasyon), aynı zamanda P (parsiyel basınç) nin PB (barometrik basınç)’ ye
bölümüne eşittir ve inspire edilen anestezik FI ya da PI şeklinde ifade edilir. Zaman sabiti basit
şekilde devrenin volüm (Vc) ya da kapasitesinin taze gaz akımına (TGA) bölünmesiyle elde
edilir ya da τ = Vc / TGA. Örneğin eğer balon, soda lime kanisteri, anestezi devresi ve
borular 8 L hacim kaplıyor, taze gaz akımı da 2 L ise, zaman sabiti τ = 8/2= 4. Birinci derece
(first order) kinetiğe göre, maksimum değerin %95’ ine 3 zaman sabiti kadar bir süre içinde
ulaşılır, bu vakada süre 3 x 4 = 12 dakikadır.
12 dakika nispeten uzun bir süre olduğundan, daha yüksek FFGO ile başlamak FI yükselme
hızını arttırabilir. Bir önceki örneği kullanarak (τ = 4), “first-order” kinetik ile maksimum
değerin % 63’ üne, bir zaman sabiti kadar süre içinde veya 4 dakikada ulaşılmıştır. 12 dakika
yerine 4 dakikada % 2 lik bir FI değeri elde edebilmek için, FFGO %3,2’ ye ayarlanıp, daha
sonra 4. dakikada %2’ ye düşürülebilir.
Taze gaz akımını arttırmak, dolayısıyla τ değerini azaltmak, Fı artışını hızlandırmak için
uygulanabilecek yollardandır. Dahası, taze gaz akımını açmadan önce yeniden soluma balonu
kollabe olabilir, öyle ki, devre içi kapasite (Vc), τ değerini de azaltacak kadar düşer. Son
olarak yüksek akım hızlarında (> 4 L / dakika) taze gaz tam anlamıyla bir karışım olmadan
önce, eski gazı devreden kaçak valfi (pop-off) aracılığıyla uzaklaştırır ve FI değerinin daha
yüksek bir hızla artmasına yol açar.
FI değerinin yükselme hızını geciktiren bir başka faktör, CO2 absorban maddenin inhalasyon
anesteziklerini absorbe etmesi ve ayrıştırmasından kaynaklanmaktadır. Ancak, diğer
faktörlerle karşılaştırıldığında yukarıda bahsedilenler FI değerinin yükselme hızını belirgin
biçimde etkilemez. FI değerinin yükselme hızını geciktiren bir başka faktör, inhalasyon
anesteziklerinin anestezi devrelerindeki plastik ve kauçuk kısımlardaki erirliğidir. Bu
absorbsiyon miktarı ölçülmüş ancak, FI değerinin yükselme hızının azalmasında ufak bir rolü
olduğu görülmüştür.
TUTULMA (UPTAKE) SÖZKONUSU OLMADIĞINDA FA ARTIŞI
Daha önce FI artış hızı tartışılırken, volatil anestezik maddenin hastanın akciğerlerindeki gaz
ile karışmadığı varsayılmıştır. Gerçekte, her solukta devredeki gaz ile akciğerlerden ekshale
edilen gaz birbiriyle karışır. Eğer çok yüksek taze gaz akımı kullanılırsa (bu şekilde istenen
konsantrasyonda yüksek volümlü gaz elde etmek mümkün olur), ekshalasyon havası ile
karışım çok azdır ve FI nispeten sabit kalır. Bu durumda devreden gelen gaz, alveoler gaz ile
karışacağı akciğerlere girer. Eğer akciğerlerde hiç kan akımı yoksa FA, FI’ ya benzer biçimde
yükselir; öyle ki:
FA = FI (1-e –T/ τ) (15-8)
Bu eşitlikte, τ anestezik konsantrasyonun alveolde yükselmesi için gereken zaman sabitidir ve
hastanın fonksiyonel rezidüel kapasitesinin (FRK), dakika ventilasyonuna (VA) bölümüne eş
değerdedir. FA ile FI değerlerinin dengelenmesini (ki τ değeri azalsın) sağlamanın iki yolu
vardır; birincisi dakika ventilasyonunu arttırmak, diğeriyse FRK’ yı azaltmaktır. Her ikisi de
maske ile indüksiyonu hızlandırabilir: hasta maske uygulanmadan önce derin bir ekshalasyon
yapar (başlangıç FRK değerini azaltmak için) ve maske uygulaması sırasında derin ve hızlı
soluklar alır (VA’ yı arttırmak için). Spontan soluyan hastalarda inhalasyon anestezikleriyle
sağlanan maske indüksiyonunun çocuklarda erişkinlere göre çok daha hızlı olmasının
nedenlerinden biri; pediatrik hastalarda VA’ ya oranla daha düşük olan FRK’ nin neden olduğu
düşük zaman sabiti etkisiyle, FA/FI’ nın hızlı artmasıdır. FA ile FRK arasındaki ilişkide dikkat
edilmesi gereken önemli bir husus, FRK’ nin hava yollarındaki ölü boşluğu da içermesidir. Bu
nedenle aslında 15-8 deki formülde FA sadece alveoldeki değil, tüm akciğerdeki inhalasyon
anesteziği konsantrasyonunu gösterir. Yine de, havayollarındaki ölü boşluk hacmi nispeten az
olduğu ve kandan anestezik gaz alışverişi sadece alveoller aracılığıyla yapabildiğinden
alveoler konsantrasyon adını alır.
TUTULMA (UPTAKE) SÖZKONUSU İSE FA ARTIŞI
Gerçekte akciğerlerde pulmoner kan akımı olduğundan, FA/FI yükselme hızını belirleyen en
önemli faktör anesteziğin alveolden kan dolaşımına alınmasıdır. FA/FI artış hızı şekil 15-2 de
görülen eğrilerin eğimi, alveoler anesteziğin (FA) akciğerlere sunulan anestezik (FI ) ile denge
haline geldiği hızı gösterir. Alveolar anestezik konsantrasyonu sadece, FI ve zamanın bir
fonksiyonu değildir. İnhalasyon anestezikleri kan dolaşımına hızla alınıp, dilüsyona
uğradıklarından, kan tarafından tutulma (uptake) FA’ nın primer belirleyicisidir. Öyle ki
tutulma (uptake) arttıkça, FA/FI artış hızı yavaşlar. Anestezik madde tutulumu (uptake)
dokuda erirlik ile orantılıdır. Anestezik maddenin erirliği ne kadar az ise (örneğin desfluran),
tutulma (uptake) o ölçüde az ve denge haline ulaşma o kadar hızlıdır.
Hipotetik bir örneği ele alalım; halotan ve desfluranın kanda eriyebilirliğine karşın, diğer
dokularda erirlik özelliğine sahip olmadığını, ayrıca hem total akciğer kapasitesi hem de kan
volümünün 5 litre olduğunu farz edelim. Eğer akciğerlere sabit volümde bir anestezik madde
(hastaya derin bir soluk alıp, tutması söylenerek) uygulanırsa, partisyon katsayısına göre,
uygulanan halotanın % 70,6’ sı kana geçerken, %29,4’ ü alveolde kalacaktır (70,6/29,4=2,4).
Aksine desfluranın % 29,6’ sı kana geçerken, %70,4’ ü alveolde kalacaktır (29,6/70,4=0,42).
Bu nedenle parsiyel basınç değerleri eşitlenmeden önce alveolden kan dolaşımına
desflurandan 2,4 (70,6/29,6) kat daha fazla halotan (volüm ya da molekül sayısı olarak)
transfer olacaktır. Denge halindeyken, halotan ve desfluranın parsiyel basınçları inhalasyon
değerlerinin sırasıyla, % 29,4 ve % 70,4 ü kadardır.
Ancak anestezikler dokuda erirler ve tek bir seferde değil, devamlı olarak uygulanırlar. Bu
nedenle tekrar birinci derece (first order) kinetiği ile tanımlanırlar:
Pkan = PA (alveol) x (1-e –T/ τ) (15-9)
PA = FA x PB (barometrik)
PB, barometrik basınç, zaman sabiti, τ, “kapasite” nin (arzu edilen parsiyel basınç değerinde
kanda disolve olmuş anestezik madde hacmi) akıma bölünmesinden elde edilir (birim
zamanda uygulanan anestezik volümü). Bu kapasite, sisteme uygulanan anestezik akımı ne
olursa olsun, erirliği daha fazla olan halotan için, erirliği az olan desflurana göre daha fazladır.
Bu nedenle halotanın τ değeri, desfluranın τ değerinden daha büyüktür. İnhalasyon
anesteziğinin erirliği ne kadar fazla ise, bu anesteziğin kan ve dokular tarafından tutulma
kapasitesi o kadar fazla olacaktır, bunun sonucunda anestezik hangi hızda verilirse verilsin,
dokuların doygunluğa olması gecikecektir.
Anestezik akımı bir dizi birinci derece (first order) hız denklemi ile açıklanabilir: FFGO nun bir
fonksiyonu olarak FI, FI nın bir fonksiyonu olarak FA; FA nın bir fonksiyonu olarak kanda
tutulma (uptake) gibi. Herhangi bir değişkenin zamana göre aldığı değerler bu diferansiyel
denklemler çözülerek belirlenebilir. Nispeten basit denklemler (eşitlikler), FA/FI artış hızını
hangi parametrelerin belirlediğini göstermede yardımcı olur.
İnspire edilen anestezik fraksiyonunun bir parçası olan alveoler anestezik fraksiyonu, FA,
herhangi bir zaman aralığında, Vekspirasyon /Vinspirasyon oranına eşit olacaktır:
FA/FI = Vekspirasyon /Vinspirasyon (15-10)
FA/FI değeri sıfır iken, inhalasyon anesteziğinin solunum devresinden alveole ulaşmasına
paralel olarak yükselmeye başlar, ancak anestezik gazın pulmoner kan dolaşımına geçiş hızı
(uptake) alveole ulaşan miktara eşitlendiğinde, FA/FI artışı da durur. Alveole ulaşan tüm
anestezik maddeler, hızla kana transfer olurlar. Kanın anestezik gazı absorbe etme kapasitesi
sınırlı olduğundan, FA sonunda FI ya oranla yükselecektir. Diğer yandan eğer, kan dolaşımına
alım az miktardaysa, FA ve FI hızla eşitlenecektir.
Anesteziğin kanda tutulumu (uptake) aşağıdaki eşitlikle gösterilir:
VK = δ k/g * Q x ((PA-P v) / PB) (15-11)
Bu formülde, VK , kanda tutulum (uptake), δ k/g kan-gaz partisyon katsayısı, Q, kardiyak debi,
PA anestezik maddenin alveoler parsiyel basıncı, P v anestezik maddenin mikst venöz parsiyel
basıncı ve PB barometrik basınç değeridir. Bu formül Fick eşitliğinin inhalasyon
anesteziklerinin kan tarafından tutulması durumuna (uptake) uygulanmış halidir. Anestezi
indüksiyonu sırasında FA/FI yükselme hızını etkileyen parametreler açıkça tanımlanıp, bu
parametreler deneysel modeller üzerinde de kanıtlanmışlardır (Tablo 15-3).
FA/FI yükselme hızını arttıran ya da azaltan faktörler
Dolaşımda henüz anestezik madde bulunmadığından, indüksiyondan önce P v değeri sıfırdır.
Anesteziğin ilk inspirasyonunu takiben PA değeri elde edilir, FA/FI yükselme hızını alveol ile
pulmoner kan arasındaki anestezik parsiyel basınç gradiyenti (PA-P v) belirler. Başlangıçta PA,
P v’ ye oranla çok daha hızlı bir artış gösterir, bunun nedeni dolaşım, dilüsyon ve doku
alımının (uptake) birlikte P v’ yi düşük tutmasıdır. Anestezik madde miktarı artıp, dokularda
belirgin biçimde birikmeye başladığında, başlangıçta anestezik madde taşımayan pulmoner
dolaşım giderek anestezik madde ile satüre olacağından, Pv hızla artar. FA/FI oranındaki bu
erken ve hızlı yükselmeyi şekil 15-2 de görüldüğü gibi bir yavaşlama dönemi izler.
Dağılım ( Doku Tutulumu )
P v’ nin yükselmeye başlamasına kadar, uygulanan inspiratuar konsantrasyondaki anestezik
maddenin maksimum FA/FI değeri, kardiyak debi ve dakika ventilasyonu tamamen ajanın,
kan:gaz partisyon katsayısı ile tanımlanan (δ k/g) kandaki erirliğine bağlıdır. Bu olay çeşitli
inhalasyon anesteziklerinin indüksiyon sırasında FA/FI değerlerinin zamana karşı artışının
gösterildiği Şekil 15-2’ deki eğrilerde gözlenebilir. Şekil 15-2’ deki tüm eğrilerde ilk
dirseklenme, P v deki artış hızının azalmaya başladığı noktayı göstermektedir. Bu azalmanın
nedeni, kanda belirgin konsantrasyonlara ulaşıldığında, inhalasyon anesteziğinin çeşitli
dokulara dağılımı ve bu dokularla dengelenmesidir.
Anestezikler tüm doku kompartmanlarına –DZG, kas ve yağ- Fick eşitliğine göre alınır:
VKompart = λ Kompart x Qkompart x ((Pa Kompart-P v Kompart) / PB) (15-12)
Bu eşitlikte Pa Kompart ve P v Kompart doku kompartmanındaki arteriyel ve venöz anestezik parsiyel
basınç değerleridir. Pulmoner çıkımdaki mikst venöz anestezik parsiyel basınç değeri (P v), bu
doku kompartmanlarından her birinin göreceli tutulumuna (uptake) bağlıdır. Bu
kompartmanlardan her birinin kan akımı ve kütlesi farklı olduğundan, anestezik tutulumu da
(uptake) farklı olacaktır.
Kan alveoler gazdaki anestezik madde konsantrasyonu ile eşitlendiği gibi, DZG, kas ve daha
yavaş biçimde perfüzyona bağlı olarak yağ dokusuyla da dengeye gelir. Kas dokusu partisyon
katsayısı açısından DZG’ den çok farklı değildir; aradaki fark 3 katı pek fazla geçmez (nitroz
oksit için 1,2 ve halotan için 3,4 arasında değişen değerler). Nitroz oksit dışında diğer tüm
anestezikler için kas partisyon katsayısı DZG değerinin yaklaşık iki katı kadardır. Her ne
kadar hem DZG, hem de kas dokusu yağ içermese de, kas dokusu DZG’ ye göre daha yavaş
dengeye ulaşır. Bu durum, 15-12 deki formülle ve kompartmanların perfüzyonlarına oranla
farklı olan hacimleri ile açıklanabilir. Damardan zengin doku grubunun perfüzyonu yaklaşık
olarak 75 mL/dak/100 g doku iken, kas dokusunun perfüzyonu 100 g doku için sadece 3
mL/dakikadır (Tablo 15-2). Bu iki grup arasındaki 25 kat perfüzyon farkı (özellikle DZG’ de
bulunan beyin), partisyon katsayıları eşit olsa bile, kas dokusundaki anestezik maddenin kan
ile eşitlenmesinin 25 kez daha geç olacağını gösterir.
Yağ dokusu, kas dokusundan daha az perfüze olur ve kandaki anestezik madde ile
eşitlenmesi, partisyon katsayıları çok daha büyük olduğundan, belirgin ölçüde yavaştır. Tüm
potent inhalasyon anestezikleri lipidde yüksek oranda erir; dağılım (partisyon) katsayıları 27
(desfluran) ile 51 (halotan) arasında değişir. Bu ajanların yağda erirlik özellikleri, DZG’
dekine oranla yaklaşık 25 kat kadar daha fazladır. Bu nedenle, yağ dokusundaki anestezik
madde kan ile çok daha yavaş dengelenir ve indüksiyon hızını belirlemede önemli bir rol
oynamaz. Anestezik maddeye uzun süre (> 4 saat) maruz kalma sonucunda yağ dokusunda
yüksek konsantrasyonda anestezik madde birikmesi derlenmeyi geciktirebilir.
Nitroz oksit farklı bir tablo sergiler. Dağılım (partisyon) katsayısı tüm dokularda benzer
olduğundan, hiçbir zaman önemli miktarda birikmez ve çok güçlü bir anestezik madde
değildir. Klinikte daha çok güçlü ajanlara ek olarak ve anestezi indüksiyonunu hızlandırmak
için kullanılır.
Metabolizma:
Eldeki veriler, inhalasyon anesteziklerinin biyotransformasyonundan sorumlu enzimlerin, bu
ajanların anestezik etki gösteren konsantrasyonlarından daha düşük değerlerde bile
doygunluğa ulaştığını düşündürmektedir. Bu nedenle metabolizmanın anestezi indüksiyonu
üzerinde etkisi azdır. Ancak metabolizmanın, daha sonra tartışılacağı gibi, anesteziden
derlenme üzerinde belirgin etkileri olabilir.
Aşırı basınç etkisi ve Konsantrasyon etkisi:
İnhalasyon ajanlarıyla yapılan indüksiyon ve tutulumu (uptake) hızlandırmanın çok sayıda
yolu vardır. Bunlardan birincisi olan aşırı basınç uygulaması, işleyiş olarak ilaçların
intravenöz (iv) bolus uygulanmasına benzer. Bu, hedeflenen alveoler konsantrasyonun (FA)
üzerinde bir anestezik parsiyel basıncının (FI) uygulanmasıyla sağlanır.
İnspiratuar anestezik gaz konsantrasyonu (FI), hem FA, hem de FA / FI artış hızını etkileyebilir.
İnhale edilen anestezik konsantrasyonu ne kadar yüksek ise, artış hızı o ölçüde fazla olacaktır.
Bu konsantrasyon etkisinin iki komponenti vardır. İlki konsantre edici etki, ikincisi güçlenmiş
gaz akımı etkisidir.
Örneğin, alveoldeki anesteziğin % 50 sini kana absorbe edildiği bir hastaya %10
konsantrasyonda bir anestezik (10 kısım anestezik, 90 kısım diğer gaz) uygulandığınızı
düşünün. Bu durumda 5 kısım (0,5 x 10) anestezik alveolde kalırken, 5 kısım kana geçer ve
90 kısım diğer alveoler gaz olarak kalır. Alveoler konsantrasyon bu durumda 5 / (90+5) = %
5,3’ tür. Daha sonra %50 anestezik absorbsiyonun söz konusu olduğu aynı hastaya %50
anestezik uyguladığınızı düşünün. Bu durumda 25 kısım anestezik alveolde kalırken, 25 kısım
ise kana geçer ve 50 kısım ise diğer alveoler gaz olarak kalır. Alveoler konsantrasyon 25 /
(50+25) = % 33’ tür. Dolayısıyla 5 kat fazla anestezik konsantrasyonu uygulaması %33/%5,3
= 6,2 kat fazla alveoler konsantrasyon sağlamıştır. FI ne kadar yüksek ise, etki o kadar
fazladır. Bu nedenle tipik olarak %50-70 oranında uygulanan nitroz oksit, en yüksek
konsantrasyon etkisine sahiptir. Bu durum Şekil 15-2’ deki FA / FI – zaman grafiğinde neden
nitroz oksit eğrisinin, desfluranın hafifçe daha düşük kan:gaz erirliğine sahip olmasına
rağmen, en hızlı yükseldiğini açıklamaktadır. Konsantrasyon etkisi, çözünürlüğü daha yüksek
anestezikler söz konusu olduğunda, daha da belirgin hale gelir. Dolayısıyla, bu etkiden
herhangi bir anestezik konsantrasyon değerindeki (FI) izofluran ve halotanın en çok fayda
göreceği düşünülebilir. Ancak, halotan ve izofluranın eş güçteki konsantrasyonları, düşük
çözünürlüklü anesteziklerden (sevofluran ve desfluran) daha düşük olduğundan, bu ajanlar
konsantrasyon etkisinden beklenenden daha az faydalanırlar; öyle ki konsantrasyon etkisi,
solubilitenin (çözünürlüğün) önemini azaltmaktadır. Nitroz oksidin klinikte kullanılan
konsantrasyonları potent anesteziklere göre çok daha yüksek olduğundan, düşük doku
erirliğinin önemi yoktur.
Ancak tablo bundan ibaret değildir, bir başka faktör daha söz konusudur. Gaz alveolden kana
geçerken, yeni gaz (FI) alveolde kaybolan gazın yerini alır. Konsantrasyon etkisinin bir diğer
özelliği, artmış gaz girişi olarak adlandırılmıştır. Kan dolaşımına % 50 oranında anestezik
tutulumu söz konusu olduğunda %10 anestezik uygulanmasını örnek olarak alalım. Kan
tarafından alınan 5 kısım anestezik madde, devrede bulunan ve hala %10 anestezik içeren gaz
ile yerine konuyorsa, akciğerlerde 5 kısım anestezik ve 90 kısım diğer gaz 5 kısım replasman
gazı ile ya da 5 x 0,10 = 0,5 kısım anestezikle, karışır. Yeni alveoler konsantrasyon (5+0,5) /
(%100) = %5,5’ dir (güçlendirilmiş gaz inflow (girişi) olmaksızın elde edilen değer ise %5,6’
dır).
Uygulanan anestezik %50 ve tutulum (uptake) %50 ise, alveolden alınan 25 kısım anesteziğin
yerine %50 konsantrasyondaki anestezikten 25 kısım daha alınır, yeni alveoler konsantrasyon
değeri (25+12,5) / (%100)=%37,5 olur (güçlendirilmiş gaz girişi (inflow) olmaksızın elde
edilen değer ise %50’ dir). Böylece 5 kat fazla FI değeri 37,5 / 5,5 = 6,8 kat fazla FA’ ya
neden olur (güçlendirilmiş gaz girişi olmaksızın elde edilen değer ise 6,2 kat fazladır).
Elbette, taze gaz akımının sürekli olarak, absorbe olan gazın yerine geçmesi siklüsü sürekli ve
sabit hızda olduğundan verdiğimiz örnek basite indirgenmiştir.
İkinci gaz etkisi:
Potent bir anesteziğin nitroz oksit ile aynı anda uygulandığında görülen özel bir
konsantrasyon etkisidir. Alveolde bulunan potent gazın tutulumu sonucunda ortaya çıkan
konsantrasyon etkisi ile birlikte nitroz oksidin de tutulumu daha fazla konsantrasyon etkisine
yol açar. Bu süreç ikinci gaz etkisi adını alır. İkinci gaz potent ajandır. Prensip basittir (Şekil
15-3 ve 15-4). Örneğin, potent bir anesteziği %2 oranında %70 nitroz oksit-%28 oksijen ile
birlikte verdiğinizi düşünün. İleri derecede yüksek buhar basıncına sahip nitroz oksit (düşük
solubilitesine rağmen), potent anesteziklere göre kanda daha fazla ayrışır, alveoler nitroz oksit
konsantrasyonunu bir miktar azaltır (örn. %50 civarında). Potent anesteziğin tutulumu
(uptake) göz ardı edilirse, nitroz oksit tutulumu (uptake) 35 kısımdır, alveolde 35 kısım nitroz
oksit, 28 kısım oksijen, 2 kısım potent ajan kalır. Sonuçta alveolde kalan ikinci gazın
konsantrasyonu 2 / (2+35+28) = %3,1 dir. İkinci gaz konsantre olmuştur.
Ventilasyonun etkileri:
Şekil 15-2 ve eşitlik 15-3’de gösterildiği gibi, düşük solubiliteye sahip inhalasyon
anestezikleriyle indüksiyon sırasında çok hızlı bir FA/FI artışı gözlenir. Bu da ventilasyonun
artması ya da azalmasıyla bu hızda fazla bir değişiklik yapılamayacağını düşündürmektedir.
Bu düşünce Şekil 15-5’te görülen deneysel kanıtlarla uyumludur. İnhalasyon anesteziğinin
solubilitesi ne kadar fazla ise, kana o kadar fazla alınır, öyle ki akciğerlere sunulan anestezik
madde hız kısıtlayıcı olabilir. Bu nedenle, daha soluble anestezikler söz konusu olduğunda,
dakika ventilasyonunun arttırılması yoluyla anestezik sunumunun çoğalması, FA/FI oranı
yükselme hızını da arttırır.
Spontan solunumda dakika ventilasyonu durağan değildir, ancak, inhalasyon anesteziklerinin
spontan ventilasyonu baskılayacak ölçüde artan inspiratuar konsantrasyonları söz konusu
olduğunda, VA ve dolayısıyla FA/FI yükselme hızı azalacaktır. Bu olay şekil 15-5’ de
gösterilmiştir. Bu negatif feed-back inhalasyon anesteziklerinin bir dezavantajı olarak
nitelendirilmemelidir. Çünkü yüksek anestezik konsantrasyonlarda ortaya çıkan solunum
depresyonu, aslında FA/FI artış hızını yavaşlatacaktır. Bu özellik aşırı dozu önlemede ek bir
emniyet sınırı sağlayabilir.
