廣效性乙內醯胺分解酶(β- lactamase)抗藥性之探討 · pdf...
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學 術
前 言
在臨床上治療E s c h e r i c h i a c o l i或K l e b s i e l l a pneumoniae感染的尿道感染、肺炎、腦膜炎,甚至敗
血症,醫師常用第一代到第三代的cephalosporin類或
fluoroquinolone類抗生素,但如今都可能面臨治療無效
的結果。
自從1928年佛萊明(Alexander Fleming)發現了
青黴素 (penici l l in)以後,抗生素在醫療上就一直扮
演著重要的角色。由於盤尼西林類的藥物上的乙
內醯胺 (β - lactam)可與細菌細胞壁上連結胜肽醣類
(peptidoglycan)的胜肽轉移酶(DD-transpeptidase)結合,因而具有破壞影響細菌細胞壁而達到殺菌的效
果。另外,乙內醯胺其實並不單單只作用在轉移酶,
有些是影響著細菌細胞壁合成相關的一群酵素,因而
這些酵素也被稱為盤尼西林結合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)(1)。
然而,有些細菌因為具有乙內醯胺分解酶
(β-lactamase),而大大地減低了β-lactam類抗生素的效
用。1960年代在希臘的一位年輕女性病人身上發現了第
一個在E.Coli中透過質體(plasmid) 媒介產生的乙內醯胺
分解酶,這個乙內醯胺分解酶後來按照這位病人的名字
命名為TEM-1(2)。後來又陸續發現了TEM-2,不過這兩
者在結構上僅僅只有一個胺基酸的不同。此外還有一個
比較少見的SHV-1亦具有乙內醯胺分解酶的作用。
TEM-1與TEM-2這兩個分解酶主要是存在於革
蘭氏陰性菌之中,對盤尼西林及多數第一代、第二代
cephalosporin類有抗藥性,使其感染的治療上不若以
往那麼有效。
廣效性乙內醯胺分解 (extended-spect rum β-lactamase, ESBL)
然而更棘手的是,除了乙內醯胺分解酶以外,後
來又陸續發現了新的乙內醯胺分解酶。這其中包含了
廣效性乙內醯胺酶(ESBL) (3)。這原本是指由窄效性的
TEM、SHV、OXA乙內醯胺分解酶發展而來廣效性
的酶,不過現在這個名詞有時也可泛指乙內醯胺分解
酶。這個名詞是一個龐大的聚集,這個聚集內所包括
的族群如下:
1. TEM 乙內醯胺分解酶(TEM β- lactamase):由原本
文、圖/張永佳 李垣樟* 林秀真** 台北醫學大學醫學系 台北醫學大學附設醫院感染科* 小兒感染科**
的TEM酶透過不同的胺基酸置換而產生破壞乙內醯
胺的能力。由於胺基酸的置換可以是單一置換或是
多重置換,所以在這樣的組合之下,導致目前已有
上百種以上的TEM乙內醯胺分解酶,且大多數是屬
於廣效性。
2. SHV 乙內醯胺分解酶(SHV β- lactamase):SHV型
跟TEM型在結構上有不少相似之處,且也透過胺基
酸置換來達成廣效性乙內醯胺分解的作用。
3. CTX-M乙內醯胺分解酶( CTX-M β-lactamase):這
一型的乙內醯胺分解酶由於對於cefotaxime的抗藥性
比ceftazidime還要嚴重而被稱為CTX-M。
4. OXA 乙內醯胺分解酶( OXA β- lactamase):OXA乙內醯胺分解酶可以水解oxacillin以及相關的anti-staphylococcal penicillins。
5. 其他種類的乙內醯胺分解酶:還有一些比較少見
的乙內醯胺分解酶,比如說PER-1,VEB1~2,GES1~2,主要存在於Pseudomonas aeruginosa之中。
其他如BES-1,IBC-1,SFO-1,TLA-1則少見,分
佈在少數區域。
表1 (4)是乙內醯胺分解酶與其可分解的抗生素標
的。
台灣的ESBL流行病學
目前台灣有關ESBL的研究大多集中於E.coli與K. pneumoniae此兩種細菌。
根據2006年Yu等的研究顯示(5),K. pneumoniae分離株盛行率最高是在中部的地區醫院;且在1998年由
Liu等(6)所做的研究顯示,其盛行率約佔29.8 %。最低
分離株盛行率則是在南部醫學中心由Yan等(7)在2000年提出的8.5%。