Perfüzyonun etkileri
İndüksiyon sırasında, ventilasyon gibi, kardiyak debi de statik değildir. Solubilite özelliğine
sahip olmayan ajanlar söz konusu olduğunda, kardiyak debideki değişimler FA/FI artış hızını
büyük ölçüde etkilemez. Ancak daha soluble ajanlar söz konusu olduğunda bu etki şekil 15-6’
da görüldüğü gibi daha belirgindir. Ancak, inspire edilen konsantrasyon arttıkça, ortaya çıkan
kardiyovasküler depresyon anestezik tutulumu azaltır ve FA/FI yükselme hızı artar. Bu pozitif
feed-back hızla şiddetli kardiyovasküler depresyona yol açabilir. Şekil 15-6’ da düşük
kardiyak debinin, VA sabit tutulduğunda, çok daha hızlı bir FA/FI yükselmesine yol açacağı
deneysel veriler ile gösterilmektedir. Bu yükselme hızı, sadece konsantrasyon etkisi ile
açıklanamayacak kadar fazladır.
Ventilasyon-Perfüzyon Uyumsuzluğu:
Ventilasyon ve perfüzyon sağlıklı kişilerde oldukça uyumludur, öyle ki PA (alveoler parsiyel
basınç) / PI ve Pa (arteriyel parsiyel basınç) / PI eğrileri aynıdır. Tek taraflı bronş
intübasyonunda olduğu gibi belirgin akciğer içi şant gelişirse, alveoler ve arteriyel anestezik
parsiyel basınçlarının yükselme hızları etkilenebilir. Ancak bu etki, şekil 15-7’ de görüldüğü
gibi anestezik maddenin solubilitesine bağlıdır. Perfüzyon hafifçe artarken, intübe olan
akciğerin ventilasyonu dramatik biçimde artar. İntübe olmayan akciğer ventile olmazken,
perfüzyon hafifçe azalır. Az solubiliteye sahip anestezikler söz konusu olduğunda, intübe olan
akciğerin ventilasyonunun artması alveoler parsiyel basıncı o tarafta inspire edilen anestezik
konsantrasyonuna oranla daha fazla arttırmaz. Ancak intube olmayan taraftaki alveoler
parsiyel basınç aslında sıfırdır. Bu nedenle pulmoner mikst venöz kan, normal miktarda
anestezik içeren ile hiç anestezik içermeyen kandan hemen hemen eşit miktarlarda içerir, öyle
ki, normale göre dilüsyona uğramıştır. Böylece Pa’ ya oranla PI’ nın artış hızı belirgin şekilde
azalır. Toplam anestezik tutulumu (uptake) azalır, böylece PA’nın yükselme hızı, anestezi
indüksiyonu yavaşlasa bile, PI’ ya oranla artar. Bunun nedeni, MSS parsiyel basıncının Pa ile
dengelenmesidir. Erirliği daha fazla anestezikler söz konusu olduğunda, intübe akciğerin
ventilasyonunun arttırılması, alveoler parsiyel basıncı, o tarafın inspiratuar konsantrasyonuna
oranla arttırmaz. İntübe akciğerden gelen pulmoner venöz kan, daha yüksek konsantrasyonda
anestezik içerir, böylece intübe olmayan taraftan gelen kan ile dilüsyonu önler. Böylece, Pa /
PI artış hızı, daha az soluble anesteziklerle olduğu kadar deprese olmaz ve anestezi
indüksiyonu daha az gecikir.
Eliminasyon
Cilt ve Viseral Yolla Kayıplar
Anestezikler cilt yoluyla çok az oranda kaybedilir, en fazla oranda kayıp nitroz oksittedir. Bu
anestezikler gastrointestinal organlar ve plevradan da geçer. Açık batın ya da toraks cerrahisi
sırasında bu yollardan az miktarda anestezik kaybı söz konusudur. Diğer yollarla
karşılaştırıldığında, cilt ve viseral yolla olan kayıplar önemsizdir.
Dokular arasında difüzyon
Çok sayıda laboratuar, inhalasyon anesteziklerinin farmakokinetiğiyle ilgili burada
sunulandan daha detaylı matematik modellerin kullanılmasıyla, doku kompartmanlarını daha
iyi tanımlayan 5 kompartmanlı bir model geliştirmiştir. Bu kompartmanlar alveoller, DZG,
kas, yağ ve bir ilave kompartmandan oluşur. Güncel görüş, beşinci kompartmanın, anesteziği
dokular arası difüzyon yoluyla alan ve yağsız dokuya komşu, yağ dokusu olduğu şeklindedir.
Bu anestezik madde transferi göz ardı edilecek miktarda değildir ve uzun süren uygulamalar
sırasında tutulumun 1/3’ ünü oluşturabilir.
Metabolizma
İnhalasyon anesteziklerinin biyotransformasyonu bu bölümde daha ayrıntılı olarak
tartışılmıştır. Halotan en çok metabolize olan volatildir, kaybedilen miktarın %50 kadarı
metabolize olur. Bu artmış metabolize olma özelliği nedeniyle, uyanma sırasında halotanın
alveoler konsantrasyonlarında meydana gelen azalma, izofluran ile olanı geride bırakır.
Metabolize olma, deneysel olarak izoflurandan uyanmayı belirgin şekilde etkilememektedir.
Ekshalasyon ve Derlenme
Anesteziden uyanma, indüksiyondaki gibi, anesteziğin solubilitesine, kalp debisine ve dakika
ventilasyonuna bağlıdır. FA nın düşüş hızının temel belirleyeni anesteziğin solubilitesidir
(Şekil 15-8). İnhalasyon anesteziğinin solubilitesi ne kadar yüksekse, kan ve dokulara
absorbsiyon kapasitesi de o kadar fazladır. Uygulama bitiminde vücuttaki anestezik rezervuarı
ajanın doku solubilitesine (kapasiteyi belirleyen) ve anesteziğin dozu ve uygulama süresine
(bu kapasitenin ne kadarının dolduğuna) bağlıdır. Derlenme, anestezik madde uygulaması
sona erdirildiğinde, genellikle ekspire edilen anesteziğin fraksiyone konsantrasyonunun (FE)
sıfır zamanındaki ekspirasyon konsantrasyonuna (FEO) oranı ile tanımlanır. Düşük ve yüksek
solubiliteye sahip anesteziklerin eliminasyon eğrileri şekil 15-9’ da gösterilmektedir. Yüksek
solubiliteye sahip bir anesteziğin uygulama süresi ne kadar uzun ise, vücutta bu anestezik
madde için rezervuar o kadar fazladır ve şekil 15-9’ un sağ yarısında görülen eğri o kadar
yüksektir. Nitroz oksit, desfluran ve sevofluran gibi düşük solubiliteye sahip ajanlar için bu
etki neredeyse yok denebilecek ölçüde azdır.
İyileşme (derlenme) ve indüksiyon arasında iki temel farmakokinetik fark bulunmaktadır. İlki,
aşırı basınç etkisiyle indüksiyon hızlandırılabilirken, düşük basıncın herhangi bir etkisi
bulunmamaktadır. Hem indüksiyon hem de derlenme hızları PA ile Pv arasındaki gradiyente
bağlıdır ve PA değeri asla sıfırın altına düşemez. İkincisi, tüm dokular anestezi indüksiyonu
başlangıcında hiç anestezik madde içermediği halde, derlenme sırasında her birindeki
anestezik konsantrasyonu oldukça farklıdır. DZG dokularda derlenme, PMSS= P kan = P alveol
olduğundan, alveoldeki ile aynı parsiyel basınç değerindeyken başlar. Kas ve yağ dokudaki
parsiyel basınç değerleri, anestezi sırasındaki inspire edilen konsantrasyona, uygulama
süresine, anestezik doku solubilitesine bağlıdır. Arteriyel-doku parsiyel basınç gradiyenti
olduğu sürece, bu dokular –özellikle büyük bir potansiyel rezervuar olması nedeniyle ve
saatler süren uygulamadan sonra bile anestezik parsiyel basınçları düşük olan yağ doku-
anesteziği absorbe edecektir. Anestezi uygulamasının sona ermesiyle, kas ve yağ doku
anestezik madde absorbsiyonunu saatler sonra dahi sürdürebilir. Kan/alveol anestezik parsiyel
basıncı, doku parsiyel basınç değerinin altına düşünceye kadar redistribüsyon sürer.
Redistribüsyon, indüksiyon sırasındaki artışı aşabilmek için, derlenme sırasında alveoler
anestezik konsantrasyonunun erken düşmesine yol açar.
DZG dokular yüksek oranda perfüze olduklarından ve derlenme de genellikle erken dönemde
bu dokulardan eliminasyonla olduğundan, uygulama süresine bakılmaksızın tüm
anesteziklerin eliminasyon hızı yaklaşık olarak benzer ve FEO’ nun %50’ sidir. Ne yazık ki
anesteziğin MSS konsantrasyonunun yarıya düşmesi bir hastayı uyandırmak için nadiren
yeterlidir. İnhale edilen anesteziğin % 80 ile 90’ı derlenmeden önce elimine olmalıdır. Bu
oranda anestezik vücuttan uzaklaştırıldığında, erirliği daha fazla olan anesteziklerin, erirliği az
olan anesteziklere göre daha yavaş elimine olduğu görülmüştür.
Difüzyon Hipoksisi
Anesteziden uyanma sırasında, yüksek konsantrasyonda nitroz oksidin kandan alveole
geçmesi alveoldeki oksijen ve karbondioksit konsantrasyonunu düşürebilir. Bu fenomen
difüzyon hipoksisi olarak adlandırılır. Sonuçta gelişen alveoler hipoksi, hipoksemiye yol
açabilir ve alveoler hiperkarbi solunum güdüsünü (respiratory drive) baskılayarak
hipoksemiyi daha da şiddetlendirebilir. Bu nedenle nitroz oksit anestezisini sonlandırırken
düşük konsantrasyonlu oksijen/hava karışımı yerine %100 oksijen kullanılmalıdır.
Güncel İnhalasyon Anesteziklerin Klinik Kullanımının Gözden Geçirilmesi
Halotan
Halotan günümüzde kullanılan volatil anestezikler arasında en güçlüsüdür, nispeten yanıcı
nitelikte olmayan bir sıvıdır. Klinik kullanıma 1956 yılında giren bir alkandır (halojenlenmiş
etan derivesi) (Şekil 15-1). Halojenli yapısı yanıcı olmamasını sağlamaktadır. Orta derecede
kan solubilitesine sahiptir ve yakıcı nitelikteki kokusu nispeten azdır, bu sayede maske ile
inhalasyon mümkündür. Karbon-flor bağı halotanın oda ısısında yanıcı nitelikte olmamasını
sağlama açısından önemlidir ve triflorokarbon grubu moleküler stabiliteyi sağlar. Kimyasal
stabilitesine rağmen halotan kendiliğinden okside olur ve ultraviyole ışığıyla parçalanır.
Hidroklorik asit (HCL), hidrobromik asit (Hbr), klor (CL-), brom (Br -), ve fosgen (COCl2)’ e
ayrışır. Bu ayrışmayı önlemek için halotan amber renkli şişelerde içine koruyucu madde
olarak 0,01% timol eklenerek saklanır. Halotanın içinde bulunan koruyucu madde timol,
vaporizörleri bozabilir, bu durum diğer volatiller için kullanılan vaporizörlere göre daha zor
ve sık bir temizlik programı yapılmasını gerektirir. Halotan aynı zamanda kuru soda lime ile
temas ettiğinde absorbe edilir ve deneysel olarak organ toksisitesine yol açtığı gösterilmiş
olan BCDFE’ ye (2-bromo-2-kloro-1, 1-difloroeten) yıkılır. Halotan insanlarda immun
sisteme bağlı gelişen hepatite ve epinefrine hassasiyeti arttırarak aritmilere yol açar. Pediatrik
hastalarda ise bradikardiye yol açabilir.
Enfluran
Enfluran, izofluranın bir izomeri, halojenli metil etil eterdir (Şekil 15-1). Yanıcı olmayan, oda
ısısında sıvı nitelikte ve keskin kokuludur. Yüksek konsantrasyonlarda kullanıldığında, EEG
de nöbete benzer aktivite gözlenir. Metabolizması sonucunda kan flor konsantrasyonunda
artış ve nadiren renal konsantrasyon defekti gözlenir. Hemen hemen aynı zamanda klinik
kullanıma sunulan ve daha az yan etkiye sahip olan izofluran ile rekabeti ve daha sonra düşük
çözünürlükteki yeni anesteziklerin ortaya çıkması nedeniyle popülaritesi sınırlı kalmıştır.
İzofluran
İzofluran halojenli bir metil etil eterdir, oda ısısında berrak, yanıcı olmayan bir sıvıdır ve
oldukça keskin kokuludur. (Şekil 15-1). Klinik kullanımdaki volatiller arasında en potent
ikinci ajandır. Oldukça yüksek fiziksel stabiliteye sahiptir, 5 yıla kadar bozulmadan
saklanabilir, güneş ışığına maruz kalması bozulmaya yol açmaz. Klinik kullanıma sunulduğu
1970 lerden günümüze kadar anestezinin altın standardı olarak kabul edilmiştir. İzofluranın,
koroner vazodilatasyon nedeniyle, koroner arter hastalarında “koroner çalma” sendromuna
neden olabileceği düşüncesi, kısa süren tartışmalı bir döneme neden olmuştur. Ancak, klinik
kullanımda çok nadir gözlenen bir durumdur.
Desfluran
Desfluran, florlu bir metil etil eterdir, izoflurandan sadece bir atom nedeniyle farklıdır:
izofluranın -etil komponentindeki florin atomu, klor atomunun yerini almıştır (Şekil 15-1).
Eter molekülünün tamamen florlanması sürecinin pek çok etkisi vardır. Kan ve doku
solubilitesini azaltır (desfluranın kan:gaz solubulitesi nitroz oksidinkine eştir) ve güç kaybına
yol açar (desfluranın MAC değeri izoflurandan 5 kat daha fazladır). Ayrıca, metil eter
molekülünün tam olarak florlanması yüksek buhar basıncına yol açar (moleküller arası
çekimin azalmasına bağlı olarak). Bu nedenle desfluranın regüle edilmiş konsantrasyonlarda
bir gaz olarak uygulanabilmesi için yeni bir vaporizör teknolojisi geliştirilmiştir. Elektrik ile
çalışan, ısıtılmış, basınçlı ve sık bakım gerektiren bir vaporizöre ihtiyaç vardır. Desfluranın
avantajlarından biri serum trifloroasetatına yok denecek kadar az metabolize olmasıdır. Bu
özellik sayesinde immün sisteme bağımlı hepatit gelişimi söz konusu değildir. Desfluran
volatil anestezikler arasında en keskin kokulu olandır. Öksürük, sekresyon artışı, nefes tutma,
laringospazm yaptığı için maske ile uygulama yapılamaz. Desfluran’ ın (daha az oranda
izofluran, enfluran ve sevofluran), aşırı kuru CO2 absorbanlarıyla teması sonucunda karbon
monoksit açığa çıkar. Güçlü volatil anestezikler arasında en düşük kan: gaz solübilitesine
sahip ajan desflurandır; ayrıca yağda erirlik diğer volatil anesteziklerin yaklaşık olarak yarısı
kadardır. Böylece desfluran, uzun süren cerrahi girişimlerde azalmış doku saturasyonu
sayesinde teorik bir avantaja sahiptir. Desfluran yüksek konsantrasyonlarda kullanıldığında
ya da inspiratuar konsantrasyonlarının hızla arttırılması sonucunda taşikardi, hipertansiyon ve
bazı olgularda miyokard iskemisine yol açabilir (bu yanıtı önleyen opioidlerle birlikte
kullanılmadığı taktirde).
Sevofluran
Sevofluran hoş kokulu, tamamen florlanmış bir metil izopropil eterdir (Şekil 15-1). Buhar
basıncı en çok enfluranın buhar basıncına yakındır, konvansiyonel bir vaporizör ile
uygulanabilir. Volatil anestezik gücü açısından değerlendirildiğinde, sevofluranın kan: gaz
solubilitesi desflurandan sonra ikinci en düşük değere sahiptir. Sevofluranın gücü, izofluranın
yarısı kadardır. Florlanmasına rağmen gücün bir kısmının korunması, eter molekülünde var
olan büyük hacimli propil yan halkası nedeniyledir. Sevofluran, az kokuludur, kokusu keskin
nitelikte değildir ve potent bir bronkodilatatördür. Bu özellikleriyle sevofluran, erişkin ve
çocuklarda maske yoluyla anestezi indüksiyonunda uygulamak için mükemmel bir adaydır.
Sevofluran koroner vazodilatatör olarak, izofluranın yarısı kadar potenttir, ancak izoflurana
göre 10 ile 20 kat daha fazla metabolize olur. Enfluran ve metoksifluran gibi, sevofluranın
metabolizması sonucunda, inorganik flor açığa çıkar, sevofluran uygulamasından sonra
görülen plazma flor düzeyindeki artış, metoksifluranda görülen renal konsantrasyon defektine
yol açmaz. Diğer potent volatil anesteziklerden farklı olarak, sevofluran trifloroasetata
metabolize olmaz, bir açil halid’e (heksafloroizopropanol) metabolize olur. Bu olay antikor
oluşumunu tetiklemez ve sevofluran ile immun sistem aracılığıyla gelişen hepatit
bildirilmemiştir. Sevofluranın kuru CO2 absorbanlarıyla teması sonucunda karbon monoksit
açığa çıkabilir ve kuru absorbanda gelişen ekzotermik reaksiyon kanisterin alev almasına
neden olabilir. Sevofluran, CO2 absorbanı varlığında “compound A” adı verilen bir vinil
halid’e yıkılır. Compound A’ nın ratlarda doza bağlı bir nefrotoksin olduğu gösterilmiştir.
Ancak renal yetersizliği olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda,
compound A’ nın 1 L/dak ya da daha altındaki taze gaz akımı değerlerinde bile renal hasara
yol açtığı gösterilememiştir.
Xenon
Xenon, inert bir gazdır. Güç elde edilir, bu nedenle oldukça pahalıdır. İdeal inhalasyon
anesteziğine oldukça yaklaşan pek çok niteliği dolayısıyla, son yıllarda çok fazla ilgi
görmektedir. 5,6 Kan: gaz partisyon katsayısı 0,14 dür, diğer potent inhalasyon
anesteziklerinden farklı olarak (metoksifluran hariç) bir miktar analjezik etkinliğe de sahiptir.
Ne yazık ki, Xenon gazının insanlardaki MAC değeri (%71) kullanımını kısıtlayabilir.
Patlayıcı, keskin kokulu değildir, kokusu yoktur; bu sayede kolayca inhale edilebilir. Ayrıca,
belirgin miyokard depresyonuna neden olmaz.5 Yüksek maliyeti ve nadir olması nedeniyle,
xenon gazının geri kazanımını sağlayan yeni anestezik sistemlerin geliştirilmesine ihtiyaç
vardır. Eğer bu sistemin geliştirilmesinin teknik ve hasta güvenliği açısından çok güç
olduğuna karar verilirse, xenon gazını sarfiyatı azaltmak için çok düşük akımlı veya kapalı,
taze gaz akımlı sistemlerle birlikte kullanmak gerekebilir.
Nitroz Oksit
Nitroz oksit hoş kokulu, yanıcı olmayan, düşük güce sahip (MAC %104) ve kanda erirliği
nispeten az olan bir gazdır. Genel anestezi uygulaması sırasında sıklıkla opioidler ya da
volatil anesteziklerle birlikte anesteziye yardımcı bir ajan olarak kullanılır. Nitroz oksit, yanıcı
olmamakla birlikte, yanmayı destekler. Potent volatil anesteziklerden farklı olarak, klinik
kullanımda, belirgin iskelet kası gevşemesine yol açmaz, ancak analjezik etkinliğe sahiptir.
Uzun süredir kullanılmasına rağmen dört alanda kullanımı tartışmalıdır: postoperatif bulantı-
kusmadaki rolü, vitamin B12 nin inaktivasyonuyla hücresel fonksiyon üzerindeki potansiyel
toksik etkileri, absorbsiyon ve hava dolu boşluklar ve hava kabarcıklarının genişlemesine
bağlı gelişen yan etkiler ve son olarak embriyonik gelişim üzerindeki etkileri. En geçerli ve
klinikte en önemli olan yan etkisi, kandaki solubilitesinin nitrojene oranla daha fazla olması
nedeniyle, hava dolu boşluklarda genleşmesidir. Vücutta, barsaklar, orta kulak gibi, çok
sayıda kapalı ve gaz dolu boşluk mevcuttur. Hastalık ya da cerrahi sonrasında da bu tür
boşluklar oluşabilir (örn. pnömotoraks). Nitrojen kan dolaşımıyla kolayca uzaklaştırılamaz.
Ancak hastalara uygulanan nitroz oksit, kandan bu kapalı ve gaz dolu boşluklara kolaylıkla
difüze olur ve bu boşlukların basıncının artmasına ve genişlemesine yol açar. Nitroz oksidin
bu boşluklara difüze olması, kan ve alveoldeki gazın parsiyel basıncıyla boşluktaki gazın
basıncı eşitleninceye kadar sürer. Esnekliği fazla olan boşluklar, daha fazla nitroz oksit
akımını önleyecek kadar basınç oluşuncaya kadar genişlemeyi sürdürür. Nitroz oksidin
inspiratuar konsantrasyonu ne kadar yüksekse, dengelenme (equilibrium) için gereken
parsiyel basınç o kadar yüksektir.
Bir pnömotoraksın 2 ya da 3 katına çıkması, %75 azot protoksid uygulanması sırasında,
sırasıyla 10 ile 30 dakika sürer. Pulmoner arter kateterlerini ve endotrakeal tüplerin havayla
dolu balonları da azot protoksid kullanımı sırasında genişler ve doku hasarına, pulmoner arter
ya da trakeal basınçta artışa yol açabilir. 6,7 Deneysel bir tavşan modelinde, kardiyovasküler
sistemde bozulmaya yol açabilen hava embolisi hacminin, nitroz oksit uygulaması sırasında
daha az olduğu gösterilmiştir. Nitroz oksitin orta kulakta birikmesi, postoperatif dönemde
işitmeyi azaltabilir 9 ve timpanoplasti operasyonlarında, artmış kulak içi basıncı timpanik
grefti yerinden oynatabileceğinden, kısmen kontrendikedir.
İNHALASYON ANESTEZİKLERİNİN NÖROFARMAKOLOJİSİ
İnhalasyon anestezikleri, spontan nöronal aktivite ve metabolizma üzerine olan etkileriyle
anestezi sağlarlar. İnhalasyon ajanlarının anestezi oluşturma mekanizması tam olarak
anlaşılmamıştır ve bu ajanların sinir sistemi üzerindeki etkileri kısmen, henüz anlaşılamamış
olan bu mekanizmalar aracılığıyladır. Bu yüzden inhalasyon anesteziklerinin
nörofarmakolojisi ile ilgili bilgilerimiz şu an için, mekanizmadan çok tanıma dayalıdır.
Beynin ne zaman anestezi altında olduğunun değişmez bir tanımlaması bulunmadığından,
anestezi mekanizmasının anlaşılması zordur. Ancak, kendi varlığının farkında olmayan ve
izleyen dönemi hatırlamayan bir beyin tanımlaması faydalı olabilir. Bu tanım kavramsal
olarak faydalıdır ancak, pratik açıdan beynin hangi inhalasyon anestezik dozunda artık kendi
varlığının farkında olmadığını ve hatırlamanın söz konusu olmadığını bilmek zordur.
Anestezinin bu düzeyinin belirlenmesi, tesis edilmesi ve sürdürülmesi becerisi anestezi
biliminin bir parçasıdır. Bu beceri, inhalasyon anesteziklerinin farmakokinetik ve
farmakodinamik özelliklerine ait bilgilerin entegre edilmesine, hastanın direkt gözlenmesine
ve bir dizi kompleks monitörizasyon verisinin yorumlanmasına bağlıdır. İşlenmiş
elektroensefalogram (EEG) monitorizasyonundaki yeni gelişmeler kabaca da olsa, anestezi
derinliği hakkında, sürekli gerçek zamanlı analiz ile anlamlı bilgi sağlayabilir. Bu cihazın
faydası tartışmalıdır ve farklı anestezik rejimlerine göre uyarlanması ile anlamlı bilgi elde
edilebilir.
Minimal Alveoler Konsantrasyon
İnhalasyon anesteziklerinin farmakodinamik etkileri doza bağımlıdır, bu doz minimal alveoler
konsantrasyon ya da MAC olarak adlandırılır. MAC, 1 atmosfer basınç altında, uygulandığı
hastaların %50 sinde cerrahi uyarıya yanıt olarak gözlenen hareketi önleyen alveoler anestezik
konsantrasyonudur. İntravenöz ajanların ED50 değeri ile benzerdir. Çeşitli anesteziklerin MAC
değerlerinin bulunması için farklı cerrahi uyaranlar kullanılmıştır, ancak klasik olarak
tanımlanan zararlı uyaran abdominal insizyondur. Uyarana hasta yanıtı iskelet kası
hareketidir, ancak MAC değerini saptamak için diğer yanıtlar da kullanılabilir. İnhalasyon
anesteziklerinin insanlar için deneysel olarak saptanan MAC değerleri Tablo 15-1 de
gösterilmiştir.
Gösterilen inhalasyon anesteziklerinin %95 güvenlik aralığı (confidence range) listede
görülen MAC değerlerinin yaklaşık olarak ± %25’ i kadardır. Üretici firmanın önerileri ve
klinik tecrübelerden elde edilen sonuçlara göre, hastanın cerrahi uyarıya karşı ortaya çıkan
hareket yanıtını sürekli olarak önleyen anestezik değerin, MAC değerinin 1,2 ile 1,3 katı
kadar olduğu saptanmıştır. Şuur kaybı tipik olarak, cerrahi uyarıya yanıt kaybından çok daha
çabuk gözlenir. 1,2 ile 1,3 MAC değerleri mutlak biçimde beynin anestezi halini tanımlayan
kriterleri (farkında olma ve hatırlama) sağlamamaktadır. Çok sayıdaki klinik tecrübeden elde
edilen bilgiler sonucunda, bir hastanın bu anestezik konsantrasyonlar altında cerrahi
insizyonun farkına varması ya da olayı hatırlamasının, MAC değerini artıran başka faktörler
söz konusu değilse, mümkün olmadığı öne sürülmektedir (Tablo 15-4).
Farkında olma ve hatırlamayı önleyen inhalasyon anestezik konsantrasyonları yaklaşık olarak
0,4 - 0,5 MAC değerindedir. Pek çok düşünce yöntemi bu sonuca varılmasına yol açmıştır.
Birincisi, diş hekimliğinde uygulandığı gibi sadece %50 nitroz oksit (yaklaşık olarak 0,4 ile
0,5 MAC) alan hastalarda N2O uygulaması sırasında işlemin hatırlanmadığı görülmüştür.
İkincisi, çeşitli çalışmalarda, şuurlu durumdan şuur kaybına geçişte EEG hakimiyetinin ön
derivasyonlara kaydığı ve primatlarda EEG şifti ve şuur kaybının 0,5 MAC değerinde
gerçekleştiği gösterilmiştir. 10 Üçüncü olarak, köpeklerde 0,5 MAC değerinde gelişen şuur
kaybına, serebral metabolik hızda (CMR) ani, lineer olmayan düşüş eşlik eder (Şekil 15-10).
Herhangi ölçülebilir bir yanıt için MAC değeri saptanabilir. MAC-uyanıklık ya da hastanın
sözlü uyaran ile gözünü açtığı alveoler anestezik konsantrasyonu 0,15 ile 0,5 MAC arasında
değişir. 11 Uyanık halden şuursuz hale geçiş ve tekrar uyanma tipik olarak bir miktar histerezis
gösterir. Yani, şuur kaybı gelişmesi tutarlı biçimde 0,4 ile 0,5 MAC değerlerinde
gerçekleşirken, şuurun geri gelmesi için daha düşük MAC değerleri (0,15 MAC) yeterlidir.
Bunun nedeni, anesteziğin alveole alımı ile alveolden uzaklaştırılması arasındaki hız farkıdır. 12 Benzer biçimde MAC-BAR, ya da cerrahi uyarana yanıt olarak gözlenen adrenerjik yanıtı
baskılayan anestezik konsantrasyonu, saptanabilir, bu değer standart MAC değerinden %50
daha yüksektir. 13 MAC değerleri, “burst suppression” ya da izoelektrik hat başlangıcı gibi
EEG aktivite düzeyi takibinde de kullanılabilir.
Standart MAC değerleri kabaca aditif niteliktedir. Potent bir ajanın 0,5 MAC’ ı ile 0,5 MAC
nitroz oksidin birlikte uygulanması hasta hareketini önlemek açısından değerlendirildiğinde,
potent bir ajanın 1 MAC’ ına eşdeğer bir anestezik etki sağlar. Ancak bu durum nitroz oksidin
tüm dozları için geçerli değildir. Diğer yanıt parametreleri için MAC etkileri aditif
olmayabilir. MAC-hareket (hareketi önleyen MAC değeri), muhtemelen çeşitli ikincil yan
etkilere ait MAC değerlerinden (MAC-disritmi, MAC-hipotansiyon veya MAC-taşikardi gibi
hipotetik durumlarda olduğu gibi) ayrıldığından, potent bir ajanla nitroz oksidin
kombinasyonu, potent ajanın tek başına uygulanmasına oranla, bu ikincil yan etkileri
azaltabilir ya da arttırabilir. Örneğin, 0,6 MAC değerindeki nitroz oksidin 0,6 MAC
değerindeki izofluran ile kombinasyonu, tek başına uygulanan 1,2 MAC izofluran ile
karşılaştırıldığında daha az hipotansiyona yol açar. Bunun nedeni izofluranın eş MAC
değerindeki nitroz oksit ile karşılaştırıldığında daha güçlü bir vazodilatatör ve miyokard
depresanı olmasıdır.
MAC değerini çeşitli faktörler arttırır ya da azaltır (Tablo 15-4 ve Tablo 15-5). Ne yazık ki,
bu MAC değişimleri tek bir mekanizma ile açıklanamaz, bu da anestezinin çok sayıda ve
büyük ölçüdeki fizyolojik farklılaşmalar sonucunda meydana geldiği görüşünü
desteklemektedir. Genelde MSS metabolik aktivitesini, nöronal iletiyi ve MSS
nörotransmitter düzeylerini arttıran ve MSS’ nin kronik olarak baskılanmış nörotransmitter
düzeylerine (kronik alkolizmde olduğu gibi) yanıtının yüksek düzeye ayarlanması da MAC’ ı
arttırmaktadır. Aksine, MSS metabolik aktivitesini ve nöronal iletiyi azaltan, MSS’ de
nörotransmitter düzeylerini azaltan ve kronik olarak artmış nörotransmitter düzeylerine MSS
yanıtının düşük düzeye ayarlanmasına yol açan faktörlerse MAC’ ı azaltmaktadır. Pek çok
önemli faktörse MAC değerini değiştirmemektedir. Bunlar inhalasyon anesteziklerinin
uygulanma süresi, cinsiyet, cerrahi uyaran tipi, tiroid fonksiyonu, hipo- veya hiperkarbi,
metabolik alkaloz, hiperkalemi ve magnezyum düzeyleridir. Ancak, MAC’ ı etkileyen genetik
bir unsur söz konusu olabilir. Kızıl saçlı kadınların, koyu renk saçlı kadınlarla
karşılaştırıldığında, MAC değerlerinin %19 daha fazla olduğu gözlenmiştir. 14 Bu veriler,
MCIR alelinde mutasyon varlığını düşündürmektedir. MCIR alelindeki farklılıklar, κ
opioidlere karşı analjezik yanıt değişimiyle de ilişkili bulunmuştur. 15 MAC, ratlarda
gösterildiği gibi, genotip ve kromozomal farklılaşma ile de değişir.
Yaşın MAC Üzerine Etkisi
Her potent anestezik gaz için MAC değeri bariz biçimde yaşla ilişkili olarak değişir (Şekil 15-
11). MAC ilerleyen yaşla birlikte azalır, ajanlar arasında yaş ile ilişkili olarak MAC
değerlerini azaltmaları bakımından benzerlikler bulunmaktadır. Bir yaşın altındaki hastalara
(MAC değerlerinin daha düşük olabileceği 17) ait veriler dikkate alınmazsa, artan yaşla
birlikte MAC azalmasını tanımlayan lineer bir model vardır. 18 Bu modelin eğimi:
MAC=a(10 bx) ile tanımlanır, bu formülde “x” yaşın 40’ dan farkına eşittir, “b” -.00269, ve
“a” 40 yaştaki MAC değeridir. Bu eşitlik, MAC’ da yaklaşık olarak her dekatta %6, 40 yaştan
80 yaşa kadar % 22 ve 1 yaştan 40 yaşa kadar %27 azalma şeklinde bir değişim olduğunu
gösterir. MAC tipik olarak orta yaş için (40 yaş) tanımlanır ve bu değerler şöyledir:
Halotan % 0,75
İzofluran % 1,17
Enfluran % 1,63
Sevofluran % 1,8
Desfluran % 6,6
Nitroz Oksit % 104
Nörofizyolojide gözlenen Diğer Değişiklikler
Günümüzde en çok kullanılan 4 potent ajanın (halotan, izofluran, desfluran ve sevofluran)
serebral metabolik hız, EEG, serebral kan akımı (SKA) ve akım-metabolizma eşleşmesi
(coupling) gibi çok sayıda parametre üzerinde benzer etkileri bulunmaktadır. 0,4-0,6 MAC
izofluran ile anestezi uygulanan köpeklerde, EEG’de uyanıklıktan anestezi haline geçiştekine
benzer bir patern gözlenmesine paralel olarak, CMRO2’ de ani bir düşüş gerçekleşir (Şekil 15-
10). 19 Potent ajanların çoğunun kullanımı sırasında, CMR sadece spontan kortikal nöronal
aktivite (EEG’de gözlenen) azaldığı ölçüde düşer. Spontan nöronal aktivite
kaybolduğundaysa (izoelektrik EEG), CMR’ de daha fazla düşüş sağlanamaz. Halotan tek
istisnadır. Halotan klinik konsantrasyonlarda CMR’ yi %20-30 düşürür, %4,5
konsantrasyonda uygulandığında izoelektrik EEG’ ye yol açar. İnspiratuar konsantrasyonun
daha fazla arttırılması CMRO2’ de daha fazla azalmaya yol açar. CMRO2’ deki bu depresyon,
oksidatif fosforilasyon üzerine olan toksik etkilere bağlıdır. Bu toksik etkiler, beyin laktat
konsantrasyonunun artmaya başladığı %2,3 gibi düşük konsantrasyonlarda başlar, ancak bu
doz klinikte kullanılan halotan dozundan oldukça yüksektir.
İsofluran, halotan ile karşılaştırıldığında, CMR’ de daha fazla MAC’a bağımlı depresyona yol
açar ve izoelektrik EEG elde edildikten sonra CMRO2’ yi daha fazla deprese etmez. 20
Nöronal aktivitedeki bu fazla miktardaki depresyon nedeniyle, izofluran klinikte kullanılan
dozlarda EEG aktivitesini ortadan kaldırır ve genellikle hemodinamik olarak iyi tolere
edilebilir. 38 Hem desfluran hem de sevofluran, CMR’ yi izoflurana benzer şekilde azaltırlar. 21,22 İlginç biçimde, hem desfluran, hem de sevofluran klinikte tolere edilen dozlarda (yaklaşık
2 MAC) EEG’ yi deprese eder ve EEG aktivitesini ortadan kaldırır. 21,22 Köpeklerde
desflurana bağlı gelişen izoelektrik EEG dalgası MAC değeri değişmeksizin zaman içinde
sürekli EEG aktivitesine dönüşür, bu desflurana has bir özelliktir. 21 Sevofluran kedilerde
izoelektrik EEG’ye yol açan MAC değerlerinde uygulandığında, sürekli EEG aktivitesine geri
dönüş söz konusu olmaz; ancak farklı sonuçların elde edilmesine cinsler arası farklılıklar da
neden olabilir. 23 Desfluran anestezisi uygulanan domuzlarda da, EEG’ de izoelektrik
aktiviteden sürekli aktiviteye dönüşüm görülmez 24 ve bu fenomen insanlarda bildirilmemiştir.
Serebral toksisite potansiyeli açısından sevofluran ile halotan çeşitli çalışmalarda
karşılaştırılmıştır. Normal karbondioksit ve kan basıncı değerlerinde, sevofluranın toksik
olduğuna dair bir kanıt yoktur. 25 Serebral kan akımının yarıya inmesi amacıyla uygulanan
aşırı hiperventilasyon, kan laktat düzeylerini arttırır, ancak bu artış halotan ile görülenden
belirgin biçimde daha azdır. Sevofluranın prokonvülsan olup olmadığı konusu tartışmalıdır. 22,23,26 Yüksek konsantrasyonda, uzun süreli sevofluran uygulamaları (1,5-2 MAC), beyin
sevofluran konsantrasyonundaki ani artışlar ve hipokapni hem erişkin hem de çocuklarda kalp
atım hızındaki artışlarla birlikte gözlenen EEG anormalliklerini tetikleyebilir. 27,28 Bu özellik
sevofluranın epilepsi hastalarında kullanımının sorgulanmasına yol açmıştır. 29
Serebral Kan Akımı, Akım-Metabolizma Eşleşmesi (coupling) ve Otoregülasyon
Tüm potent ajanlar serebral kan akımını doza bağımlı olarak artırırlar. Halotan çok güçlü bir
serebral vazodilatatördür 30 ve SKA’da MAC-multipl (MAC-katsayı) başına en fazla artışa
neden olur. Bu nedenle halotan, her ne kadar 1970’lerin erken dönemlerinde nöroşirurjide
dominant anestezik olarak kullanılsa da, günümüzde nöroşirurji vakalarında nadiren
kullanılmaktadır. SKA’ da en fazla artışa yol açan volatil olan halotanın vazodilatatör etkileri,
bu ajanın inhalasyonundan önce veya volatil ile eşzamanlı olarak uygulanan hiperventilasyon
(CO2 25 mmHg olacak şekilde) ile önlenebilir. 31
İsofluran, sevofluran ve desfluran, halotana oranla MAC-multiple (MAC-katsayı) başına çok
daha az serebral vazodilatasyona yol açarlar (Şekil 15-12).30,32,33 İnsanlarda yapılan
çalışmalarda, izofluran SKA’da hiç değişiklik yapmaz ya da çok az değişime yol açar. 34 Hem
desfluran hem de sevofluran SKA’ nı izoflurana benzer biçimde etkilerler. 21,22 Bu inhalasyon
anesteziklerinin tümü SKA’ nı zamana bağlı olduğu kadar doza bağlı olarak da etkilerler.
Hayvanlarda, halotan ve izofluranla başlangıçta doza bağlı gözlenen SKA artışı,
indüksiyondan yaklaşık 2 ile 5 saat sonra indüksiyon öncesi değerlere döner. Bu iyileşmenin
mekanizması bilinmemektedir.
Potent ajanların artan dozlarıyla, CMR’ deki azalmaya rağmen, SKA artışı gözlenir. Bu
fenomen “uncoupling” adını alır, ancak olayın mekanizması değerlendirildiğinde akım ile
metabolizma arasında gerçek anlamda bir “uncoupling” gözlenmez. Öyle ki, CMR volatil
anesteziklerce baskılanırken, serebral kan damarlarındaki direkt vazodilatatör etki ile eş
zamanlı olarak ortaya çıkan ve bu vazodilatatör etkiye karşı koyan bir SKA düşüşü söz
konusudur. Serebral damarlar üzerindeki net etki, indirekt vazokonstriksiyon ve direkt
vazodilatasyon etkilerinin toplamına bağlıdır.
Bu durum çok sayıdaki bilgilerle desteklenir. Bunlardan birincisi, hem halotan (<%0,375),
hem de izofluranın (%0,5) düşük dozlarda SKA’ ını azaltabilmesidir. 35,36 Bu durum
muhtemelen CMR ile SKA bağlantısının, nöronal aktivite ve metabolizmanın baskılanması ve
perfüzyonda bağlantılı olarak ortaya çıkan düşüşün sonucu olarak, korunduğunu gösterir.
Daha yüksek dozlarda görülen SKA artışları, muhtemelen direkt vazodilatasyon etkisinin
indirekt vazokonstriksiyon etkisinden daha ağır basmasından ileri gelmektedir. İkincisi, CMR
bir barbitürat ile maksimal ya da maksimale yakın biçimde baskılanırsa, halotan ve izofluran
benzer SKA artışına yol açar. 37 Bu durum, izofluran ile görülen daha fazla CMR depresyonu
ile de tutarlıdır. Normal CMR değerinden yola çıkıldığında, izofluran doza bağımlı olarak
CMR’de daha fazla azalmaya yol açar, bu durum daha fazla indirekt vazokonstriksiyon ve
daha az vazodilatasyon ile sonuçlanır. Halotan ya da izofluran uygulanmasından önce CMR
maksimal baskılandığından, artık daha fazla indirekt vazokonstriksiyon gelişmesi mümkün
değildir, her iki ajan da benzer miktarda serebral vazodilatasyona yol açar. Üçüncü olarak, eş
MAC değerlerinde pek çok volatil ajan için SKA ve CMRO2 oranları aynıdır ve artan dozla
birlikte benzer şekilde artış gösterir. 38 Son olarak, akla uygun biçimde bölgesel SKA-CMR
ilişkisi, global SKA-CMR oranına göre daha iyi bir eşleşme (coupling) indikatörüdür. Hem
izofluran hem de halotan kullanımı sırasında, münferit beyin bölgelerindeki SKA azalması ile
CMR azalması arasında güçlü bir bağlantının varlığını gösterir. 39
Otoregülasyon, vasküler tonusun intrinsik miyojenik regülasyonudur. Ortalama arter basınç
değeri 50 ile 150 mmHg arasında iken, normal bir beynin SKA’ nın otoregülasyon
mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Volatil anestezikler direkt vazodilatatör etkilidirler
ve yüksek dozlarda SKA’ nın kan basıncından etkilenmemesine neden olurlar. Bu nedenle
tüm volatil anesteziklerin otoregülasyonu doza bağımlı olarak azalttığı göz önünde
bulundurulmalıdır. Sevofluranın yaklaşık 1 MAC değerlerine kadar otoregülasyon korunur. 22
1,5 MAC değerindeki izofluran ile karşılaştırıldığında, aynı MAC değerindeki sevofluran ile
dinamik otoregülasyon hızı (kan basıncında meydana gelen hızlı değişime karşı orta serebral
arter kan akım hızında meydana gelen değişim) daha iyi korunur (Şekil 15-13). Bu durum,
sevofluranın direkt vazodilatatör etkisinin az olmasıyla ilişkili olarak, damarların kan
basıncında meydana gelen değişimlere yanıt verme yeteneğinin 1,5 MAC değerine kadar
korunabilmesinin bir sonucu olabilir. Serebral kan akımı dinamik otoregülasyonunun
incelendiği benzer bir modelle yapılan farklı bir çalışmada, 0,5 MAC desfluran
otoregülasyonu azaltırken, izofluranın azaltmadığı gösterilmiştir. Her iki anestezik de 1,5
MAC değerinde uygulandığında, otoregülasyonu büyük ölçüde azaltır (Şekil 15-13).
Kafa İçi Basınç
Anesteziyologlar için klinikte beklide en fazla ilgi çeken konu volatil anestezinin kafa içi
basınç (KİB) üzerindeki etkisidir. Genellikle KİB, SAK’ daki değişimlerle orantılı olarak artar
veya azalır. Halotan KİB’ ını en fazla arttıran volatil ajandır, bu da potent ajanlar arasında
SKA üzerine en fazla etkiye sahip olduğunu gösterir. 52 Aslında, beynin kraniotomi sırasında
halotanla, izoflurana göre daha fazla dışarıya çıkar. Bu da, halotan ile daha fazla KİB artışı
gerçekleşmesi nedeniyle beklenen bir sonuçtur. 40 Halotan, 0,5 MAC’ ın üzerindeki
konsantrasyonlarda SKA ve KİB’ ını arttırma eğilimi gösterir. Bu etki, kan basıncındaki
düşüşle birlikte, serebral kan basıncında aşırı düşüşe yol açabilir. İndüksiyon öncesi
uygulanan hiperventilasyon ve indüksiyon sırasında uygulanan hiperventilasyon halotan ile
gözlenen KİB artışını azaltır. 52 Beraberinde barbitürat uygulaması da benzer şekilde halotan
ile gözlenen KİB artışını önler ya da azaltır.
Halotanın aksine, izofluran beyin patolojisi olan ve olmayan hayvanlarda (kafa içi basıncı
yüksek olan hayvanlar da dahil olmak üzere) KİB’ ını minimal arttırır. 51 İnsanlardaki
çalışmalarda, izofluran uygulamasıyla, halotan ile olduğu gibi, KİB’da genellikle hafif artış
meydana gelir, bu artış hiperventilasyon ya da beraberinde uygulanan barbitürat ile azaltılır ya
da önlenir. 41 Ancak, bazı çelişkili veriler de bulunmaktadır. Bir insan çalışmasında, beyinde
yer kaplayan lezyonu olan hastalara izofluranla birlikte hiperventilasyon uygulanması KİB
artışlarını önlememiştir. 42 Bununla birlikte, izofluran ile KİB’ da meydana gelen artış, halotan
ile görülenden çok daha azdır. Dahası, KİB’ da izoflurana bağlı meydana gelen bir artış kısa
süreli olma eğilimindedir, bir çalışmada bu sürenin sadece 30 dakika olduğu gösterilmiştir. 43
Halotan ile bu sürenin saatler sürebileceği gösterilmiştir.
İsofluran ile olduğu gibi, hem sevofluran hem de desfluran 1 MAC’ ın üzerindeki değerlerde,
SKA’ da meydana getirdikleri hafif artışa paralel olarak, KİB’ da hafif artışa yol açar.21,22,44,45
Sevofluranın bir avantajı, keskin kokulu olmaması ve hava yolu irritasyon etkisinin az olması
nedeniyle daha az öksürme ve karşı koyma riski taşıması ve desfluran ve izoflurana oranla
daha az KİB artışına yol açmasıdır. Propofol ile yapılan anestezi indüksiyonu sonrasında
desfluran uygulaması, sevofluran uygulanan hastalarda görülmeyen belirgin taşikardi,
hipertansiyon ve MCA’da kan akımı hızında artışa yol açmıştır. 54 Bu olayın, nörofizyolojik
değişimlerden çok, desfluranın neden olduğu hava yolu irritasyonuna bağlı olduğu
düşünülmektedir. Ancak, çocuk ve erişkinlerde yapılan çok sayıdaki çalışma, desfluranın yol
açtığı KİB artışının, hem izofluran hem de sevofluran ile görülenden biraz daha fazla
olduğunu düşündürmektedir. 46,47 Sonuç olarak dört ajan da, kompansatuar ve yardımcı
tedavilerle birlikte uygun dozlarda kullanıldığı taktirde, hemen hemen tüm nöroşirurji
girişimlerde kullanılabilirler. Ancak, travmatik beyin hasarı, kafa içi basınç artışı ya da
beyinde yer kaplayan lezyon olan hastalarda izofluran, sevofluran ve muhtemelen desfluran
ile halotana göre daha iyi sonuç sağlanabilir.
Beyin Omurilik Sıvısı Üretimi ve Emilimi
Çalışmalar, 1 MAC halotanın beyin omurilik sıvısı (BOS) üretimini azaltıp, geri emilimine
karşı direnci arttırdığını, net etkinin ise BOS volümünde artış olduğunu göstermektedir. 63
İsofluran BOS üretimini attırmazken, 43 doza bağımlı olarak geri emilime direnci arttırır,
azaltır ya da değiştirmez. Sevofluran 1 MAC değerinde iken BOS üretimini %40 oranında
azaltır. 48 Desfluran 1 MAC değerinde iken BOS üretimini değiştirmez ya da arttırır. 47,49
Genel olarak, anesteziklerin BOS dinamiği değişimleri aracılığıyla KİB üzerine olan etkileri
klinik olarak, anesteziklerin SKA üzerine olan etkilerinden çok daha az önemlidir.
Hiper- ve Hipokarbiyle Gelişen Serebral Kan Akımı Yanıtı
Volatil anestezik uygulansa da, uygulanmasa da belirgin hiperkapni SKA’ da dramatik
artışlara yol açar. Daha önce de tartışıldığı gibi, hipokapni volatil anesteziklere bağlı ortaya
çıkan SKA artışlarını, hipokapninin ne zaman uygulandığına bağlı olarak, önler ya da azaltır.
Karbondioksite karşı meydana gelen vazoreaktivite volatil ajanlarla bir dereceye kadar
değiştirilebilir. Ne izofluran, ne de halotan hipokapnik vazokonstriksiyonu ortadan
kaldıramaz. En az iki çalışma, halotanın gerçekte CO2 reaktivitesini arttırdığını öne
sürmektedir. 32,50 Desfluran anestezi ile CO2 vazoreaktivitesi 1,5 MAC’a kadar normal
kalırken, 51 sevofluran anestezisi altında CO2 vazoreaktivitesi 1 MAC değerlerine kadar
korunur. 52
Serebral Koruma
Potent ajanlar CMR’ yi belirgin ölçüde deprese ettiğinden, tümünün bir miktar nöroprotektif
etki sağladığı düşünülebilir. Ancak ne yazık ki gerçekte durum böyle değildir. Orta serebral
arter oklüzyonu ile fokal iskemi sağlanan köpeklere halotan anestezisi uygulandığında,
anestezi uygulanmayan hayvanlara göre, infarkt sahasının daha fazla genişlediği ve nörolojik
prognozun daha kötü olduğu görülmüştür. 53 Halotan ile birlikte kullanım sırasında
pentobarbitalin nöroprotektif etkileri korunur, bu nöroprotektif etkiler pentobarbitalin
beyindeki patolojik ve fonksiyonel hasarı azaltmasıyla sağlanır. 54
İsofluran hipoksemi ya da iskemi sırasında, hem fareler hem de köpeklerde nöroprotektif etki
sağlayabilir. 55,56 Bir çalışmada, izoflurana bağlı gelişen hipotansiyon sonucunda ortaya çıkan
serebral hipoperfüzyonda doku oksijen içeriğinin, diğer sebeplere bağlı olarak gelişen
hipotansiyona göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu bulgu, izofluran ile görülen aşırı
miktarda CMRO2 azalması ile paraleldir. 57 Nöroproteksiyon açısından izofluranın halotana
üstünlüğünü gösteren en önemli kanıt, insanlarda karotis endarterektomi ameliyatları sırasında
yapılan iki çalışmada gösterilmiştir. Bu hastalarda, izofluran kullanımı sırasında sadece
iskemik EEG değişiklik sıklığı değil, 58 düşük SKA değerlerinde gözlenen iskemik EEG
değişiklikleri de, halotan ile görülenden daha azdır. 59
Ratlarda uygulanan inkomplet serebral iskemi sonrasında N2O-fentanil ile karşılaştırıldığında,
hem sevofluran, hem de desfluranın daha iyi nörolojik prognoz sağladığı gösterilmiştir. 60,61
Düşük akımlı kardiyopulmoner “bypass” uygulanan yavru domuzlarda desfluranın
fentanil/droperidol anestezisiyle karşılaştırıldığında daha iyi bir nörolojik prognoz sağladığı
gözlenmiştir. 62 İnsanlarda desfluran uygulaması sırasında beyin dokusundaki PO2’ nin arttığı
ve serebrovasküler cerrahi sırasındaki geçici serebral arter oklüzyonu sırasında tiopentale göre
PO2’ yi daha iyi koruduğu gösterilmiştir. 63 İnsanlarda sevofluran ve desfluranla yapılan
nöroproteksiyon prognoz çalışmaları henüz yayınlanmamıştır. Yayınlanan çalışmaların
yorumlanması, geçici serebral arter oklüzyonu planlanan cerrahi vakalarda, halotan ile
karşılaştırıldığında, izofluran, sevofluran ya da desflurandan daha fazla fayda görüleceğini
düşündürmektedir. Ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Nitroz oksidin serebral fizyoloji üzerine olan etkileri tam olarak anlaşılmamıştır. Hem N2O’
nun MAC değeri hem de CMR üzerine olan etkileri, canlı türüne bağlı olarak fazla miktarda
değişim gösterir. CMR üzerindeki etki farklılıkları kısmen MAC değerindeki farklılıklar ile
açıklanabilir, ancak CMR üzerindeki MAC-ekivalan etkileri de farklılık gösterir. Köpekler,
keçiler ve domuzlar üzerinde yapılan çok sayıdaki çalışmada N2O’ nun CMRO2 ve SKA’da
artışa yol açarken, kemirgenlerde böyle bir artış görülmez ya da çok hafif bir artış gözlenir.
İnsanlarda N2O ile yapılan çalışmalar, SKA’ nın korunduğunu ancak CMRO2’ nin azaldığını
göstermiştir. 38
Bir başka problem ise, N2O’ nun tek başına bir anestezik olmayıp, diğer potent anesteziklerle
beraber kullanılan ilave bir ajan olmasıdır. Bu ajanın CMR üzerindeki etkileri, beraberinde
kullanılan bir potent ajanın var olup olmamasına, bu ajanın dozuna ve tipine bağlı olarak
değişebilir. N2O köpeklerde %0,2 halotan ile birlikte uygulandığında, %0,8 halotana göre,
SKA ve CMR’ de daha fazla artışa yol açar. Aksine, N2O’ nin 1 ya da 2,2 MAC değerindeki
izofluran ile birlikte uygulanması CMRO2’ yi değiştirmez. Ancak 1 MAC değerindeki
izofluran SKA’ ını arttırırken, 2,2 MAC değerindeki izofluran SKA’ yı arttırmaz.
Barbitüratlar, narkotikler ya da ikisinin kombinasyonu, N2O ile meydana gelen CMR ve SKA’
daki artışları azaltmakta ya da ortadan kaldırmaktadır. Pentobarbital/ N2O nun etkisi doza
bağımlıdır, düşük doz pentabarbital ile kullanıldığında N2O CMR artışları korunurken, yüksek
doz pentobarbital kullanımıyla CMR’ de değişim gözlenmez. 64 Benzodiazepin ile N2O’ nun
birlikte kullanımının sonuçları şaşırtıcıdır. Midazolam/ N2O köpeklerde SKA’ ını arttırırken,
CMRO2’ yi değiştirmemekte, 65 ratlarda ise bunun tam tersine neden olmaktadır, 66
diazepam/N2O uygulanan ratlarda hem SKA, hem de CMRO2 düşer. N2O uygulaması KİB’
ını artırır, ancak CMR ve SKA için de aynı durum söz konusu olduğundan, KİB değişimleri,
ilave olarak kullanılan bazı anestezik maddeler ve daha önemlisi hipokapni ile azaltılır ya da
ortadan tamamen kaldırılabilir.
İsoflurana N2O eklenmesi sonucunda, geçici serebral iskeminin daha fazla doku hasarına ve
daha kötü nörolojik prognoza yol açması, N2O’ nun antinöroprotektif etkileri olduğu
düşündürmektedir.66 Farelerde yapılan bir çalışmada, hipoksik olayı izleyen dönemdeki sağ
kalım süresi N2O ilavesiyle azalmıştır.68 N2O’ nun CMR, SKA, KİB üzerindeki etkileri ve bu
ajanın antinöroprotektif özelliği konusundaki tartışmalı veriler nedeniyle, belirgin serebral
iskemi ya da yüksek kafa içi basıncı görülme şansının fazla olduğu cerrahi olgularda bu
ajandan kaçınılması ya da kullanımının bırakılması konusunda karar vermek gerekmektedir.
DOLAŞIM SİSTEMİ
Hemodinami
Volatil anesteziklerin kardiyak, vasküler, otonom etkileri opere olmayan gönüllüler
üzerindeki çok sayıda çalışmayla ayrıntılı biçimde tanımlanmıştır. 69-75 Genel olarak
gönüllüler üzerinde yapılan bu çalışmalardan elde edilen bilgiler, bu anesteziklere elektif ve
acil cerrahi uygulamaları sırasında sıklıkla maruz kalan hasta grubuna uygulanabilir.
Anestezik adjuvanlar ile etkileşim ve altta yatan hastalık gibi faktörler volatil anesteziklerin
dolaşım üzerindeki etkilerini değiştirir.
Potent volatil anesteziklerin ortak özelliği, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak görülen
düşüştür. Bu özellik, sabit bir dozda ve eş anestezik konsantrasyonlarda kullanıldıklarında
tüm volatil anesteziklerde benzerdir (Şekil 15-14). Ancak her anesteziğin arteriyel kan
basıncının düşüşüne yol açan kendine has bir mekanizması vardır. Halotan kardiyak debide en
fazla düşüşe yol açar bu da, önemli bir hipotansiyon nedenidir (Şekil 15-15). 76 Halotan
kardiyak debiyi öncelikle miyokard kontraktilitesinde belirgin depresyon yaparak düşürür ve
sağ atriyal basınçta artışa yol açar (Şekil 15-15). 77 Bu özellikleriyle daha yeni olan volatil
anestezikler olan desfluran, sevofluran ve izoflurandan farklıdır. Bu ajanlar kardiyak debiyi
korurlar. 73,78 Artan dozlarda kan basıncını düşüren etkileri primer olarak bölgesel ve sistemik
vasküler direnç üzerine olan güçlü etkileriyle ilişkilidir (Şekil 15-15). Enfluran, kardiyak debi
ve periferik vasküler direnç üzerindeki etkileri açısından halotan ile yeni volatil anesteziklerin
arasında yer almaktadır.
Volatil anesteziklerin kalp atım hızı üzerindeki etkileri incelendiğinde, hayvan deneylerinde
desfluranın tutarlı biçimde kalp atım hızını arttırdığı, 79,80 sevofluranın ise nispeten stabil bir
kalp hızı sağladığı gözlenmiştir. 81 Gönüllülerde halotan ve sevofluran 1 MAC değerlerine
kadar, sabit kalp atım hızında minimal değişimlerine yol açar (Şekil 15-14). Bu durum hem
enfluran hem de izofluranla görülenin aksinedir. Bu iki ajan da 1 MAC konsantrasyonda
kullanıldığında kalp hızını %10-20 oranında arttırır. Desfluran, 1 MAC’ ın üzerindeki
anestezik konsantrasyonlarda izoflurana eşdeğerde kalp atım hızına yol açar. 82 Bu da
dakikada 10-15 atımlık bir kalp hızı artışına neden olur. Desfluran ve daha az ölçüde
izofluran, inspirasyon konsantrasyonlarındaki hızlı artışlar sonucunda belirgin ve geçici kalp
hızı artışına yol açarlar. 82 Kalp atım hızındaki bu dalgalanmaların altında yatan
mekanizma(lar) henüz bilinmiyorsa da, bu ajanların nispeten keskin olan kokusunun, hava
yolu reseptörlerini aktive ederek refleks taşikardiye yol açtığı düşünülmektedir. 83 Bu
taşikardi, önceden uygulanan fentanil, alfentanil veya klonidin ile azaltılabilir. 84-86
Miyokard Kontraktilitesi
Miyokard kontraktilite indeksi hayvanlarda direkt, insanlarda indirekt olarak, her volatil
anestezik için ayrıca değerlendirilmiştir. 87 Daha eski anestezikler olan halotan ve enfluranın
insanlarda miyokard üzerindeki etkileri, kontraktiliteyi indirekt olarak ölçen (IJ amplitüdü) ve
nispeten daha az hassas bir metot olan “ballistokardiyografi” yöntemi kullanılarak,
çalışılmıştır. Enfluran 1 MAC değerinde iken IJ amplitüdünde %40 lık bir düşüşe yol açarken,
halotan %30 kadar bir düşüşe neden olur. 69,70 Her iki volatil anesteziğin 1,5 MAC değerleri
miyokard kontraktilitesinde daha fazla depresyona neden olur. Halotan ve enfluranın 1 MAC
değerlerinde bu değişikliklerle birlikte, kardiyak debide de %20 değerinde bir düşüş gözlenir.
İnsan ve hayvan çalışmaları, halotanın yol açtığı miyokard depresyonunun izofluran ve
enfluran ile görülenden daha fazla olduğunu göstermiştir. Aksine insanlarda daha yeni volatil
anestezikler olan izofluran, sevofluran, desfluran ile yapılan çalışmalarda, ekokardiyografik
olarak belirlenen miyokard fonksiyon parametrelerinde belirgin değişiklikler
gösterilememiştir. Ekokardiyografik olarak değerlendirilen parametreler arasında, önemli bir
parametre olan “sirkumferansiyel miyokardiyal kısalma hızı” ölçümü de bulunmaktadır (Şekil
15-16). Sevofluran, izofluran ve desfluranın miyokard kontraktilitesi üzerindeki etkileri,
kronik olarak enstrümante edilmiş köpekler üzerinde, kalbin otonomik inervasyonu
farmakolojik olarak bloke edildikten sonra daha hassas parametreler kullanılarak çalışılmıştır.
Volatil anesteziklerin miyokard üzerindeki direkt etkilerin değerlendirildiği bu çalışmalar,
izofluran, desfluran ve sevofluranın birbirine benzer şekilde ve doza bağlı olarak miyokard
fonksiyonunu deprese ettiğini göstermiştir (Şekil 15-17). Böylece, volatil anesteziklerin direkt
etkisi doza bağlı olarak gözlenen miyokard depresyonudur; bununla beraber halotan ve
enfluranın miyokard kontraktilitesi üzerine olan etkileri, izofluran, sevofluran ve desflurandan
çok daha fazladır.
Dolaşım Üzerindeki Diğer Etkiler
Volatil anesteziklerin büyük çoğunluğu üzerindeki çalışmalar hem kontrollü, hem de spontan
solunum sırasında yapılmıştır. 71,73,88 Pozitif basınçlı ventilasyon sırasında görülen toraks
içindeki yüksek basınç, spontan solunum sırasında düşer. Spontan solunumun inspirasyon
fazında görülen negatif intratorasik basınç, venöz dönüşü, kalp dolumunu, kardiyak debiyi ve
dolayısıyla kan basıncını arttırır. Spontan solunum sırasında PaCO2 daha yüksektir, bu durum
serebral ve sistemik damar relaksasyonuna yol açar ve sonuçta meydana gelen ön yük
azalması kardiyak debide artış sağlar. Böylece spontan solunum, pozitif basınçlı
ventilasyonun aksine, sistemik vasküler direnci azaltır ve kalp atım hızını, kalp debisini, atım
hacmini arttırır. Spontan solunumun, kardiyovasküler kollapsa yol açan volatil anestezik
konsantrasyonunun apneye yol açan konsantrasyondan daha yüksek olması nedeniyle,
inhalasyon anesteziklerinin emniyetini arttırdığı düşünülmektedir.
Potent volatil anesteziklerle yapılan çalışmalar sonucunda elde edilen ilginç bir bulgu,
anesteziye uzun süre maruz kalma sonucunda bu ajanların kardiyovasküler etkilerinde
gözlenen değişikliklerdir. Bu kardiyovasküler etkiler kalp debisi ve kalp atım hızında hafif
artış, sistemik vasküler dirençte kademeli bir azalmadır; miyokard indeksi ise değişmez. 72,73
Beta-sempatomimetik reseptör aktivasyonunun, halotan ile uzun süre anestezi uygulanması
sonrasında ortaya çıkan, kalp atım hızı ve kalp debisi artışından sorumlu mekanizma olduğu
düşünülmektedir. Ancak bu olasılık, uzun süreli desfluran uygulamasına maruz kalma ile ilgili
olarak yapılan yeni çalışmalara dayanılarak sorgulanmaktadır. 72
Nitroz oksid genel anestezi idamesinde sıklıkla potent volatil anesteziklerle birlikte kullanılır.
Nitroz oksidin kendine has kardiyovasküler etkileri mevcuttur. 75,89 Nitroz oksit %40
konsantrasyonda uygulandığında, sempatik sinir sistemi aktivitesini ve vasküler direnci
arttırır. 89 Nitroz oksit bir volatil anestezikle kombine edildiğinde bu karışımın gücü, nitroz
oksit eklenmemiş eş güçteki volatil anestezik ile karşılaştırıldığında, hala artmış sistemik
vasküler direnç ve artmış kan basıncı ve minimal kardiyak debi etkisiyle karakterize olan
sempatik sinir sistem aktivasyonuna ait bulgular gözlenmektedir. 73 Bu etkilerin bir kısmı tek
başına nitroz okside bağlı olmayabilir. Nitroz oksit ile beraber uygulandığında, potent volatil
anesteziğin konsantrasyonunda meydana gelen düşüş de bu etkilere yol açabilir.
Genel anestezi sırasında oksijen tüketimi ortalama %10 ile 15 oranında azalır. Anestezi
uygulamasıyla kardiyak debinin dağılımı da değişir. Özellikle derin anestezi düzeyleri söz
konusu olduğunda, karaciğer, böbrekler ve gastrointestinal sistem kan akımları da azalır.
Aksine beyin, kaslar ve cilt kan akımı artar ya da değişmez. 79,90 İnsanlarda, izofluran,
desfluran ve sevofluran uygulamasıyla kas kan akımında artış gözlenir. Birbiriyle eş
değerdeki konsantrasyonlarda kullanıldığında izofluran, desfluran ve sevofluranın kas kan
akımında sağladıkları artış miktarı arasında çok küçük bir fark bulunmaktadır. 91
Halotanın aksine, eter yapıdaki anestezikler (izofluran, enfluran, sevofluran ve desfluran)
hastaları ventriküler aritmi gelişimine yatkın hale getirmez ve kalbi epinefrinin aritmojenik
etkisine karşı hassaslaştırmazlar (Şekil 15-18). İntravenöz lidokain uygulaması, epinefrinin
halotan anestezisi sırasında görülen etkilerini azaltabilir. Volatil anesteziklerin artimojenik
etkileri kardiyak “pacemaker” hücreleri ve ileti yolları üzerindeki direkt etkileri ile ilgili
olabilir. 92 Volatil anesteziklerin etkisiyle SA düğüm ileti hızı yavaşlayabilir, His-Purkinje
sistemi ve ventriküldeki ileti yollarının iletim süresi de uzar. 92 İzofluranla karşılaştırıldığında,
halotan kullanımı sırasında His-Purkinje sisteminde “re-entry” fenomeniyle gelişen
disritmilere daha fazla rastlanır.
Koroner Çalma
Potent volatil anestezikler vasküler düz kaslar üzerinde gevşemeye yol açıp, vazodilatasyona
neden olduklarından, iskemik kalp hastalığı olanlarda koroner damarlardaki kan akımı
dağılımının normalden farklı olacağı endişesi söz konusu olmuştur. Bu etkiye koroner çalma
adı verilmiş ve izofluranın klinik kullanma girmesiyle birlikte endişe verici hale gelmiştir.
İzofluran (ve potent volatil anesteziklerin çoğu) koroner kan akımını miyokardın oksijen
tüketiminden çok daha fazla şekilde arttırır ve böylece “çalma” için ortam yaratırlar. Çalma,
kanın sınırlı ya da yetersiz dolaşımı olan miyokard yatağından, otoregülasyonun korunduğu,
daha yeterli perfüzyona sahip bölgeye yönlendirilmesidir. Enstrümante edilmiş hayvan
modellerinde, izofluranla elde edilen belirgin koroner vazodilatasyonun çalmaya yol açtığı
gözlenmiştir 93 ve hastalar üzerindeki erken çalışmalar da bu bilgilere ek destek sağlamıştır. 94
Ancak, kronik olarak enstrümante edilmiş köpeklerde yapılan daha yeni bir çalışmada, çok
sayıda koroner arterin tıkanıklığı söz konusu olduğunda, ne izofluran, ne de sevofluran ve
desfluran 1,5 MAC değerine kadar anormal kollateral koroner kan akımına (çalma) yol
açmadığı gösterilmiştir. Fakat, güçlü bir koroner vazodilatatör ajan olan adenozin, belirgin
biçimde anormal koroner kan akımı dağılımına yol açmıştır. 95-97 Aortik kan basıncının sabit
tutulduğu (sistemik kan basıncı desteğiyle görülene benzer şekilde) bu hayvan modelinde,
sevofluran ilginç bir şekilde kollateral koroner kan akımını azaltmak yerine, arttırmaktadır. 95
Miyokardiyal İskemi ve Kardiyak Prognoz
İzofluran ile görülen koroner çalmanın klinik anlamı tartışmalıdır ve genellikle minimal
olduğu düşünülmektedir. 98 Koroner “bypass” operasyonu uygulanan hastalarda izofluran
kullanımının artmış miyokardiyal infarkt ya da perioperatif ölüm ile ilişkisi olduğu
gösterilememiştir. 98,99 Çalışmaların çoğu, miyokard oksijen sunum ve ihtiyacını belirleyen
değişkenlerin hasta prognozunda anestezik maddeden çok daha önemli olduğunu
düşündürmektedir.
Yeni anestezikler olan sevofluran ve desfluranın, nonkardiyak cerrahi ya da koroner arter
“bypass” operasyonu uygulanan hastalarda (CABG), miyokard iskemisi ve prognoz üzerine
olan etkileri çok sayıda çalışmada incelenmiştir. 100,101 Her iki hasta grubunda da miyokard
iskemisi ve kardiyak yan etkiler açısından karşılaştırıldığında sevofluran ile izofluran benzer
bulunmuştur. Desfluran koroner arter “bypass” operasyonu uygulanan kardiyak hastalarda,
izofluran ile benzer prognoza yol açar. 102 Bunun istisnası olan tek durum, desfluranın opioid
verilmeksizin tek başına CABG gereken koroner arter hastalarına uygulandığı bir çalışmadır. 103 Bu çalışmada beta-bloker kullanımını gerektirecek ölçüde belirgin iskemi geliştiği
gözlenmiştir. Desfluran, koroner arter hastalığı olan ve non-kardiyak cerrahi uygulanacak
hastalarda iskemi ve prognoz açısından değerlendirilmemiştir.
Volatil Anesteziklerle Kardiyak Koruma
Potent inhalasyon anesteziklerinin organ koruyucu (özellikle kalbi koruyucu) potansiyele
sahip olduğunu gösteren yeni literatürler bulunmaktadır. 104-105 Organ koruma “hipoksik
iskemi ya da toksik olay sonrasında doku hasarını azaltmak” şeklinde tanımlanabilir. Belirgin
koroner oklüzyon ya da iskemi ile “ön koşullanma” uyarısı sağlanması hücre içinde bir dizi
sinyal kaskadı başlatır, bu olaylar reperfüzyon ve iskemiye bağlı miyokard hasarını azaltır.
İskemik olaydan sonra 2-3 saatlik bir koruma sağlayan hafıza etkisi görülür. Volatil
anestezikler iskemik önkoşullanmayı taklit ederler ve hücre içinde benzer bir kaskadı
tetikleyerek, anesteziğin eliminasyonundan sonra da sürecek bir miyokard korunması
sağlarlar. Ön koşullanmada çok sayıda faktör rol oynar. Bunlar, sodyum:hidrojen iyon
değiştirici, adenozin reseptörü (özellikle a1 ve a2 alt grupları), inhibitör g proteinleri, protein
kinaz c, tirozin kinaz ve potasyum (KATP) kanalının açılmasıdır. Bu faktörlerin farmakolojik
olarak bloke edilmesi (örneğin adenozin blokerleri, delta-1 opioidler, pertussis toksini ya da
glibenklamidle) volatil anesteziklerle elde edilen iskemik ön koşullanmanın sağladığı
kardiyak korumayı azaltır ya da ortadan kaldırır. 106,107 Alternatif olarak bazı ilaçların
uygulanması iskemik ya da volatil anestezikle elde edilen ön koşullanmayı taklit edebilir. Bu
ilaçlar adenozin, opioid agonistleri ve KATP kanalı açan ajanlardır. İnhalasyon yoluyla verilen
volatil anesteziklerin aksine, kardiyak korumaya sahip bu ilaçlar, sistemik uygulama sırasında
meydana gelen yan etkileri nedeniyle, koroner artere uygulanmalıdır.
Lipofilik volatil anestezikler miyokard hücre memranından difüze olur ve reaktif oksijen
türleri oluşturarak, mitokondriyal elektron transportunu değiştirir. 107 Bu olay, protein kinaz C
aktivasyonu aracılığıyla gerçekleşen ön koşullanma için tetikleyici bir faktör olabilir. 108
Volatil anesteziklerin kardiyak koruyucu etkisinin %30 ile %40 kadarı, iskemi sırasında
miyokard hücresine giren kalsiyum yükünü azaltmak yoluyla olur. 105 Ön koşullanmış kalpler
iskemiyi, ön koşullanmamış kalplerden 10 dakika daha uzun süre tolere edebilirler. 109 Bu
veriler genellikle hayvan modellerinden elde edilse de, kalp hastalarında atan kalpte ya da
kardiyopulmoner “bypass” kullanılarak yapılan kalp ameliyatlarında, anestezik aracılı
kardiyak korumanın miyokard hasarını azalttığına dair (troponin düzeyine dayanılarak yapılan
çalışmalar) giderek artan kanıtlar bulunmaktadır. 110 Bu etki tüm günümüz potent volatil
anesteziklerinin ortak özelliği ve koroner cerrahi sonrasında yoğun bakımda kalma süresini
olumlu etkileyecek gibi görünmektedir. 111
Sülfanilüre grubu oral hiperglisemik ilaçlar KATP kanalını kapayarak, anestezik ön
koşullanmayı ortadan kaldırır. Yüksek riskli hastalarda elektif cerrahiden 24-48 saat önce
kesilmelidirler. 106 Ancak hiperglisemi de ön koşullanmayı önleyeceğinden, oral ajanlar
kesildiğinde insülin tedavisi başlanmalıdır. 112
Otonom Sinir Sistemi
Parasempatik sistem ve sempatik sinir sisteminin efferent aktivitesi üzerine odaklanan
çalışmalar, volatil anesteziklerin bu sistemlerin aktivitesini doza bağımlı biçimde
baskıladığını göstermektedir. 113,114 Fakat otonom sinir sistemi (OSS), baroreseptör refleks
mekanizmayla önemli ölçüde modüle edildiğinden, anesteziklerin efferent sistem üzerindeki
etkileri baroreseptör refleks arkın farklı komponentleri üzerindeki etkileri dikkate alınmadan
anlatılamaz. Bu yüzden, her ne kadar otonom sinir sisteminin her iki dalı da anesteziklerin
etkisiyle zayıflasa da, arteriyel baroreseptörlerden kaynaklanan aferent aktivitenin halotan ve
izofluran gibi, bazı anesteziklerle arttığı gösterilmiştir. 113,115,116 Baroreseptör deşarjındaki bu
artma, sempatik sinir sistemi aktivitesini alt düzeyde tutarak, tüm barorefleks zincirin genel
anlamda baskılanmasına neden olur. Klinik anlamda değerlendirildiğinde yapılan
çalışmalarda, hipotansif ya da hipertansif uyarı sırasında kalp atım hızı ve sempatik sinir
aktivitesindeki değişiklikleri değerlendirerek arteriyel barorefleks sistemin davranışları
incelenmiştir. Arteriyel barorefleks, kan basıncı değişimlerine en hızlı yanıt veren sistemdir.
Erken dönemde yapılan çalışmalar öncelikle kalp atım hızının regülasyonuna odaklanmıştır
(bu da öncelikle vagus aracılı bir sonuca ulaşır). Her ne kadar izofluran, halotan ve enflurana
göre daha az etkili olsa da, halotan, enfluran ve izofluran 117,118 kalp atım hızının arteriyel
barorefleksle kontrolünü doza bağlı olarak deprese ederler. Sevofluran ve desfluranla kalp
atım hızının refleks kontrolü üzerindeki benzer etkiler yakın zaman önce yapılan çalışmalarda
gösterildi (Şekil 15-19). 119-121
İnsanlarda barorefleks arkın sempatik komponentinin değerlendirilmesi oldukça güçtür, fakat
kan damarlarına yönelik vazokonstriktör iletiyi direkt olarak kaydetmek için sempatik
mikronörografi adı verilen teknikten faydalanılmıştır. 74-82 İzofluran, desfluran, ve sevofluran
benzer biçimde ve doza bağlı olarak sempatik deşarjın (outflow) refleks kontrolünü baskılar
(Şekil 15-20). Yüzeysel anestezi uygulaması sırasında (örneğin 0,5 MAC), refleks fonksiyon
az deprese olur ve bu durum riskli hasta grubunda önemli olabilir. Opioid ve benzodiazepin
gibi yardımcı ajanların refleks fonksiyon üzerinde minimal etkisi vardır ve bu ajanların düşük
konsantrasyonda potent volatil anesteziklerle birlikte kullanılması refleks fonksiyonu
koruyabilir. 122,123 Bir diğer önemli gözlem baroreseptör fonksiyonun daha az soluble
sevofluran ile izoflurana oranla, daha hızlı geri dönmesidir. 124 Bu durum postoperatif
dönemde volatil anesteziklerin konsantrasyonları düşerken hemodinamik stabiliteye katkıda
bulunabilir.
Desfluranın insanlarda sempatik akış üzerinde kendine has ve belirgin etkisi vardır, bu hayvan
modellerinde açıkça gösterilememiştir. Desfluranın kararlı durum konsantrasyonlarının
giderek artmasıyla, istirahat sempatik sinir sistem aktivitesi ve plazma norepinefrin
düzeylerinde kademeli artışa neden olur. 74,82,125 Tonik sempatik akıştaki bu artışa rağmen, kan
basıncı düşüşü sevofluran ve izofluranla benzerdir. Bu, akla desfluranın nöroefektör yanıtları
birbirinden bağımsız hale getirip getirmediği sorusunu akla getirmektedir. Ayrıca yüksek
inspiratuar konsantrasyonda özellikle %5 ile % 6 üzerindeki değerlerde desfluran belirgin
sempatik sinir sistem aktivitesi artışına yol açar (Şekil 15-21). 74,82,125 Sempatik aktivitede
hipertansiyon ve taşikardiye yol açan geçici artış görülür. İlaveten, plazma antidiüretik
hormon ve epinefrin düzeylerinde 15-20 kat artışa yol açan endokrin aks aktivasyonu görülür
(Şekil 15-22). Hemodinamik yanıt 4 ile 5 dakika kadar sürer, endokrin yanıtsa 15 ile 25
dakika kadar sürer. Desfluran konsantrasyonunun arttırılmasından önce yeterli
konsatrasyonda verilen opioidler ya da klonidinin bu yanıtları azalttığı gösterilmiştir. 84-86
Nöroendokrin aktivasyonun kaynağı aktif biçimde araştırılmıştır ve sempatik sinir sistemini
aktive eden hem üst hem de alt hava yollarında ve/veya belki havayollarına yakın ve iyi
kanlanan dokularda bulunan reseptörlerin varlığı gösterilmiştir. 83 Desfluranın klinik
kullanımdaki en keskin kokulu anestezik madde olduğundan, havayolunu irrite eden
reseptörleri aktive etme olasılığı yüksektir. 126
PULMONER SİSTEM
Volatil anesteziklerin pulmoner fizyoloji üzerinde önemli ve çok sayıda etkisi bulunmaktadır.
Bunlar, solunum hızı ve tidal volüm, CO2 ve hipoksiye yanıt, bronşiyal düz kas tonusu ve
mukosilier fonksiyon üzerindeki etkileridir. Volatil anesteziklerin pulmoner vasküler direnç
ve pulmoner kan akımı üzerinde daha az belirgin, ancak hala önemli olan etkileri
gözlenmiştir.
Solunum Üzerindeki Genel Etkileri
Tüm volatil anestezikler tidal volümü azaltırlar ancak solunum sayısını arttıran yanıtı
dengeleyen etkileri nedeniyle dakika ventilasyonu daha az düşürürler (Şekil 15-23). Bu etkiler
doza bağımlıdır. Yüksek konsantrasyondaki volatil anestezikler tidal volümde daha fazla
azalma, solunum sayısında daha fazla artışa yol açarlar. Net etki, dakika ventilasyondaki
kademeli azalmanın sonucu istirahat PaCO2 değerinin artışıdır. 1,24 MAC’ tan daha düşük
değerlerdeki volatil ajanların uygulanması sırasında meydana gelen solunum depresyonunun
bir göstergesi olan rölatif PaCO2 artışı, volatillerin etki şiddetine göre şu sırayla gözlenir:
enfluran > desfluran = izofluran > sevofluran = halotan. Solunum depresyonu, beraberinde
solunum hızının arttığı gösterilen cerrahi uyaranla kısmen antagonize olabilir; bu durum
PaCO2 değerinde azalmayla sonuçlanır (Şekil 15-24). Desfluran ya da sevoflurana N2O ilave
edilmesiyle, istirahat PaCO2 değeri belirgin derecede azalır (normal değere yaklaşır). Bu
karşılaştırma (N2O ile ya da N2O’ suz) potent volatil anestezik ajanın, inspirasyon gazına N2O
eklendiğinde eş-MAC konsantrasyonunu sürdürebilmek amacıyla, konsantrasyonunun
azaltılmasını gerektirir ve bu da muhtemelen PaCO2 nin normale dönmesine katkıda bulunur.
İnhalasyon anestezikleriyle meydana gelen solunum depresyonunun şiddeti anesteziğin uzun
süreli uygulanmasıyla azaltılabilir. 127
Ventilasyon Mekaniği
Genel anestezi sırasında fonksiyonel rezidüel kapasite azalır ve bu durum, interkostal kas
tonusunda azalma, diyafram pozisyonunda değişiklik, torasik kan volümünde değişiklikler ve
solunum kaslarının fazik ekspiratuar aktivitesinin başlaması gibi mekanizmalarla açıklanabilir.
128-130 Solunum işinin yaklaşık %40’ı interkostal kaslar aracılığıyla, %60’ı ise diyafram
aracılığıyla gerçekleşir. Diyafragmatik kas fonksiyonu, parasternal interkostal kaslarla
karşılaştırıldığında nispeten korunur. 128 Ancak, anestezi sırasında inspiratuar göğüs kafesi
ekspansiyonu idame olur; bunun nedeni skalen kas aktivitesinin korunmasıdır. 128
Ekspirasyon genellikle akciğerin elastik geri çekilmesi yoluyla pasif olarak gerçekleşir.
Ekspirasyona karşı direnç ya da yük uygulamak, tipik olarak solunumu yavaşlatır, fakat
anestezi altında solunum ile toraks hareketlerinde kısmi asenkroni de görülür. 131 Bu durum,
ekspiratuar direncin arttığı akciğer hastalıklarında, genel anestezi sırasında spontan
ventilasyonun artmış riske yol açtığını düşündürür.
Karbondioksit ve Hipoksemiye Yanıt
Uyanık kişilerde CO2 ye karşı artmış hassasiyet söz konusudur. PaCO2’deki 1 mmHg
değerindeki artışa karşı dakika ventilasyonu yaklaşık olarak 3 L/dakika kadar artar. Santral
kemoreseptörler aracılığıyla gerçekleşen bu durum, solunum güdüsü “drive” indeksi olarak
kullanılır. İnhalasyon anesteziklerinin tümü hiperkarbiye solunum yanıtını doza bağımlı
olarak deprese eder (Şekil 15-25). Erken dönemde yapılan çalışmalarda, halotana nitroz oksit
eklenmesiyle, eş MAC değerindeki halotanın tek başına yaptığından daha az solunum
depresyonu gelişeceğini ileri sürülmektedir; 132 ancak desfluran için durum böyle değildir
(Şekil 15-25). Spontan solunumda uygulanan anestezi sırasında apne eşiği, genellikle istirahat
PaCO2 değerinin 4-5 mmHg daha altındadır ve bu eşik değeri, CO2 yanıt eğrisinin eğimi ya da
istirahat PaCO2 değeriyle ilişkili değildir. Bu eşik değer klinik olarak, anestezi altında ve
spontan soluyan bir hastanın solunumunu asiste ederken önemli olabilir. Bu durum, PaCO2’ yi
apne eşiği değerine ulaşacak şekilde düşürür, böylece ventilasyonun daha fazla kontrol
edilmesini sağlar.
Nitroz oksit de dahil olmak üzere, inhalasyon anestezikleri hipoksiye ventilatuar yanıtı doza
bağımlı olarak azaltır. 133,134 Bu etkinin periferik kemoreseptörlere bağlı olduğu
düşünülmektedir. Aslında volatil anestezikler subanestezik konsantrasyonlarda (0,1 MAC)
bile, hipoksiye yanıt olarak, %15 ile 75 oranında değişen solunum güdüsü (drive)
depresyonuna neden olurlar (Şekil 15-26).135 Bu depresyona yol açan mekanizma hala
yeterince anlaşılamamıştır. Yapılan çalışmalarda, hipoksinin potasyum kanallarının açık
kalma olasılığını azaltarak, membran depolarizasyonu, kalsiyum iyonlarının “influx” hücre
içine girmesi ve nörotransmitter salınmasına yol açtığı ileri sürülmektedir. 136 Bir teori de,
halotan uygulaması sonucunda oluşana benzer reaktif oksijen radikallerine yanıt veren
potasyum kanallarının varlığıdır. Bir başka çalışmada halotan verilmesinden önce antioksidan
uygulanmasının, hipoksiye solunumsal yanıtın baskılanmasını önlendiği gösterilmiştir. 137
Volatil anesteziklerin hipoksik yanıtı inhibe etme konusundaki aşırı hassasiyeti önemli klinik
sonuçlar doğurur. Volatil anesteziklerin rezidüel etkileri, uyanma odasında hastaların
solunumunu bozabilir. Bu bakımdan, kısa etkili anesteziklerin (sevofluran ve desfluran)
kullanımı, vücuttan hızlı atılmaları ve subanestezik konsantrasyonlarda hipoksiye karşı
hassasiyet üzerindeki minimal etkileri nedeniyle daha avantajlı olabilir (Şekil 15-26). Volatil
anesteziklerin hipoksik güdü “drive” üzerindeki etkileri, solunumlarını hipoksiye bağlı olarak
sürdüren hastalarda (örn. kronik solunum yetersizliği) daha da önemlidir.
Bronşioler düz kas tonusu
Anestezi sırasında, larinks ve trakeanın direkt uyarılması, histamin salınmasına yol açan
adjuvanların kullanılması ve özellikle yüzeysel anestezi sırasında ağrılı uyaran nedeniyle
bronkokonstriksiyon görülür. 138 Bilinen reaktif havayolu hastalığı olanlarda (kronik sigara
içicileri ve bronkodilatatör tedavi gerektirenler de dahil) bu yanıt şiddetlenmektedir. Terminal
bronşiollere kadar uzanan havayolu düz kasları, hem parasempatik, hem de sempatik sinirlerin
etkisi altındadır. Parasempatik sinirler hava yolu düz kaslarında bulunan ve hücre içi siklik
GMP düzeyini arttıran M3 muskarinik reseptörler aracılığıyla bazal hava yolu tonusu sağlar
ve refleks bronkokonstriksiyona neden olur. Bronşial düz kaslarda beta-2 tip adrenerjik
reseptörler de bulunur ve hücre içi siklik AMP düzeyini arttırarak bronşial kas gevşemesinde
önemli rol oynarlar. Volatil anestezikler bronş düz kaslarını, direkt düz kas kontraktilitesini
baskılar ve dolaylı olarak refleks nöral yolu inhibe ederek, gevşetir. 139 Aynı zamanda
nonadrenerjik, nonkolinerjik mekanizmalar ile bronş epitelyumu üzerinde, muhtemelen nitrik
oksit yolu üzerinden etki ederek, koruyucu etkiye sahiptirler. 140 İzofluran, halotan ve
sevofluranın, tiopental alan kontrol grubuyla karşılaştırıldığı yeni bir çalışmada, sevofluranın,
izofluran ve halotana göre daha bronkodilatatör etkisinin daha çabuk başladığı gösterilmiştir. 141 Kendi laboratuarımızda yaptığımız çalışmalardan elde edilen sonuçlar, tiopental
indüksiyonundan ve trakeal intübasyondan kısa süre sonra uygulanan desfluranın, solunum
sistemi direncinde geçici artışa (bronkokonstriksiyon) yol açtığını düşündürmektedir. Biz bu
sonuçları desfluranın direkt olarak keskin kokusu ve havayolu üzerindeki irritan etkisine
bağladık (şekil 15-27). Aktif sigara içme öyküsü olanlarda bu etki daha da artmaktadır.
Konvansiyonel tedaviler faydalı olmadığında, volatil anestezikler astım krizinin etkin
tedavisinde kullanılmışlardır. 142 Her ne kadar halotan bu durumda etkin olarak kullanılmışsa
da, sevofluran etkisinin daha hızlı başlaması, keskin kokulu olmaması, kardiyovasküler
depresyona yol açmaması ve daha düşük kardiyak aritmi riski nedeniyle daha iyi bir seçenek
olabilir.
Mukosilier fonksiyon
Postoperatif atelektazi ve hipoksemiyi önlemede yeterli mukosilier fonksiyon önemli olabilir.
Özellikle mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda, azalmış mukosilier fonksiyona neden
olan çok sayıda faktör bulunmaktadır. Anestezi henüz tam olarak açıklanmamış bir role
sahiptir. Halotan, enfluran ve halotanla birlikte uygulanan nitroz oksidin mukosilier hareketi
doza bağlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Sigara içenlerde mukosilier fonksiyonun,
içmeyenlere göre daha fazla bozulduğu bilinmektedir. Sigara içen ve mekanik ventilasyon
uygulanan kişilerde volatil anestezik uygulanması sonucunda, sekresyonlar yeterince
uzaklaştırılamaz, mukus tıkacı oluşabilir, atelektazi ve hipoksemi gelişebilir.
Pulmoner vasküler direnç
Volatil anestezikler vasküler düz kasları belirgin biçimde etkilese de, halotan, izofluran,
enfluran, sevofluran ve desfluran gibi inhalasyon anesteziklerinin klinikte kullanılan
konsantrasyonlarının pulmoner vazodilatatör etkisi minimaldir. Ek olarak, volatil anesteziğe
bağlı oluşan kalp debisi düşüşleri, anesteziklerin direkt vazodilatatör etkisini ortadan kaldırma
eğilimi gösterir. Sonuçta pulmoner arter basıncı ve pulmoner kan akımında çok az bir değişim
olur ya da hiç değişiklik gözlenmez. Pulmoner kan akımı ve kalp debisi üzerine minimal etkili
nitroz oksidin bile, az da olsa pulmoner vasküler direnci arttırıcı etkisi vardır. Ancak nitroz
oksidin bu etkisi istirahat pulmoner basıncı yüksek olan kişilerde şiddetlenebilir. 143 Volatil
anesteziklerin pulmoner kan akımı üzerindeki etkilerinden en önemlisi hipoksik pulmoner
vazokonstriksiyonu (HPV) ortadan kaldırmalarıdır. Hipoksemi periodları sırasında HPV
akciğerde az havalanan bölgelere olan kan akımını azaltır, böylece kan akımını akciğerde
daha fazla havalanan bölgelere yönlendirir. Net etki V/Q uyumunun (matching) düzelmesidir,
sonuç olarak venöz karışım azalır ve arteriyel oksijenasyon artar. Her nekadar hayvan
çalışmaları sonucunda tüm inhalasyon anesteziklerinin yüksek konsantrasyonlarda
kullanıldığında HPV’yi ortadan kaldırdığı gözlendiyse de, insan çalışmalarında bu durum tam
olarak açıklık kazanmamıştır. Bu bulgu, volatil anesteziklerin pulmoner kan akımı üzerinde
kardiyovasküler, otonom ve humoral faktörleri içeren multifaktöryel bir etkiye sahip
olduğunu düşündürebilir. Bunun yanında, cerrahi travma, ısı, pH, PaCO2, hipoksik segment
boyutu, hipoksik uyaran şiddeti gibi farmakolojik olmayan değişkenler de HPV’ yi bozar.
Toraks cerrahisi sırasında halotan, izofluran, enfluran ya da desfluran kullanılan hastalarda,
PaO2 ve akciğer içi şant fraksiyonu (Qs/Qt), iki akciğerden, tek akciğer ventilasyonuna (TAV)
geçildiğinde minimal etkilenmektedir (şekil 15-28). 144 Etki minimal olmasına rağmen,
izofluran halotana oranla HPV üzerinde daha az inhibitör etkiye sahiptir. 144 Bu durum
izofluran ile kardiyak debinin daha iyi sürdürülmesine bağlı olabilir. Hem sevofluran, hem de
desfluran kalp debisini korur ve tek akciğer ventilasyonu sırasında şant fraksiyonunun düşük
olmasını sağlar. Sevofluran ile karşılaştırıldığında propofol, TAV sırasında şant fraksiyonu
üzerinde daha olumlu etkiye sahiptir. 145 Son olarak, tek akciğer ventilasyonu sırasında altta
kalan akciğere 4 cmH2O pozitif end-ekspiratuar basınç (PEEP) uygulanması kalp debisini
bozmasa da, şant fraksiyonunu azaltır. 146
KARACİĞER ÜZERİNDEKİ ETKİLER
Günümüzde kullanılan volatil anesteziklerin çoğu postoperatif karaciğer fonksiyonlarında
bozulmaya yol açsa da, bu konuda en fazla halotan üzerinde odaklanılmıştır. Halotan iki farklı
mekanizma ile hepatite yol açar. Birinci mekanizma daha sık gözlenir; hafif şiddettedir,
gelişimi için daha önce ajana maruz kalmak gerekmez ve yol açtığı morbidite düşüktür. İkinci
mekanizma ajanın tekrarlayan uygulamaları sonrasında görülür ve muhtemelen halotanın
oksidatif yolla açığa çıkan metabolitlerine karşı gelişen immun reaksiyona bağlıdır. Şiddetli
karaciğer hasarı ve fulminan hepatitle sonuçlanır.
Karaciğer iki ayrı damardan beslenir. Birincisi hepatik arterden gelen iyi oksijenlenmiş kan,
diğeriyse portal venden gelen az oksijenlenmiş kandır. Hepatosit hipoksisinin postoperatif
karaciğer hasarına önemli katkısı vardır. Eter yapıdaki anesteziklerin (izofluran, sevofluran ve
desfluran) olumlu bir özelliği, portal ven kan akımını azaltırken (ya da sabit tutarken), hepatik
arter kan akımını arttırmaları ya da değiştirmemeleridir. 79, 147 Bu durum, halotanın yol açtığı
hepatik arter kan akımıyla kompanse olmayan pulmoner ven kan akımı azalmasının tam
tersidir (şekil 15-29). Daha doğrusu, halotan selektif hepatik arter vazokonstriksiyonuna
neden olur. Yapılan hayvan deneylerinde, halotanın oksijen kullanılabilirliğinde %65
azalmaya yol açarken, izofluran ile bu azalmanın sadece %35 olduğu hesaplanmıştır. 148
Hepatik kan akımını azaltan ya da hepatik oksijen ihtiyacını arttıran durumlar hastaları
halotanın karaciğer kan akımı üzerindeki olumsuz etkilerine karşı daha hassas kılar. Örneğin,
karaciğer kan akımını riske atan karaciğer bölgesindeki (ya da batındaki) cerrahi girişimler
karaciğer hücre hasarı riskine yol açar. Ek olarak, oksijen ihtiyacını arttıran enzim
indüksiyonu, hastaların halotanın etkilerine karşı hassasiyetini arttırır. Ayrıca, sirotik hastalar
gibi geride kalan karaciğer dokusunun sağ kalımı için oksijene kritik ölçüde bağımlı hastalar,
sirotik olmayanlarla kıyaslandığında daha yüksek karaciğer hasarı riskine sahiptirler. 149 Bu
hasarın hipoksik şartlarda halotanın direkt etkisiyle mi, yoksa halotanın hipoksik şartlarda
şiddetlenen redüktif metabolizmasıyla mı geliştiği tam olarak açıklık kazanmamıştır. 150
Anestezi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde meydana gelen değişiklikler karaciğer hasar
indeksi olarak kullanılır. Enfluran uygulamasını takiben plazma alanin aminotransferaz (ALT)
aktivitesinde geçici artışlar söz konusu iken, aynı değişim sağlıklı gönüllülere izofluran,
sevofluran ya da desfluran uygulaması sonrasında gözlenmez. 147,151,152 Aspartat
aminotransferaz (AST) ya da ALT değişimi karaciğer hücre hasar indeksi olarak kabul edilse
de, bu parametreler hasarın miktarını doğru biçimde yansıtmayabilir, ayrıca karaciğere özel
değildirler. Halotan hepatiti vakalarının çoğunda karaciğerin hipoksiye en hassas olan
sentrilobuler alanlarında lezyonlar görülür. Glutatyon-S-transferaz (GST), temel olarak
sentrilobuler hepatositlerde bulunduğundan, hasarın daha hassas bir ölçütü olabilir. Halotan
anestezisinin, izofluran ve enfluran ile karşılaştırıldığı hasta çalışmalarında 153 halotan (%24-
50 artış) ve enfluran (%20) anestezisi sonrasında belirgin GST artışı gözlenirken, aynı durum
izofluranla gösterilememiştir. GST artışında iki doruk gözlenmektedir; ilki halotan
uygulamasında 3-6 saat sonra, ikincisiyse yaklaşık 24 saat sonradır. Erken tepe değerin direkt
hasarı ya da bozulmuş karaciğer kan akımını yansıttığı, ikinci tepe değerinse metabolitlere ya
da immun yanıta bağlı ortaya çıktığı öne sürülmüştür. Hepatitin immun mekanizmasından bu
bölümde “Anestezik Metabolizma” başlığı altında bahsedilmiştir.
NÖROMUSKULER SİSTEM VE MALİGN HİPERTERMİ
Alkan yapıdaki halotan ile karşılaştırıldıklarında, eter türevi florinli volatil anestezikler
yaklaşık olarak iki kat daha fazla iskelet kası gevşemesi sağlar. Nitroz oksit iskelet kaslarında
gevşeme sağlamaz, 1 MAC üzerindeki konsantrasyonlarda iskelet kaslarında rijiditeye yol
açabilir. İnhalasyon anestezikleri, iskelet kaslarında gevşemeye yol açan direkt etkilerine ek
olarak, nöromuskuler blok yapan ilaçların etkilerini de güçlendirirler. 154,155 Bu etkinin
mekanizması tam olarak açıklanmamışsa da, büyük ölçüde nöromuskuler bileşkede bulunan
nikotinik asetilkolin reseptörlerindeki postsinaptik etkiye bağlı görünmektedir. 156 Volatil
anestezikler özellikle reseptör seviyesinde, nöromuskuler bloker ajanlarla sinerjik olarak
etkileşir ve bu ajanların etkisini güçlendirirler. 157 Bu etki artışının derecesi sıvı
konsantrasyonlarıyla ilişkilidir. Öyle ki; eş-MAC konsantrasyonundaki daha az potent
anesteziklerin (örn. desfluran ve sevoflurana kıyasla izofluran) nöromuskuler ileti üzerinde
daha fazla inhibitör etkisi olmalıdır. Bu konsepti destekleyen veriler, %1,25 izofluran ile
karşılaştırıldığında, %1,25 değerindeki desfluran ile anestezi uygulaması sırasında stabil bir
seğirme depresyonunun idamesi için gereken vekuronyum gereksiniminin %20 daha az
olduğunu gösteren bir klinik çalışmadan gelmektedir. 158 Aksine, eşdeğer
konsantrasyonlardaki desfluran, izofluran ve sevofluran, sis-atrakuryumun nöromuskuler
fonksiyon üzerindeki etkilerini benzer şekilde güçlendirir. Bu farlılıkların nedeni,
nöromuskuler bloker ajanlar arasındaki majör yapısal farklılıklar ile ilişkili olabilir.
Potent volatil anesteziklerin tümü genetik yatkınlığı olan kişilerde malin hipertermiyi tetikler. 159-161 Aksine, nitroz oksit malign hipertermi için zayıf bir tetikleyici ajandır. 161 Kafein ile kas
kontraktürü gelişimini değerlendiren çalışmalarda, kas kontraktürü nitroz oksitle 1,3 kat
artarken, izofluranla 3 kat, enfluranla 4 kat ve halotanla 11 kat artar. 161 Bu nedenle halotanın
malin hipertermiyi tetikleyen en güçlü volatil anestezik olduğu düşünülmektedir. Her nekadar
desfluran malin hipertermi gelişimi için zayıf bir tetikleyici ajan olsa da, beraberinde
nöromuskuler bloker olarak süksinil kolin kullanılmamışsa, alışılmadık şekilde bulguların
ortaya çıkışının geciktiği görülmüştür. 159-162
GENETİK/HÜCRESEL ETKİLER
Mutajenik ya da karsinojenik yanıta neden olan kimyasalları belirlemek amacıyla yapılan
testler sonucunda, nitroz oksit de dahil olacak şekilde tüm volatil anesteziklerin etkisinin
negatif olduğu kanıtlanmıştır. Kimyasal maddelerin mutajen ya da karsinojen niteliklerini
tanımlayan Ames testinin enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran ve nitroz oksit için negatif
olduğu gösterilmiştir. 149 Her nekadar Ames testi halotan için negatif ise de, metabolitleri
pozitif etkiye sahip olabilir.
Hemen hemen tüm volatil anesteziklerin hayvan çalışmalarında teratojen olduğu
gösterilmiştir, ancak insanlarda teratojen olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Hayvan
deneyleri gebeliğin erken dönemlerinde nitroz okside maruz kalma, artmış fötal resorbsiyon
olasılığını da içeren olumsuz etkilerle sonuçlanabilir. 163 Aynı hassasiyet potent volatil
anesteziklerin uygulanması sırasında gözlenmez. 164 Bununla birlikte, in utero dönemde
inhalasyon anesteziklerine maruz kalan yenidoğan hayvanlarda öğrenme fonksiyonu
bozulabilir. 165
Ameliyathanede çalışan ve eser konsantrasyondaki inhalasyon anesteziklerine, özellikle de
nitroz okside, kronik olarak maruz kalan personelin spontan abortus sıklığı üzerindeki
kaygılar sürmektedir. 163 Nitroz oksit, halotan, enfluran ve izofluranın eser
konsantrasyonlarına aralıklı olarak maruz bırakılan hayvan çalışmaları üreme üzerinde
olumsuz etkiye yol açmamıştır. 166 Metionin sentetaz ve timidilat sentetaz, nitroz oksit
uygulaması sırasında aktivitelerinde azalma görülen B12’ ye bağımlı enzimlerdir.
Mekanizmanın, B12 vitamininin içerdiği kobalt atomunun nitroz oksit tarafından geri
dönüşümsüz olarak okside edilmesi olduğu düşünülmektedir. Metionin sentetaz enziminin
inaktivasyon yarı ömrü, %70 nitroz oksit uygulaması sırasında %46’ dır (şekil 15-30).
Metionin sentetaz ve timidilat sentetaz sırasıyla, myelin ve DNA oluşumunda rol oynar. Bu
nedenle, sözü edilen değişikliklerin hızla gelişen fetus/embriyo üzerindeki etkileri
konusundaki endişeler haklı görünmektedir. Bu enzimlerin inhibisyonu aynı zamanda, kemik
iliği fonksiyonlarının baskılanmasına ve nörolojik bozukluklara da yol açabilir. Aslında,
nitroz okside 24 saat süreyle aralıksız olarak maruz kalan hastalarda kemik iliğindeki
megaloblastik değişiklikler gözlenirken 239, bu ajana dört gün süreyle maruz kalmak ise
agranulasitoza yol açmaktadır. Ayrıca, %15 konsantrasyondaki nitroz okside 15 güne kadar
maruz kalan hayvanlarda, ataksi, spinal kord ve periferik sinir dejenerasyonu ile kendini
gösteren nöropati gelişmiştir. Eğlence amaçlı olarak kronik nitroz oksit inhale eden kişilerde,
pernisiyöz anemiye benzer ve sıklıkla posterior lateral spinal kord dejenerasyonunu andıran
bir sensoryal motor polinöropati tanımlanmıştır. 167 Bu etkiler, B12 vitaminine bağlı enzimlerin
aktivitesinde görülen azalmaya bağlanmıştır.
Eser konsantrasyondaki volatil anesteziklerin konjenital gelişim ve spontan abortus üzerindeki
etkileri kanıtlanmamış da olsa, duyulan endişeler anestezik gazların ameliyathaneden
uzaklaştırılmasını sağlayan sistemlerin kullanılması ve kullanılmış gaza maruz kalma
durumlarında geçerli İş Güvenliği ve Sağlık Yönetimi standartlarının geliştirilmesiyle
sonuçlanmıştır. Ulusal İş Sağlığı ve Güvenliği Enstitüsü tarafından önerilen nitroz okside
maruz kalma düzeyi, tüm süre boyunca ortalama mililitrede 25 kısımdır (ppm). Halojenli
anesteziklere maruz kalma sınırı (nitroz oksitsiz olarak) 2 ppm’dir.
Obstetrik Etkiler
Uterus düz kaslarında, volatil anesteziklerin damar düz kasları üzerindeki etkilerine benzer
biçimde, doza bağlı olarak kontraktilite ve kan akımında azalma gözlenir; bu yanıtın volatil
anestezikleri arasında benzer olduğu gözlenmiştir. 168, 169 Sonuç olarak, acil sezaryenlerde
genel anestezi sağlamak için yaygın biçimde kullanılan teknik, 0,5 MAC gibi düşük
konsantrasyonda ve nitroz oksitle birlikte volatil anestezik uygulamasıdır. Bu uygulama,
özellikle uterus kontraksiyonlarının gerekli olduğu doğum sonrası dönemde, uterus atonisi ve
kan kaybı olasılığını azaltır. 170 Uterus kontraksiyonları 1 MAC üzerindeki volatil anestezik
konsantrasyonlarında bozulabilir, daha yüksek konsantrasyonlar yeni doğan solunumunun
başlamasını geciktirebilir. 170 Geride kalan plasenta parçasının çıkarılması gibi bazı
durumlarda uterus relaksasyonu istenebilir. Böyle durumlarda, volatil anesteziğin kısa süreyle
yüksek konsantrasyonda uygulanması avantaj sağlayabilir. Spinal ve genel anestezinin yeni
doğan üzerindeki etkileri APGAR skoru ve asit-baz dengesi aracılığıyla değerlendirildiğinde,
bu verilerin anestezi tekniğinden etkilenmediği görülmüştür. 171 Daha hassas nörolojik ve
davranış değerlendirme ölçümleri olan Scanlon Erken Neonatal Nörolojik-davranışsal Skalası
(ENNS) ve nörolojik ve adaptif kapasite skorunda (NACS) genel anestezi sonrasında geçici
depresyon gözlenmiştir; ancak bu bulgular doğumu izleyen 24. saate kadar sürmemiştir. 171,172
Cerrahi sonrasında fötal kayıp, birinci ya da ikinci trimesterde artmış görünmektedir, ancak
bu bulguların çoğu akut abdomen ya da travma gibi acil durumdaki hastalarda
gözlenmektedir. Genellikle elektif operasyonlar en az doğumdan sonraki 6. haftaya kadar, ya
da ikinci trimesterin sonu veya üçüncü trimesterin başına ertelenir. İyi bir fötal prognoz elde
etmeyi sağlayan en önemli faktör, anestezi ve cerrahi sırasında yeterli uterus kan akımını
sürdürmektir.
Karbondioksit Absorbanlarıyla Anestezik Yıkım (degradation)
Erişkin genel anestezi uygulaması sırasında anestezik maddelerin çoğu kapalı ya da yarı
kapalı solunum devreleri aracılığıyla verilir. Bu da, devrede karbon dioksit absorban
maddenin kullanımını zorunlu kılar. Günümüzde kullanılan karbondioksit absorbanlarıyla
ilgili problemlerden biri, monovalan hidroksit bazları içeren (KOH ve NaOH) kimyasal
yapılarıdır. Bu güçlü bazlar tüm günümüz potent anesteziklerinin yıkımına veya ayrışmasına
yol açar. 173 Anestezik ayrışma, potasyum hidroksit ile biraz daha fazladır. Potasyum içeren
ancak sodyum hidroksit içermeyen baryum hidroksit lime, soda lime’ dan (daha az KOH ve
daha fazla NaOH içerir) daha fazla anestezik ayrışmaya neden olur. 174 Halotan ve
sevofluranın karbon dioksit absorbanlarıyla reaksiyonu, bu anesteziklerin haloalkenlerine
ayrışmasıyla sonuçlanır. 5 Halotan eser miktarda BCDFE (2-bromo-2-kloro-1,1-dikloroeten)
oluşturacak şekilde ayrışır. Sevofluranın ayrışmasıyla, eser miktarda “Compound A” (2,2-
difloro-1-triflorometilvinil eter) oluşur. Her ne kadar bu haloalkenlerin oluşumunun, cerrahi
hastalarda belirgin klinik renal etkisi gösterilemese de, ratlarda nefrotoksik olduğu
kanıtlanmıştır. 175 Dehidrate karbondioksit absorbanlarında, desfluran, izofluran ve
sevofluranın ayrışması karbon monoksit oluşumuna yol açar. 176, 177, 248
Compound A, karbon monoksit ve alev alma ile ilgili konulara girmeden önce, sodyum ve
potasyum hidroksit içeriği azaltılmış ya da tamamen kaldırılmış ruhsatlı çok sayıdaki yeni
karbon dioksit absorbanından bahsetmek gereklidir. Amsorb Plus ve DrägerSorb Free adlı
yeni absorbanlar temel olarak kalsiyum hidroksit içerirler. Bu yeni absorbanlar sevofluran,
enfluran, izofluran ve desfluran ile kimyasal olarak reaksiyona girmezler; böylece karbon
monoksit ve compound A’ ya ayrışma söz konusu olmaz (Şekil 15-31). 178-180
Compound A
Sevofluran, karbondioksit absorbanlarıyla baz katalizli ayrışmaya maruz kalır ve “compound
A” adı verilen bir vinil eter oluşur. Compound A oluşumu, düşük akım uygulaması ya da
kapalı solunum devreleri varlığında ve sıcak ya da çok kuru CO2 absorbanları ile artar.
Baryum hidroksit lime, soda lime’ dan daha fazla compound A üretir: Bu durum CO2 atılımı
sırasında ortaya çıkan hafifçe daha yüksek absorban ısısına bağlanabilir. 174
Compound A’ nın inspiratuar gaz ile uygulandığı rat çalışmalarında, renal tubuler nekroz
eşiğinin 290 ile 340 kısım/milyon (ppm) x saat (örn. 50 ppm x 6 saat= 300 ppm.st) olduğu
gösterilmiştir (Şekil 15-32). 181, 182 Nefrotoksisite, proksimal tubuldeki kortikal meduller tubul
hücre nekrozu ile karakterizedir. 175 Serum BUN ve kreatinin düzeyi artışı, glukozüri ve
proteinüri eşlik eden biyokimyasal bulgulardır. 175, 181 Ayrıca, idrar yoluyla atılan tübüler
hücrelerden kaynaklı n-asetil-beta-D-glukozaminidaz (NAG) ve alfa-glutatyon-S-transferaz
(GST) gibi çok sayıdaki enzim de hücre hasar göstergesi olarak kullanılmaktadır. 175,181
Compound A’ ya bağlı gelişen nefrotoksisite eşiğinde türlere ait farklar vardır. 250 gramlık
ratlarda bu eşik yaklaşık olarak 300 ppm.saat, 181, 262 domuzlarda 612 ppm.saatin üzerinde, 183
maymunlardaysa 600-800 ppm.saat değerleri arasındadır. Kapalı bir devreden ya da düşük
akımlı sistemlerden sevofluran uygulanan hastalar ve sağlıklı gönüllülerde, inspiratuar
compound A konsantrasyonları soda lime ve baryum hidroksit lime ile sırasıyla, 8 ile 24 ve 20
ile 32 ppm arasındadır. 185-187 320 ve 400 ppm.saat kadar yüksek dozlara maruz kalma ile renal
fonksiyonu değerlendiren klinik parametrelerde belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. 188,189
Randomize, prospektif gönüllü ve hasta çalışmalarında, düşük akımlı (0,5-1,0 L/dak) veya
kapalı devre sevofluran anestezisinin, gerek standart klinik renal fonksiyon parametreleri
(serum kreatinin ve BUN konsantrasyonları), gerekse deneysel renal fonksiyon yada yapısal
bütünlük göstergesi parametreler (proteinüri, glukozüri ve enzimüri) incelendiğinde olumsuz
renal etkileri gösterilememiştir.185,186,189,190-192 Aslında, düşük gaz akımıyla uzun süre uygulanan
sevofluranın, altta yatan renal hastalığı olanlar (plazma kreatinini > 1,5 mg/dL) üzerindeki
renal etkileri, yapılan çok sayıdaki çalışmayla incelenmiştir. 193,194 Bu çalışmalar sırasında,
maksimum sevofluranın dozu elde etmek ve compound A oluşumunu arttırmak için 1 LPM
değerinde taze gaz akımı uygulanmış, absorban madde olarak baryum hidroksit kullanılmış ve
minimal anestezik adjuvan madde verilmiştir. Sonuç olarak, sevofluranın renal fonksiyonu
gösteren standart klinik ve biyokimyasal parametreler üzerinde olumsuz etkisi olmadığı
gösterilmiştir. Elektif operasyona alınan hastalardan elde edilen yeni bulgular, serum BUN ve
kreatinin düzeylerinde değişime yol açmadan gelişen geçici proteinüri, glukozüri ve
enzimürinin, desfluran, izofluran ve propofol anestezi uygulamalarından sonra da
görüldüğünü göstermiştir. 186,187 Randomize, prospektif çalışmalardan elde edilen veriler
düşük akımlı sevofluran anestezisinin renal emniyetinine dair sağlam kanıtlar sunsa bile,
sevofluranın renal emniyeti hala tartışılıp, sorgulanmaktadır. 195,196
Klinikte düşük akımla uygulanan sevofluranın düşük renal hasar olasılığının, açığa çıkan
compound A düzeylerinin az olmasından başka bir açıklaması daha vardır. Compound A’ nın
kendisi organlar üzerinde toksik değildir. Compound A’ nın, sistein konjugatlarına
biyodegredasyonu ve daha sonra bu konjugatlar üzerindeki etkisiyle potansiyel toksik
thiollere dönüşüme neden olabilen beta-liyaz adlı renal enzimin etkisi toksik etkilere yol açar
(Şekil 15-33). 182,197 Compound A’ nın türler arasında sistein-s konjugatlarına
biyotransformasyon farklarını gösteren kanıtlar vardır. 198 Yeni elde edilen kanıtlar, sistein
konjugatlarının iki farklı yol ile (ya da her ikisiyle birden) uzaklaştırılabileceğini
düşündürmektedir.199 Detoksikasyon yoluyla, organ toksisitesine yol açmayan merkapturik
aside asetillenebilirler, ya da böbreklerde bulunan ve renal beta-liyaz adı verilen bir enzim
üzerine etki ederek reaktif ara maddeler oluştururlar (toksifikasyon yolu). Bu reaktif ara
maddeler ratlarda görülen renal hücre nekrozundan sorumludur. İnsanlardaki beta-liyaza
bağımlı metabolizma yolu, ratlardakinden çok daha az kapsamlıdır (8 ile 30 kat kadar daha az
aktif). 198 Böylece, ratlarla karşılaştırıldığında insanlar belirgin ölçüde daha az compound A
dozları alır ve compound A’nın daha düşük bir fraksiyonu renal beta-liyaz yolu ile metabolize
olur. Bu durum ratlarla karşılaştırıldığında, sevofluranın gönüllü ve hasta çalışmalarında
gözlenen emniyetinin açıklaması olabilir. Son olarak, farmakovijilans çalışmaları da,
sevofluranın nefrotoksik olmadığı izlenimi vermektedir. Klinikte yaklaşık olarak 1 dekattan
beri kullanılmakta olan sevofluran için, Amerika Birleşik Devletleri dışında pek çok ülkede
akım kısıtlaması bulunmamaktadır. Literatürde sevofluranın renal hasar yaptığını gösteren bir
adet olgu dahi bulunmamaktadır.
Karbon Monoksid ve Isı
Normal su içeriği (%13 ile 15) %5’ in altına inerse, CO2 absorbanı sevofluran, desfluran,
enfluran ve izofluranı, karbon monokside ayrıştırır. 176,177,200 Bu ayrışma, anesteziğin
absorbanla gösterdiği ekzotermik reaksiyonun sonucudur. Anesteziğin molekül yapısı ve
karbon dioksid absorban maddede güçlü baz varlığı, CO2 oluşumunda rol oynar. Desfluran,
enfluran ve izofluran CO oluşumunda gerekli olan diflorometoksi parçası içerir. CO2
absorbanları ile oda ısısında ya da oda ısısının biraz üzerinde yapılan çalışmalar, 1 MAC’ ın
biraz altındaki desfluran ve enfluranın sırasıyla 8000 ve 4000 ppm CO2 oluşumuna yol
açarken, yaklaşık olarak 2 MAC değerindeki sevofluranın 79 ppm CO2 oluşumuna yol
açtığını göstermiştir. 176 Desfluran, dehidrate baryum hidroksid ile birlikte uygulandığında
açığa çıkan CO miktarı, soda lime ile açığa çıkandan 3 kat daha fazladır, ancak sevofluranla
bu miktar önemsiz denecek kadar azdır. Klinikte kullanılan CO2 kanister ısısı 25 ile 45 oC
arasındadır, ancak çok düşük taze gaz akımı uygulandığında bu ısı daha fazla olabilir.
Sevofluran, laboratuar şartlarında CO2 kanister ısısı kontrol edilmeden kuru baryum
hidroksitle uygulanırsa, ortaya çıkan ekzotermik reaksiyon kanister ısısını arttırabilir.
Sevofluran uygulaması sırasında kanister ısısı 80 oC’ yi aşarsa, belirgin CO üretimi görülür. 177
Karbon dioksid absorbanı kurumuş olan anestezi cihazı ile uzun süreli yüksek taze gaz akımı
uygulanması sonucunda CO zehirlenmesi olguları bildirilmiştir. 201-204 Deneysel ortamda,
baryum hidroksitin 14 saat süreyle 10 L/dakika taze gaz akımı uygulanarak gece boyunca
kurutulması, desfluran kullanımı sırasında belirgin CO oluşumuna yol açmazken, 24-66 saat
süreyle uygulanan taze gaz akımı ile kurutma işlemi belirgin CO oluşumuna yol açmıştır. 205
Desfluran, anhidroz CO2 absorbanlarıyla en fazla CO açığa çıkaran ajanken, sevofluran en
fazla ısının açığa çıkmasına yol açar. Güçlü ekzotermik reaksiyon belirgin ısı üretimine, alev
almaya ve hasta yaralanmalarına yol açar. 206,207 Sevofluran % 11’in altındaki
konsantrasyonlarda yanıcı olmasa da, CO2 absorban madde ile teması sonucunda açığa çıkan
formaldehid, metanol ve format tek başına ya da oksijenle birlikte yüksek kanister ısısında
yanıcı olabilir. 1 MAC sevofluran deneysel olarak kuru absorbanlarla uzun süreli temas
ederse, 300 oC’ yi aşan kanister ısıları ortaya çıkar ve duman, plastik parçaların erimesi,
patlamalar ve yangın görülebilir.
Anestezikleri ayrıştırmayan (compound A ya da karbon monokside) yeni absorbanlar
bulunmaktadır ve bunların ekzotermik reaksiyonları azalttığı düşünülmektedir. Hasta
güvenliği açısından bakıldığında, destrüktif nitelikte olmayan CO2 absorbanının yaygın
kullanımı izlenecek yol olmalıdır. 173 Bu yeni CO2 absorbanlar (Amsorb Plus ve
DrägerSorb Free) yüksek maliyet ve baryum hidroksit lime ve soda lime’ dan daha düşük
absorbsiyon kapasitelerine rağmen faydalı olabilirler. Destrüktif olmayan absorban kullanımı,
anestezik maddenin bozulmasına bağlı tüm potansiyel komplikasyonları ortadan kaldırır ve bu
komplikasyonların sonucunda ortaya çıkan ilave laboratuar testler, hastanede kalış süresi ve
tıbbi/yasal masraflar gibi olası ek giderleri en aza indirir. Bu yeni absorbanların rutin klinik
kullanımda benimsenmesi, anestezi cemiyetinin hasta emniyetiyle ilgili hedefleriyle tutarlıdır.
ANESTEZİK MADDE METABOLİZMASI
Flora Bağlı Nefrotoksisite
Halojenli anesteziklerin nefrotoksisiteye yol açan serbest inorganik flora metabolize olması
(biotransformasyon), günümüzde metoksifluran için kabul edilen bir olgudur. Metoksifluran,
daha az oranda da enfluranın metabolize olması, renal toplayıcı tubullerde iyi tanımlanmış
olan hasarla sonuçlanmaktadır. 208,209 Bu anesteziklerle ortaya çıkan nefrotoksisite,
vazopressine yanıt vermeyen, dilue poliüri, dehidratasyon, hiponatremi, hiperozmolarite,
BUN ve kreatinin artışıyla karakterize olan yüksek debili renal yetersizlik şeklinde kendini
gösterir. Bu anesteziklerin metabolizması ile artmış plazma flor konsantrasyonları arasındaki
ilişki, “flor hipotezi” nin geliştirilmesine neden olmuştur..208 Nefrotoksisite, volatil
anesteziklerin flora metabolize olmasıyla gelişir; renal hasara yol açan son madde inorganik
flordur. Bu hipotez kısa süre önce, sevofluranın serum flor konsantrasyonunu geçici olarak
arttıracak şekilde %5 oranında metabolize olması nedeniyle, yeniden araştırılmıştır. Ancak
sonuçta renal konsantrasyon defektine yol açmadığı görülmüştür. 209 Geleneksek hipotez, hem
yüksek sistemik flor konsantrasyonunun süresinin (flor zaman grafiğinde eğrinin altında kalan
alan), hem de maksimum flor konsantrasyonunun (50 µM üzerindeki maksimum değerlerin
toksik eşiği temsil ettiği görülmüştür) nefrotoksisite ile ilişkili olduğu iddia eder (Şekil 15-
34). 208 Florid konsantrasyonlarına oranla sevofluranın emniyetli, enfluranınsa nisbeten
emniyetli olması, metoksiflurana oranla vücuttan daha hızlı uzaklaştırılmaları, plazma flor
konsantrasyonunun hızla düşmesi ve sonuç olarak metabolize olan anestezik madde
miktarının daha az olması nedeniyledir. 210
Konuya açıklık kazandıran yeni bir yayın, renal toksisiteyi açıklayan geleneksel flor
hipotezinin modifiye edilmesine neden olmuştur. 211 Metabolizmanın yeri, toksisiteyi
belirlemede önemli bir faktördür (örn. nefrotoksisiteye yol açan renal metabolizma).
Metoksifluran böbrekte, sevofluran ve enflurana oranla flora çok daha fazla metabolize olur.
Bu durum, böbrekte metoksifluranın metabolizmasından sorumlu çok sayıdaki sitokrom P450
enzimi (P450-2A6, P450-3A, P450-2E1) ile ilişkili olabilir. 211 Aksine, sevofluran ve enfluran
primer olarak sitokrom P450-2E1 tarafından metabolize olur. Metoksifluran metabolizması
ve/veya metoksifluran metabolizmasında rol oynayan P450 izoenzimleri aracılığıyla oluşan
renal flor, bu anesteziğe bağlı oluşan nefrotoksisiteden sorumlu olabilir. Bu nedenle,
sevofluran ve enflurana uzun süreyle maruz kalma sonrasında ortaya çıkan nisbeten yüksek
plazma flor düzeyine bağlı toksisite potansiyeli, renal deflorinasyonun minimal olması
nedeniyle ortadan kaldırılabilir. Renal konsantrasyon defektlerinin bu anesteziklerle
görülmeme nedeni böylece açıklanabilir. 209,211,273
Total anestezik dozu, enzim indüksiyonu ve obezite gibi faktörlerin biotransformasyonu
arttırdığı kanıtlanmıştır. Fenobarbital, fenitoin ve izoniazid gibi ilaçlar hepatik sitokrom P450
enzimlerinin aktivitesini arttırır. 212 Obezite, halotan, enfluran ve izofluranın
metabolizmasında (deflorinasyon) artmışa neden olur. Bununla birlikte, obezitenin
sevofluranın deflorinasyonu üzerindeki etkisi açıklık kazanmamıştır. 213
Metabolizmaya Bağlı Karaciğer Hasarı:
Halotan Hepatiti
Günümüzde kullanılan volatil anesteziklerin çoğu karaciğerde postoperatif fonksiyon
bozukluğuna yol açsa da, en fazla halotan üzerinde odaklanılmıştır. Bunun nedeni kısmen,
halotanın oksidasyon yoluyla açığa çıkan ve daha sonra hapten gibi davranarak immün
reaksiyonu tetikleyen metabolitinin karaciğer sitokromlarına bağlanmasıdır. Bu
hipersensitivite reaksiyonu şiddetli karaciğer hasarı ve fulminan karaciğer yetersizliğiyle
ilişkilidir. Postoperatif sarılık ve anormal karaciğer enzim değerleri görülmesinin, viral
hepatit, varolan karaciğer hastalıkları (Gilbert hastalığı gibi), kan transfüzyonu, septisemi, ilaç
reaksiyonları, intra ve postoperatif hipoksi ve hipotansiyon ve cerrahi prosedüre bağlı gelişen
direkt doku travması gibi pek çok sebebi vardır. 150 Halotan uygulamasından 28 gün sonra
bilinen başka bir karaciğer rahatsızlığı nedeni olmayan kişilerde görülen karaciğer hasarı
halotan hepatiti şeklinde tanımlanır ve tanı genellikle diğer olasılıkların elimine edilmesi
yöntemiyle konur.
Halotan klinik kullanıma 1956 yılında sunuldu ve 1958 yılında halotan ile anestezi sonrasında
görülen açıklanamayan sarılık ile ilgili olgular bildirilmeye başlandı. 1963 yılında en az 350
%18 oranında metabolize olduğu ve 214 metabolitlerin oksidatif yolla metabolize olduğu
gösterildi. Halotanın hepatik sitokrom P450 2E1 ile oksidatif metabolizmasının, karaciğer
mikrozomal proteinlerini kovalent olarak modifiye eden reaktif ara ürün trifloroasetil (TFA)
tarafından katalizlendiği bilinmektedir. Bu kompleks bazı kişilerde, immunoglobulin G
antikorlarıyla karakterize bir immun yanıt gelişimine yol açabilir. Ancak halotan hepatiti iki
klinik sendromdan biri olarak ortaya çıkar ve sadece bir tanesinin immun mekanizmayla
açıklanması olasıdır. 150,215 Sendromlardan her biri sorunsuz bir anestezi ve cerrahi sonrasında
doz-zaman ilişkisinden bağımsız olarak ortaya çıkabilir. En çok görülen, halotan alan
erişkinlerin %20’ ye yakınında görülen hafif, kendiliğinden kaybolan postoperatif hastalıktır.
Bu durum halotanın redüktif metabolizmasına bağlanmıştır ve düşük oksijen ya da hipoksi
söz konusu olduğunda bu yolla metabolizma artar. İzofluranın, desfluran, sevofluran ve
enfluran ile redüktif metabolizma söz konusu değildir. Bu durum halotanın karaciğer kan
akımını (hem portal ven, hem de hepatik arter kan akımı) azaltan tek volatil olduğu gerçeğiyle
ilişkili olabilir. 216,217 Redüktif metabolizma sonrasında ortaya çıkan tipik hepatit tablosu,
bulantı, letarji, ateş, transaminazlarda orta derecede artış ve nadiren geçici sarılıkla kendini
gösteren, hızlı gelişimli (1-3gün), fakat hafif seyirli ve ilerleyici olmayan karaciğer hasarıdır.
İmmun hepatit mekanizmasının aksine, tekrarlayan uygulama gerekmez; halotan ile ilk
temasta görülebilir.
Yakın zamanda yapılan çok sayıdaki araştırma, halotana bağlı ve immun sistem aracılı hepatit
gelişiminde redüktif metabolizmanın önemli rol oynadığını düşündürmektedir. 150 Halotanın
bir metabolitinin karaciğerdeki sitokromlara bağlanmasıyla hapten gibi davranabileceği ve
hipersensitivite yanıtına neden olma ihtimali vardır. 218 Bu olasılığın desteklenmesinin nedeni,
eozinofili, ateş, dökünütü, artralji gibi klinik hepatit bulgularıyla birlikte halotana daha önce
maruz kalma hikayesinin olmasıdır. Yakın akrabalarda bildirilen halotan hepatiti olguları
nedeniyle genetik yatkınlık olasılığı üzerinde durulmuştur. 215 İmmun sistem aracılı
mekanizmayı düşündüren en güçlü kanıt halotan hepatit tanısı olan hastaların %70’inin
dolaşımında bulunan immunoglobulin G (IgG) antikorlarıdır.150, 218 Bu antikor halotanın
redüktif metabolitine karşı değil, oksidatif bir madde olan TFA halidine karşı gelişir. TFA
halid hepatosit yüzeyine yapışır (Şekil 15-35). 219 Halotan uygulaması sonrasında enzim-bağlı
immunosorban ve “immonoblotting” teknikleri aracılığıyla yapılan ölçümler sonucunda, rat
karaciğerinde TFA proteinlerinin varlığı gösterilmiştir. Bu değişime uğramış proteinler,
immun sistem tarafından neoantijen olarak görülerek, antikor oluşumuna yolaçabilirler. Bu
antikorlar günümüzde anti-TFA albümin aktivitesinin insan serum örneklerinde, ELISA
yöntemiyle belirlenmesiyle tanınabilir. 220
Halotan uygulaması sınrasında görülen ve sitokrom P450 2E1 sistemiyle bağlantılı bu
metabolik yol, enfluran, izofluran ve desfluran uygulamalarında görülen metabolik yol ile
benzerdir. Ancak, neoantijenlerin görülmesi, her ajanın metabolize olma miktarı ile ilişkilidir.
Bu da, antijenik yük açısından sıralamanın, halotan > enfluran > izofluran > desfluran
şekilinde olduğunu düşündürmektedir. 221 Aslında literatürde, bu anesteziklerin tümünün
immun sistem aracılı hepatit ile ilişkili olduğunu gösteren olgu sunumları bulunmaktadır. 220,
222, 223, 311 Halotana bağlı gelişen fulminan hepatit insidansı 1/35,000 iken, 224 izoflurana bağlı
karaciğer yetersizliği gelişme oranı sadece 1/3,500,000 dir; desfluran ile daha da düşük bir
oran beklenir. İnsanlarda sevofluran ile gelişen karaciğer nekrozu olgusu bulunmamaktadır.
Sevofluran TFA halide metabolize olmaz; daha ziyade neoantijen özellikte olmayan
heksafloroizopropanole metabolize olur (Şekil 15-36). 147 Desfluran volatil anestezikler
arasında en az metabolize olandır, metabolizması sonucunda çok az miktarda yan ürün açığa
çıkar. Sadece bir olguda desfluran kullanımına bağlı hepatotoksisite bildirilmiştir.220 Bu
hastanın 18 ve 12 yıl önce olmak üzere iki kez halotana maruz kalarak sensitize olması, masif
hepatotoksisiteye neden olmuştur. Bu hastanın serumunda anti-TFA antikorlar tanımlanmıştır.
Burada başka bir problem daha vardır. Hepatite yolaçan immunolojik hafıza ilk halotan
temasından 28 yıl sonra görülmüştür. 225 Ayrıca bir anestezik ile temas sonucunda farklı bir
başka anesteziğe karşı sensitizasyon gelişimi de bildirilmiş ve bu olay “cross-sensitivite”
olarak adlandırılmıştır. 220,226 Kısa bir süre önce bu otoantikorların, anesteziklerin düşük
dozlarına kronik olarak maruz kalan sağlık personelinin (PACU hemşireleri, anestezi
hemşireleri, anesteziyologlar) %10’unda bulunduğu gösterilmiştir. 221,227 Bu sonuçlar endişe
verici olmasa da, ilgi çekicidir ve metabolizma hızı yüksek anesteziklerin ameliyathaneden
uzaklaştırılması gerektiği inancının doğrulanması gereklidir. Halotanın klinik kullanıma
sunulmasını izleyen 2 yıl içinde neden olduğu karaciğer hasarını bildiren olgu sunumlarının
varlığına rağmen, halotan ile ilişkili hepatit ve fulminan hepatik yetersizlik olgularının
mekanizması ile ilgili günümüzdeki konsensusa ulaşılması, 35 yıl süren bir araştırma ve
tartışma süreci sonunda olmuştur. Halotanın erişkin cerrahi olgularda kullanılmaması ve
pediyatrik hastalarda kullanımının şiddetle engellenmesi gerektiği görüşü bu araştırmacıların
fikridir. Hernekadar pediyatrik hastalarda hepatit insidansı çok düşük görünse de, endişemiz
hayatın ileri yıllarında tekrarlayan anestezi uygulamaları sırasında immunolojik hafızanın
hepatite yol açmasıyla ilgilidir. Halotanın eser miktarına kronik olarak maruz kalan sağlık
çalışanlarının sağlık durumu da bir başka endişe sebebidir. Yeni volatil anesteziklerin
hepatotoksisite potansiyeli oldukça düşüktür ve bir fulminan karaciğer vakasının bile
önlenebilmesi önemli olduğundan, halotan, enfluran gibi eski ve fazla oranda metabolize olan
anesteziklerin kullanımından kaçınılması gereklidir.
VOLATİL ANESTEZİKLERİN KLİNİK KULLANIMI
Anestezi İndüksiyonu
Günümüzde anestezi intravenöz yolla uygulanan sedatif-hipnotiklerle sağlansa da, volatil
anesteziklerin maske yoluyla bu amaçla kullanımı giderek artan ilgi görmektedir. Bu
pediyatrik anestezide olağan bir uygulamaysa da, erişkinlerde daha nadir uygulanır.
Siklopropan ve eterin kullanıldığı dönemde, maske ile anestezi indüksiyonu standart
yöntemdi. Bu tekniğe olan ilginin yeniden artması, daha yeni, potent, solubilitesi zayıf ve
keskin kokulu olmadığından kolaylıkla inhale edilebilen bir anestezik olan sevoflurana
bağlanabilir.228 Gaz anesteziklerle indüksiyon tekniğinin önemli bir özelliği, hastanın hızlı
biçimde derin nefes alması ve bu şekilde tarihte kullanılan yüksek solubuliteye sahip eter ile
görülen anestezinin 2 aşamasına ait (eksitasyon, salivasyon, öksürme, hareket) istenmeyen
yan etkilere yol açmamasıdır. Pediyatrik hastalarda halotanla anestezi indüksiyon uygulaması
oldukça yaygın bir uygulamadır. Erişkin hastalarda maskeyle indüksiyonun yeniden önem
kazanması, bu tekniğin sevofluran ile uygulanmasıyla sağlanan potansiyel emniyet ve
faydalarına odaklıdır. 229-232 Volatil ajanla indüksiyon spontan solunumun korunmasını
sağlarken, yüksek dozdaki sevofluran solunumu baskıladığından hastalar zorunlu olarak kendi
anestezi derinliklerini regüle ederler, bunlar volatil ajanların emniyetine ilişkin temel
konulardır. Eğer 2. aşamada görülen eksitasyon sırasında problem olsaydı, ajanın güvenliğine
ilişkin endişeler söz konusu olurdu, ancak klinik çalışmalar durumun gerçekte böyle
olmadığını göstermiştir. Sevofluranın düşük kan: gaz solubilitesi indüksiyonu hızlandırır. %8
sevofluranın maskeyle uygulanması sırasında şuur kaybı tipik olarak ortalama 1 dakika içinde
gelişir. Spontan solunumu koruması ve sekresyona yol açmaması nedeniyle sevofluran
erişkinlerdeki zor hava yolu yaklaşımında da kullanılır. 233 Zor hava yolundan şüphelenilen
durumlarda tercih edilen geleneksel “uyanık değerlendirme” (uyanık hastada direkt
laringoskopinin tolere edilmesine izin veren dozdaki ilacın titre edilerek iv yolla
uygulanması), laringoskopik değerlendirme tolere edilinceye kadar spontan solunum
aracılığıyla yüksek konsantrasyonda sevofluran uygulanması şeklinde modifiye edilmiştir.
Maske ile %7 oranında sevofluran uygulamasından 2 dakika sonra laringeal maske başarılı
biçimde yerleştirilebilir. 230 İnspiratuar gaz karışımına nitroz oksid eklenmesi indüksiyonu
fazla etkilemez. Gaz indüksiyon tekniği önceden verilen benzodiazepinlerle desteklenirken,
opioidlerin önceden verilmesi apne gelişimine yol açabilir. 231 Bu tekniğin faydası, klinisyenin
dikkatini indüksiyon sekansı sırasında uygulayacağı ilaçlara ve onları iv yolla uygulamaya
vermektense, sadece havayoluna yöneltebilmesidir. Daha önemlisi, bu teknik hastaların %90’
dan fazlası tarafından onaylanmıştır. Sevofluranın maskeyle anestezi indüksiyonda
kullanımıyla ilgili pek çok teknik tanımlanmıştır. Bunlar; devrenin önceden doldurulması
(yeniden soluma balonunun boşaltılması, kaçak (pop-off) valfinin açılması, vaporizörün
8L/dak taze gaz akımı ile birlikte %8’e ayarlanması ve maskenin hastaya uygulanmasından
önce 60 saniye süreyle bu ayarın sürdürülmesi) ekspirasyon sonu volümden maksimum
inspiratuar volüme ulaşılacak şekilde uygulanan tek solukla indüksiyon ve ard arda alınan
derin solukları içerir. Bu yöntemlerin tümü genellikle 1 dakika içinde başarılı biçimde şuur
kaybı sağlamaktadır.
Anestezi İdamesi İçin
Volatil anestezikler anestezi idamesinde kullanılan en popüler ajanlardır. İnhalasyon yoluyla
kolayca uygulanırlar, hızla titre edilirler, hatırlamayı önlemede yüksek güvenlik sınırına
sahiptirler ve anestezi derinliği, doku düzeyleri end-tidal konsantrasyon monitorizasyonuyla
izlenirken, hızla ayarlanabilir. Etkileri yaş ya da vücut yapısından bağımsızdır. Bu ajanların
ameliyathanede, iskelet kası gevşemesi, çoğu vakada kalp debisi ve serebral kan akımının
korunması ve nisbeten öngörülebilen bir iyileşme profili sağlamak gibi bazı olumlu özellikleri
vardır. Analjezik etkilerinin olmaması, postoperatif bulantı ve kusmaya neden olmaları,
karbon monoksid zehirlenmesi ve hepatite yol açmaları, günümüz volatil anesteziklerinin
dezavantajlarından bazılarıdır.
FARMAKOEKONOMİ VE AHLAKİ DEĞERLERE DAYANAN KARARLAR
Günümüzdeki maliyet politikaları, klinisyenleri sürekli olarak, antiemetikler, nöromuskuler
blokerler ve volatil ajanlardan daha ucuz olanı kullanma konusunda baskı altında tutmaktadır.
Klinisyenler bu politikalara yenik düşerse, değerlere dayalı anestezi uygulamasına
odaklanmalıdırlar. Bu uygulama, en uygun maliyetle en iyi sonuçların elde edilmesini
sağlamak içindir. Değerlere dayalı karar alınmasında rol oynayan faktörler, ilacın etkinliği,
yan etkileri, ilacın maliyeti ve dolaylı etkilerdir. Etkinlik açısından değerlendirildiklerinde,
volatil anesteziklerin tümü benzerdir; cerrahi girişimler sırasında anestezi sağlamak için
kullanılır ve etkileri kolayca geri döndürülebilir. Yan etkiler söz konusu olduğunda,
gözönünde bulundurulması gereken konular; ciddi yan etki ya da toksisiteye karşılık
yönetilebilen yan etkiler ve bu yönetilebilen yan etkilerin maliyeti ne ölçüde arttırdığıdır.
Ciddi yan etkilere gelince, en ucuz volatil anestezik kullanılıyorsa, kalbi aritmilere duyarlı
kılması ve fulminan hepatik nekrozla sonuçlanabilen immun yanıta yolaçması nedeniyle
hayatı tehdit etme potansiyeline sahip olduğu unutulmamalıdır. Halotanın ameliyathaneye
uygun bir ajan olmadığı konusunda güçlü kanıtlar sunulabilir. Volatil anestezklerin sık
karşılaşılan ortak yan etkisi bulantı ve kusmadır. Volatil anestezi sonrasında görülen bulantı,
kusmayı tedavi etmek için kullanılan ilaçlara olan ihtiyacın, akla yakın biçimde yapılan
maliyet değerlendirmeleriyle tartılması gereklidir. Direkt maliyet, basit bir biçimde sıvının
mL’si başına ya da şişe başına hesaplanan maliyetten ibaret değildir. Daha çok, istenen MAC
düzeyine ulaşmak için gereken anestezik potensi, taze gaz akımı ve anestezik madde
maliyetinin beraber hesaplanmasından oluşur. 2 L/dakika taze gaz akımıyla birlikte uygulanan
desfluran ve sevofluranın yaklaşık olarak 13 $ ile 15 $ /saatlik bir maliyeti vardır. 2 L/dakika
taze gaz akımıyla birlikte uygulanan izofluran için bu maliyet 1 $ ile 2 $ / MAC-saattir. 234
Sevofluran ve desfluran uygulaması sırasında sadece taze gaz akımının yarıya indirilmesiyle
saatlik MAC başına maliyet, bu ajanların etkinlik ve hızını kısıtlamadan, yarıya düşürülebilir.
Dolaylı maliyet belki de belirlenmesi en güç olandır, ancak yeni volatil ajanların maliyetinin
hesaplanması sırasında en önemli konu olabilir. Dolaylı maliyete, ameliyathanede kalma
süresine ilişkin maliyet, PACU’ da kalmanın maliyeti ile karşılaştırıldığında PACU’ da
kalmadan daha düşük basamaktaki bir servise transferin sağladığı düşük maliyet, harcanan iş
gücünün maliyeti, anestezik ajana bağlı gelişen kötü sonuçların ortaya çıkardığı hukuksal
problemlere ait maliyet gibi prognozla ilgili masraflar örnek olarak verilebilir.
Daha yeni ve pahalı volatil anestezikler olan sevofluran ve desfluran kullanımının
savunulmasının en önemli nedeni bu ajanlarla anesteziden uyanma hızının yüksek olmasıdır.
Bu yüksek hızın çalıştığımız ambulatuar anestezi ortamına ve opere edilen hastaların hızlı
sirkülasyonuna uygun olduğu görülmektedir. Bu tez, klinisyenin becerilerinden birinin volatil
anesteziklerin titrasyonu olması gerektiği temel bilgisiyle çelişmektedir. Anestezik ajandan
bağımsız olarak, klinik tecrübe ya da işlenmiş EEG monitörlerinin (bispektral indeks gibi)
yardımıyla erirliği en yüksek ajanlarla bile iyi bir titrasyonla anesteziden hızlı uyanma
sağlanabilir. Ancak, uzun süren operasyonlarda erirliği az (fakat en pahalı) olan ilaçların
kullanımını destekleyen güçlü kanıtlar bulunmaktadır (15-37).3 Bu durumda yüksek olan
anestezinin direkt maliyeti, daha hızlı uyanma ve uyanma odasından daha çabuk çıkma gibi
çok daha ideal bir iyileşme profili ile dengelenir. İlginç bir biçimde, kısa süren operasyonlarda
erirliği düşük ajan kullanımının, taburculuk süresi üzerinde avantajı olduğunu göstermek
zordur.
TEŞEKKÜR
Yazar, Iowa Üniversitesi, Anesteziyoloji Departmanından Dr Philip Schmid’e bu bölümün
daha önceki baskısında bulunan “Farmakokinetik Prensipler” başlıklı bölüme olan
katkılarından dolayı teşekkür eder.
ŞEKİLLER
Şekil 15-1. İnhalasyon anesteziklerinin kimyasal yapısı. Halotan, halojenlenmiş etan derivesi
niteliğindeki bir alkendir. İzofluran ve enfluran metil etil eter yapıdaki izomerlerdir.
Desfluran, klor atomunun yerini florun alması ile izoflurandan ayrılır, sevofluran bir metil
izopropil eterdir.
Şekil 15-2. Alveoler anestezik konsantrasyonunun (FA), inspiratuar konsantrasyona doğru
yükselmesi, solubilitesi en düşük anestezikler olan nitroz oksit, desfluran ve sevofluranla en
hızlıdır. Halotan gibi daha yüksek solubiliteye sahip ajanlarla yükselme hızı çok yavaştır.
Tüm veriler insan çalışmalarına aittir. (Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark:
Comparison of kinetics of sevoflurane and izoflurane in humans. Anesth Analg 72: 316,
1991; Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark’ dan uyarlanmıştır: Kinetics of desflurane,
izoflurane and halothane in humans. Anesthesiology 74: 489, 1991).
Şekil 15-3. İkinci gaz etkisini gösteren bir grafik ve formüller. Bu hipotetik örnekte ilk
inspirasyonda ikinci gaz potent anesteziğin %2’ si kadar konsantrasyonda olacak ve birinci
gazın (nitroz oksit) %50’ sinin tutulumunu sağlayacak şekilde ayarlandı. İkinci gaz nitroz
oksidin alımı nedeniyle konsantre oldu (orta panel). İnspiratuar ikinci gazın (Fı=%2)
yenilendiği bir sonraki solukta, nitroz oksidin bir önceki solukta alımı sonucunda, ikinci gaz
%2,7 olacak şekilde konsantre oldu.
Şekil 15-4. Nitroz oksit alan köpeklerden elde edilen grafiğin üst yarısında konsantrasyon
etkisi gözlenmektedir. %70 nitroz oksit uygulanmasıyla, %10 oranında uygulanan nitroz
okside oranla FA/FI yükselmesi çok daha hızlıdır. İkinci gaz etkisi alttaki grafikte
gösterilmiştir. %0,5 halotan %70 nitroz oksitle birlikte verildiğinde FA/FI oranı, %10 nitroz
oksitle verilmesine oranla, çok daha hızlı yükselir. (Epstein R, Rackow H, Salanitre E ve ark’
dan uyarlanmıştır: Influence of the concentration effect on the uptake of anesthetic mixtures:
The second gas effect. Anesthesiology 25: 364, 1964).
Şekil 15-5. Ventilasyon dakikada 2 Litreden 8 Litreye artırılırsa, FA/FI oranı daha hızlı artış
gösterir. Solubilite ventilasyonun bu etkisini değiştirir; örneğin, bu etki solubilitesi en az olan
anesteziklerle (nitroz oksit) en fazla iken, solubilitesi daha fazla olan anesteziklerle (halotan)
en azdır. (Eger EI II: Ventilation, circulation and uptake. In Eger EI II (ed): Anesthetic
Uptake and Action, p 122. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974).
Şekil 15-6. Eğer ventilasyon sabit değerdeyse, kardiyak debide dakikada 2 L’den 8 L’ ye
artış, anestezik tutulumu (uptake) şiddetlendirerek, alveoler anestezik konsatrasyonunu azaltır,
böylece FA/FI artış hızı yavaşlar. Bu etki daha soluble olan anestezikler (halotan) ile, az
soluble anesteziklerle (nitroz oksit) olduğundan daha belirgindir. (Eger EI II: Ventilation,
circulation and uptake. In Eger EI II (ed): Anesthetic Uptake and Action, p 131. Baltimore,
Williams & Wilkins, 1974).
Şekil 15-7. Ventilasyon/perfüzyon anormalikleri söz konusu olmadığında, alveoler (PA) ya da
end-tidal (PET) ve arterial (Pa) anestezik parsiyel basınçları hep birlikte (düz çizgi), inspiratuar
parsiyel basınç değerine doğru artarlar (PI). Kardiyak debinin %50’ si akciğerlerden şant
şeklinde geçtiğinde, arteriyel parsiyel basınç artış hızı yavaşlarken, end-tidal parsiyel basınç
değerinin (kesintili çizgiler) yükselme hızı artar. Şantın etkisi, solubilitesi en az olan
anesteziklerle en fazladır. (Eger EI II, Severinghaus JW den uyarlanmıştır: Effect of uneven
pulmonary distribution of blood and gas on induction with inhalation anesthetics.
Anesthesiology 25: 620, 1964).
Şekil 15-8. Anestezik gazların eliminasyonu, end-tidal anestezik konsantrasyonunun (FA),
uygulama sırasındaki son ve eliminasyonun başlamasından hemen önceki FA değerlerine
(FAO) oranı şeklinde tanımlanır. Anestezik sunumunun sonlanmasını izleyen 120 dakika
boyunca, sevofluran ve desfluranın eliminasyonu, izofluran veya halotana göre 2 ile 2,5 kat
daha hızlıdır (ordinat için skala logaritmiktir). (Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark:
Comparison of kinetics of sevoflurane and izoflurane in humans. Anesth Analg 72: 316, 1991;
ve Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark’ dan uyarlanmıştır: Kinetics of desflurane,
izoflurane, and halothane in humans. Anesthesiology 74: 489, 1991).
Şekil 15-9. Hem solubilite, hem de anestezi süresi, anestezi uygulamasının sonlandırılmasını
takiben (FAO) anesteziğin alveoler konsantrasyonun (FA) azalmasında etkilidir. Uzun anestezi
süresi (15 dakikadan 240 dakikaya), solubilitesi düşük anesteziklerin alveoler
konsantrasyonunun azalmasını hafifçe yavaşlatır (soldaki grafik). Kan ve doku solubilitesi
daha yüksek olan bir ajan (sağdaki grafik) anestezik eliminasyonunu yavaşlatır ve etki
süresini arttırır. (Stoelting RK, Eger EI II’ den uyarlanmıştır: The effects of ventilation and
and anesthetic solubility on recovery from anesthesia: An in vivo and analog analysis before
and after equilibrium. Anesthesiology 30: 290, 1969).
Şekil 15-10. Halotanın CMRO2 üzerindeki kontrolün yüzdesi olarak gösterilmiş etkileri
(uyanık). Grafikte end-tidal izofluran konsantrasyonuna karşılık CMRO2 değerleri verilmiştir.
CMRO2’ deki değişimleri gösteren regresyon çizgileri, EEG kaydedilen her bölge için
çizilmiştir. Burada tanımlanan patern, çalışılan tüm anestezikler için karakteristiktir (enfluran,
halotan ve izofluran). (Stullken EH Jr, Milde JH, Michenfelder JD ve ark’ dan uyarlanmıştır:
The non-linear responses of cerebral metabolism to low concentrations of halothane,
enflurane and thiopental. Anesthesiology 46: 28, 1977).
Şekil 15-11. Yaşın MAC üzerindeki etkisi. Regresyon çizgileri, farklı çalışmalarda elde
edilen verilere uymaktadır. Veriler yaşları 1 ile 80 arasında değişen hastalardan elde
edilmiştir. (Mapleson WW’ den uyarlanmıştır: Effect of age on MAC in humans: A meta-
analysis. Br J Anaesth 76: 179, 1996).
Şekil 15-12. Halotan ya da izofluran alan gönüllülerde cerrahi uyaran yokken ve
normokapnide ölçülen serebral kan akımı (ve hızı) değerleri. Anestezi yüzeysel iken halotan
(izofluran ile değil) serebral kan akımını arttırır. İzofluranın 1,6 MAC değeri de serebral kan
akımını arttırır. (Eger EI, II’ den uyarlanmıştır: İzoflurane (Forane): A compendium and
reference. Madison, Ohio Medical Products). 1,5 MAC değerlere kadar uygulanan sevofluran
ve desfluran anestezisi sırasında ve öncesinde yapılan serebral kan akım hızı (SKAH)
ölçümlerinde, SKAH’ nın değişmediği görülmüştür. (Bedforth NM, Hardman JG, Nathanson
MH’ dan uyarlanmıştır: Cerebral hemodynamic response to the introduction of desflurane: A
comparison with sevoflurane. Anesth Analg 91: 152, 2000).
Şekil 15-13. Uyanık kişilerde (veya fentanil ve N2O bazal) ve 0,5 ve 1,5 minimum alveoler
konsantrasyon (MAC) konsantrasyonlarda anestezik uygulananlarda dinamik otoregülasyon
hızı (dRoR). Değerler ortalama ± SD (izo/des için SE) olarak verilmiştir. * : bazal değer ile
karşılaştırıldığında p<0,05; ** bazal değer ve sevofluran ile karşılaştırıldığında p<0,001.
(Summors AC, Gupta AK, Matta BF’ ye ait veriler. Dynamic cerebral autoregulation during
sevoflurane anesthesia: A comparison with izoflurane. Anesth Analg 88:341, 1999; ve Strebel
S, Lam A, Matta B ve ark: Dynamic and static cerebral autoregulation during izoflurane,
desflurane and propofol anesthesia. Anesthesiology 83: 66, 1995).
Şekil 15-14. Potent bir anestezikle genel anestezi uygulanan gönüllülerde kalp atım hızı ve
kan basıncı değişimleri (uyanık bazal değerden). Halotan 1,5 MAC’ ın altındaki değerlerde
kalp atım hızında çok az değişikliğe yolaçarken, anesteziklerin tümü kan basıncında benzer
ölçüde düşüşe yolaçmıştır. (Malan TP Jr, DiNardo JA, Isner RJ ve ark’ dan uyarlanmıştır:
Cardiovascular effects of sevoflurane compared with those of izoflurane in volunteers.
Anesthesiology 83: 918, 1995; Weiskopf RB, Cahalan MK, Eger EI II ve ark: Cardiovascular
actions of desflurane in normocarbic volunteers. Anesth Analg 73:143, 1991; ve Calverley
RK, Smith NT, Prys-Roberts C ve ark’ dan uyarlamıştır: Cardiovascular effects of enflurane
anesthesia during controlled ventilation in man. Anesth Analg 57: 619, 1978).
Şekil 15-15. Potent volatil anestezikle genel anestezi uygulanan gönüllülerde kardiyak debi,
sistemik vasküler direnç ve santral venöz basınç (ya da sağ atriyal basınç) değişiklikleri
(uyanık bazal değerlerden). Halotan ve desfluranla görülen santral venöz basınç artışı,
birbirinden farklı mekanizmalarla meydana gelebilir. Halotan, miyokard depresyonu
nedeniyle bu artışa yol açarken, desfluranın etkisi daha çok venokonstriksiyona bağlıdır.
(Malan TP Jr, DiNardo JA, Isner RJ ve ark’ dan uyarlanmıştır: Cardiovascular effects of
sevoflurane compared with those of izoflurane in volunteers. Anesthesiology 83: 918, 1995;
Weiskopf RB, Cahalan MK, Eger EI II ve ark: Cardiovascular actions of desflurane in
normocarbic volunteers. Anesth Analg 73:143, 1991; ve Calverley RK, Smith NT, Prys-
Roberts C ve ark’ dan uyarlanmıştır: Cardiovascular effects of enflurane anesthesia during
controlled ventilation in man. Anesth Analg 57: 619, 1978).
Şekil 15-16. Gönüllülerde anestezi sırasında miyokard kontraktilitesinin ekokardiyografi ile
noninvaziv olarak ölçümü. Sevofluran, desfluran ve izofluran miyokard depresyonunu
düşündüren değişikliklere yol açmamıştır. (Malan TP Jr, DiNardo JA, Isner RJ ve ark’ dan
uyarlanmıştır: Cardiovascular effects of sevoflurane compared with those of izoflurane in
volunteers. Anesthesiology 83: 918, 1995; Weiskopf RB, Cahalan MK, Eger EI II ve ark:
Cardiovascular actions of desflurane in normocarbic volunteers. Anesth Analg 73:143, 1991;
ve Calverley RK, Smith NT, Prys-Roberts C ve ark’ dan uyarlanmıştır: Cardiovascular effects
of enflurane anesthesia during controlled ventilation in man. Anesth Analg 57: 619, 1978).
Şekil 15-17. Kronik enstrümantasyon uygulanan köpeklerde miyokard kontraktilite indeksi.
Bu ölçümler için, kalbin inotropik fonksiyonu üzerindeki nöral ve dolaşımdaki humoral
etkilerin eliminasyonu amacıyla, otonom sinir sistemi farmakolojik olarak bloke edilmiştir.
Uyanık kontrol grubu değerleri %100 kabul edilmiş ve sevofluran, desfluran ve izofluranın 1
ve 1,5 MAC konsantrasyonlarını izleyen inotropi azalmaları tanımlanmıştır. Üç volatil
anestezik arasında fark görülmemiştir. Mw, bölgesel ard yük ile arttırılabilir “stroke work”
(atım işi) ilişkisi grafiği; dP/dt50, birim zamanda görülen basınç değişikliği. (Pagel PS,
Kampine JP, Schmeling WT ve ark’dan uyarlanmıştır: Influence of volatile anesthetics on
myocardial contractility in vivo: Desflurane versus izoflurane. Anesthesiology 74:900, 1991;
ve Harkin CP, Pagel PS, Kersten JR ve ark: Direcct negative inotropic and lusitropic effects
of sevoflurane. Anesthesiology 81: 156, 1994).
Şekil 15-18. Hayvan ve insanlarda uygulandığında kardiyak aritmiye neden olan epinefrin
dozu halotan ile en azdır. Eter yapıdaki anestezikler, izofluran, desfluran ve sevofluranın
aritmiye yolaçması için 3 ile 6 kat daha fazla epinefrin gereklidir. (Navarro R, Weiskopf RB,
Moore MA ve ark: Humans anesthetized with sevoflurane or izoflurane have similar
arrhythmic response to epinephrine. Anesthesiology 80: 545, 1994; Weiskopf RB, Eger EI
2nd, Holmes MA ve ark: Epinephrine-induced premature ventricular contractions and changes
in arterial blood pressure and heart rate during I-653, izoflurane, and halothane anesthesia in
swine. Anesthesiology 70: 293, 1989; Hayashi Y, Sumikawa K, Tashiro C ve ark:
Arrhythmogenic threshold of epinephrine during sevoflurane, enflurane, and izoflurane
anesthesia in dogs. Anesthesiology 69: 145, 1988; Moore MA, Weiskopf RB, Eger EI 2nd ve
ark’ dan uyarlanmıştır: Arrhythmogenic doses of epinephrine are similar during desflurane or
izoflurane anesthesia in humans. Anesthesiology 79: 943, 1993).
Şekil 15-19. Basınç uyaranının azaltılması (sodyum nitroprussid) ya da arttırılması (fenilefrin)
yoluyla, kalp hızının barorefleks regulasyonuna (R-R intervali) ait özet veriler. Bu veriler
izofluran, desfluran ya da sevofluran almak üzere randomize edilen sağlıklı gönüllülerden
elde edilmiştir. Tüm volatil anesteziklerin artan MAC değerleri, kardiyak “baroslope” ta (R-R
intervalindeki değişimlerin ortalama basınçtaki değişimlerle olan ilişkisinden elde edilen bir
barorefleks sensitivite indeksidir) progresif azalmaya yolaçar. Anestezikler arasında istatistik
fark yoktur. (Ebert TJ, Harkin CP, Muzi M’ den uyarlanmıştır: Cardiovascular responses to
sevoflurane: A review. Anesth Analg 81: S11, 1995).
Şekil 15-20. İzofluran, desfluran ya da sevofluran almak üzere randomize edilen sağlıklı
gönüllülerde sempatik barorefleks fonksiyon. Eğri (hassasiyet), diastolik basıncın azalması ve
efferent semoatik sinir aktivitesinin artması arasındaki ilişkiyi gösterir. Sempatik akışın
refleks olarak regülasyonu 0,5 ve 1 MAC değerlerinde oldukça iyi korunur. 1,5 MAC
değerinde tüm anestezikler bu eğimi %50 oranında azaltır. (Ebert TJ, Harkin CP, Muzi M’
den uyarlanmıştır: Cardiovascular responses to sevoflurane: A review. Anesth Analg 81: S11,
1995).
Şekil 15-21. Propofol ile anestezi indüksiyonu daha sonra da 10 dakika süreyle maskeyle
sevofluran ya da desfluran uygulanan gönüllülerde ardışık sempatik sinir aktivitesi ölçümü.
(SSA) (ortalama ± SE). İnspiratuar anestezik konsantrasyonu 1 dakika aralıklarla, propofol
uygulamasından 2 dakika sonra başlayacak şekilde arttırılmıştır (0,41 MAC sevofluran ve
desfluran). Her iki grupta da, propofol SSA ve ortalama arter basıncını azaltmıştır. Desfluran
10 dakika süreyle maskeyle uygulandığında, sempatik sinir aktivitesinde belirgin artışa neden
olmuştur. (Ebert TJ, Muzi M, Lopatka CW’ dan uyarlanmıştır: Nerocirculatory responses to
sevoflurane in humans. A comparison to desflurane. Anesthesiology 83: 88, 1995).
Şekil 15-22. İnspire edilen anestezik konsantrasyonunda %4’ den %12’ ye hızla artmasına
bağlı olatak görülen stres hormon yanıtı. Desfluran verilen gönüllülerde, izofluran verilenlere
göre daha fazla plazma epinefrin ve norepinefrin konsantrasyon artışı gözlenmiştir. Veriler
ortalama ± SE olarak ifade edilmiştir. A, uyanık değer; B, 0,55 MAC uygulandıktan 32
dakika sonra elde edilen değer; grafikte zaman, yüksek konsantrasyondaki anestezik
maddeden alınan ilk soluktan sonraki dakikaları göstermektedir. (Weiskopf RB, Moore MA,
Eger EI II ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Rapid increase in desflurane concentration is
associated with greater transient cardiovascular stimulation than with rapid increase in
izoflurane concentration in humans. Anesthesiology 80: 1035, 1994).
Şekil 15-23. Halotan, izofluran, enfluran, sevofluran, desfluran ya da nitroz oksidle anestezi
alan hastalarda istirahat PaCO2, tidal volüm, solunum sayısı ve dakika ventilasyonundaki
ortalama değişikliklerin karşılaştırılması. Anestezinin yolaçtığı takipne, tüm volatil
anesteziklerle görülen solunum depresyonunu (dakika ventilasyonu ve tidal volümde
azalmaya eşlik eden PaCO2 artışı) kısmen kompanse eder. Desfluran tidal volüm ve dakika
ventilasyonunu azaltarak, PaCO2 de en fazla yükselmeye yolaçar. İzofluran tüm diğer
inhalasyon ajanları gibi, solunum sayısını arttırır, fakat doza bağımlı takipneye neden olmaz.
(Lockhart SH, Rampil IJ, Yasuda N ve ark: Depression of ventilation by desflurane in
humans. Anesthesiology 74: 484, 1971; Doi M, Ikeda K: Respiratory effects of sevoflurane.
Anesth Analg 66: 241,1987; Fourcade HE, Stevens WC, Larson CP Jr. ve ark: The ventilatory
effects of Forane, a new inhaled anesthetic. Anesthesiology 35: 26, 1971; ve Calverley RK,
Jones CW ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Ventilatory and cardiovascular effects of
enflurane anesthesia during spontaneous ventilation in man. Anesth Analg 57: 610, 1978).
Şekil 15-24. Nitroz oksidle birlikte ya da nitroz oksidsiz uygulanan izofluranla inhalasyon
anestezisi sırasında cerrahi uyarının solunum depresyonu üzerine etkisi. Cerrahi uyaran tüm
amestezi derinliklerinde alveoler ventilasyonu arttırır ve PaCO2’ yi azaltır. (Eger EI II, Dolan
WM, Stevens WC ve arkadaşlarından uyarlanmıştır. Surgical stimulation antagonizes the
respiratory depression produced by forane. Anesthesiology 36: 544, 1972).
Şekil 15-25. Tüm inhalasyon anestezikleri karbon diokside yanıt olarak benzer biçimde
ventilasyonda doza bağımlı azalmaya neden olurlar. (Eger EI II’ den uyarlanmıştır.
Desflurane. Anesth Rev 20: 87, 1993).
Şekil 15-26. End-tidal oksijen konsantrasyonunda bir kademe düşüşe karşılık olarak 0,1 MAC
değerindeki beş ayrı volatil anesteziğin ventilasyon yanıtına etkisi. Veriler ortalama ± SD
olarak verilmiştir. Sevofluran ve desfluran dışındaki volatil anesteziklerin subanestezik
konsantrasyonları, hipoksiye yanıtı şiddetli biçimde baskılar. (Sarton E, Dahan A, Teppema L
ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Acute pain and central nervous system arousal do not
restore impaired hypoxic ventilatory response during sevoflurane sedation. Anesthesiology
85: 295, 1996).
Şekil 15-27. Respiratuar sistem rezistansındaki (Rrs) trakeal entübasyondan sonra, fakat
inspirasyon gazı karışımına sevofluran ya da desfluran eklenmeden önce kaydedilen bazal
değerlerin yüzdesi olarak ifade edilen değişiklikler. Sevoflurana karşı gelişen havayolu direnç
yanıtı desflurandan belirgin biçimde farklıdır. (Goff MJ, Arain SR, Ficke DJ ve
arkadaşlarından uyarlanmıştır. Absence of bronchodilation during desflurane anesthesia: a
comparison to sevoflurane and thiopental. Anesthesiology 93: 404, 2000).
Şekil 15-28. Tek akciğer ventilasyonunun hemen öncesinde, sırasında ve sonrasında desfluran
ya da izofluran ile anestezi uygulanan hastalarda şant fraksiyonu (üst panel) ve alveoler-
arteriyel oksijen gradienti (alt panel). Veriler ortalamadır. (Pagel PS, Fu JL, Damask MC ve
arkadaşlarından uyarlanmıştır: Desflurane and izoflurane produce similar alterations in
systemic and pulmonary hemodynamics and arterial oxygenation in patients undergoing one-
lung ventilation during thoracotomy. Anesth Analg 87: 800, 1998).
Şekil 15-29. İzofluran ve halotan uygulaması sırasında hepatik kan akımındaki değişiklikler
(%, ortalama ± SE). 2 MAC değerindeki izofluranla görülen portal ven kan akımı azalması,
hepatik arter kan akımındaki artışlarla dengelenir (otoregülasyon). Halotan hem portal ven,
hem de hepatik arter kan akımını azaltarak, total hepatik arter kan akımını belirgin ölçüde
tehlikeye atar. (Gelman S, Fowler KC, Smith LR’ den uyarlanmıştır: Liver circulation and
function during izoflurane and halothane anesthesia. Anesthesiology 61: 726, 1984).
Şekil 15-30. Hepatik metionin sentetaz aktivitesinin ratlara %50, insanlara %50 oranında
nitroz oksid uygulaması sırasında, inaktivasyonunun zamanla değişimi. Yarı ömür ratlarda
oldukça kısadır. (Royston BD, Nunn JF, Weinbren HK ve ark. dan uyarlanmıştır: Rate of
inactivation of human and rodent hepatic methionine synthase by nitrous oxide.
Anesthesiology 68: 213, 1988).
Şekil 15-31. Gönüllülere dakikada 1 lpm taze gaz akımı ile 1 MAC sevofluran uygulaması
sırasında üç farklı karbondioksid absorbanının ürettiği compound A düzeyleri (ortalama ±
SE). Gaz örnekleri anestezi devresinin inspiratuar kolundan alınmıştır. * Baralyme® ya da
soda lime’ dan farklı (p<0,05). ( Mchaourab A, Arain SR, Ebert TJ’ den uyarlanmıştır: Lack
of degredation of sevoflurane by a new carbon dioxide absorbent in humans. Anesthesiology
94: 1007, 2001).
Şekil 15-32. 3 saat süreyle farklı konsantrasyonlarda compound A inhale eden ratlardan
alınan renal biopsi sonuçları. Renal nekroza neden olma eşiği 100 ppm (300 ppm.saat)
civarındadır. Yarı kapalı anestezi devresi ile sevofluran uygulandığında insanlar tipik olarak,
ratlarda renal hasara yolaçan değerin oldukça altında olan, 10 ile 30 ppm arasında compound
A’ ya maruz kalır. (Kharasch ED, Hoffman GM, Thorning D ve arkadaşlarından
uyarlanmıştır: Role of the renal cystein conjugate β-lyase pathway in inhaled compound A
nephrotoxicity in rats. Anesthesiology 88: 1624, 1998).
Şekil 15-33. İnsanlarda Compound A’ nın bilinen metabolizma ve eliminasyon yolları.
Sadece sistein-S-konjugatları üzerinde renal beta-liyaz etkisiyle potansiyel toksin açığa çıkar.
İnsanda bu enzimin aktivitesi ratlardakinden 8 ile 30 kat daha azdır. İnsanlarda sistein-S-
konjugatları, N-asetilasyon ile merkaptonürik aside çevrilerek belirgin şekilde değişime
uğrarlar. (Kharasch ED, Jubert C’ den uyarlanmıştır: Compound A uptake and metabolism to
mercaptonuric acids and 3,3,3-trifluoro-2-fluoromethoxypropanoic acid during low-flow
sevoflurane anesthesia. Anesthesiology 91: 1267, 1999).
Şekil 15-34. Metoksifluran, enfluran, sevofluran izofluran ve desfluran anestezisi
uygulanmasından 2 ile 4 saat önce ve sonrasında plazma inorganik flor konsantrasyonları
(ortalama ± SE). (Kharasch ED, Armstrong AS, Gunn K ve ark: Clinical sevoflurane
metabolism and disposition. The role of cytochrome P450 2E1 in fluoride and
hexafluoroisopropanol formation. Anesthesiology 82: 1379, 1995; Mazze RI: Metabolism of
the inhaled anaesthetics: Implications of enzyme induction. Br J Anaesth 56: 27S, 1984 ve
Sutton TS, Koblin DD, Gruenke LD ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Fluoride metabolites
after prolonged exposure of volunteers and patients to desflurane. Anesth Analg 73: 180,
1991).
Şekil 15-35. Halotan karaciğer proteinlerine bağlanan Trifloroasetillenmiş (TFA) yan
ürünlere metabolize olur. Duyarlı kişilerde bu yan ürün (değişmiş yapıdaki protein) neoantijen
özelliktedir ve immun yanıta (antikor oluşumuna) yolaçar. İzleyen halotan uygulamalarından
sonra hepatotoksisite görülebilir. Benzer bir durum, TFA yan ürünü oluşumuna neden olan
diğer florlu volatil anesteziklerin (enfluran, izofluran, desfluran) uygulandığı genetik olarak
duyarlı kişilerde de görülebilir. (Njoku D, Laster MJ, Gong DH ve arkadaşlarından
uyarlanmıştır: Biotransformation of halothane, enflurane, izoflurane, and desflurane to
trifluoroacetylated liver proteins. Anesth Analg 84: 173, 1997).
Şekil 15-36. Sevofluranın oksidatif metabolizma yolağı (UDPGA, uridin difosfat glukronik
asit). Sevofluranın metabolizması sırasında Trifloroasetillenmiş (TFA) yan ürünler oluşmaz.
(Frink EJ Jr, Ghantous H, Malan TP ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Plasma inorganic
fluoride with sevoflurane anesthesia: Correlation with indices of hepatic and renal function.
Anesth Analg 74: 231, 1992).
Şekil 15-37. Farklı anestezi uygulama sürelerinden sonra, yeterli oryantasyon sağlanmasına
kadar geçen süre. Erirliği daha düşük olan anestezik sevofluran ile yeterli oryantasyon
sağlanmasına kadar geçen süre, anestezi süresinden bağımsızdır. Aksine, izofluranla uzun
süreli anestezi uygulaması oryantasyon zamanının gecikmesine yolaçar (Ebert TJ, Robinson
BJ, Uhrich TD ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Recovery form sevoflurane anesthesia: A
Comparison to izoflurane and propofol anesthesia. Anesthesiology 89: 1524, 1998).
TABLO 15-1. VOLATİL ANESTEZİKLERİN FİZİKOKİMYASAL ÖZELLİKLERİ
SEVO DES İZO ENFLUR HALO N2O
Kaynama Noktası (oC) 59 24 49 57 50 -88
20 oC’deki buhar basıncı (mmHg) 157 669 238 172 243 38,770
Moleküler ağırlığı (g) 200 168 184 184 197 44
Yağ: gaz partisyon katsayısı 47 19 91 97 224 1.4
Kan:gaz partisyon katsayısı 0.65 0.42 1.46 1.9 2.5 0.46
Beyin:kan solubilitesi 1.7 1.3 1.6 1.4 1.9 1.1
Yağ: kan solubilitesi 47.5 27.2 44.9 36 51.1 2.3
Kas: kan solubilitesi 3.1 2 2.9 1.7 3.4 1.2
37 oC’de PB 760 iken 30-60 yaş O2’deki MAC (%)
1.8 6.6 1.17 1.63 0.75 104
%60-70 N2O ile MAC (%) 0.66 2.38 0.56 0.57 0.29
> 65 yaş, MAC (%) 1.45 5.17 1 1.55 0.64 --
Koruyucu madde Yok Yok Yok Yok Timol Yok
Nemli CO2 absorbanında stabil Hayır Evet Evet Evet Hayır Evet
Yanma özelliği (%)(%70 N2O / %30 O2 içinde)
10 17 7 5.8 4.8
Metabolitlerine dönüşme (%) 2-5 0.02 0.2 2.4 20
TABLO 15-2.
GRUP
VÜCUT
KÜTLESİ (%)
KALP DEBİSİ
(%)
PERFÜZYON
mL/dak/100 g
Damardan zengin 10 75 75
Kas 50 19 3
Yağ 20 6 3
TABLO 15-3. FA/FI YÜKSELME HIZINI AZALTAN YA DA ARTTIRAN
FAKTÖRLER
ARTTIRAN AZALTAN
Düşük λB Yüksek λB Kan: gaz solubilitesi ne kadar düşükse, FA/FI
yükselme hızı o kadar fazladır
Düşük Q Yüksek Q Kalp debisi ne kadar düşükse, FA/FI yükselme hızı o
kadar fazladır
Yüksek VA Düşük VA Dakika ventilasyonu ne kadar yüksekse, FA/FI
yükselme hızı o kadar fazladır.
Yüksek (PA-PV) Düşük (PA-PV) İndüksiyonun başlangıcında Pv 0’ dır, ancak hızla
yükselir (böylece (PA-PV) hızla düşer) ve FA/FI daha
yavaş yükselir.
TABLO 15-4. MAC DEĞERİNİ ARTTIRAN FAKTÖRLER
Artmış santral nörotransmitter düzeyleri (monoamin oksidaz inhibitörleri, akut
dekstroamfetamin uygulaması, kokain, efedrin, levodopa)
Hipertermi
Kronik etanol kullanımı (insanlarda gösterilmiş)
Hipernatremi
TABLO 15-4. MAC DEĞERİNİ AZALTAN FAKTÖRLER
İleri yaş
Metabolik asidoz
Hipoksi (PaO2, 38 mmHg)
Hipotansiyon (OAB < 50 mmHg)
Santral nörotransmitter düzeylerinde düşüş (alfa-metildopa, rezerpin, kronik
dekstroamfetamin uygulaması, levodopa)
Alfa-2 agonistler
Hipotermi
Hiponatremi
Lityum
Hipoozmolarite
Gebelik
Akut etanol uygulaması a
Ketamin
Pankuronyum a
Fizostigmin (klinik dozun 10 katı dozlarda)
Neostigmin (klinik dozun 10 katı dozlarda)
Lidokain
Opioidler
Opioid agonist-antagonist analjezikler
Barbituratlar a
Klorpromazin a
Diazepam a
Hidroksizin a
-9-Tetrahidrokanabinol
Verapamil
Anemi (<4.3 mL O2 / dL kan)
a: insanlarda saptanmıştır.
top related