E. coli分離株中,最高的盛行率為Biedenbach等(8)
於1999年北中南部共六所醫學中心研究的16.7%;最
低的盛行率則是由Yan等(9)於2000年在南部醫學中心所
提出的1.5%。
除此之外,台灣地區在此兩種菌中最常見的ESBL為SHV-5、SHV-12以及CTX-M-3、CTX-M-14。
表2(10)是乙內醯胺分解酶過去文獻上在台灣以及其
他國家中的盛行率。然而最近,台灣呼吸照護病房之
呼吸道培養出的 K. pneumoniae ESBL盛行率已增高到
50.7 %(11)。
廣效性乙內醯胺分解酶(β- lactamase)抗藥性之探討
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學 術
抗生素種類 乙內醯胺分解酶
Biosynthetic penicillin(如:penicillin G、penicillin V and benzathine penicillin)
Staphylococcal penicillinase
Isoxazolyl penicillin(如:methicillin、 cloxacillin and oxacillin)
Staphylococcal β-lactamase
Aminopenicillin(如:ampicillin、amoxicillin)
1. TEM-1 and SHV-1 in Enterobacteriaece 2. PSE-1 in Pseudomonas. aeruginosa..
1st cephalosporin TEM-1 class A cephalosporinase
2nd cephalosporin (如:cefuroxime、cefaclor)
1. Class A chromosomal β- lactamase in Klebsiella oxytoca 2. TEM and SHV in Enterobacteriae spp.,3. Chromosomal β-lactamse in Pseudomonas spp.4. Class C β-lactamses
3rd cephalosporin (如:cefotaxime、ceftazidime)1. Class A chromosomal β- lactamase in Klebsiella oxytoca 2. Class C β-lactamses3. ESBLs
4th cephalosporin (如:cefepime)1. ESBLs, 尤其是 SHV-52. Class C β-lactamases
Cephamycins(如:cefoxitin、 cefotetan)
1. Chromosomally mediated class-C β-lactamases, 2. Plasmid-mediated class-C β- lactamases
Monobactams (如:aztreonam)1. Class-A chromosomalβ- lactamase of K. oxytoca2. Class-Cβ-lactamases 3. ESBLs
Carbapenems (如:imipenem) Plasmid-mediated metallo β-lactamases in K. pneumoniae
表1 乙內醯胺分解酶可分解之抗生素(4)
表2 乙內醯胺分解酶過去在台灣以及其他國家的盛行率(10)
菌種
區域Klebsiella pneumoniae Escherichia coli
台灣 8.5~29.8% 1.5~16.7%拉丁美洲 45% 8.5%西太平洋 25% 7.9%歐洲 23% 5.3%美國 7.6% 4.2%
加拿大 4.9% 3.3%
危險因子
2001年台灣Lin等(12)在一家地區醫院對於433株K. pneumoniae分離菌種的危險因子研究中顯示,其中有
14%的ESBL菌株,當使用單變數分析時,氣管造口
術,導尿管置放,氣管內管,鼻胃管,以及中央靜脈
導管是危險因子,而若是使用多變數分析時,則只有
氣管造口術以及先前曾使用ceftazidime是危險因子。
而2001年Lautenbach (13)等人的研究中,以33位受到有ESBL的E. coli或是K. pneumoniae的病患當作
病例組與66位配對控制組非ESBL的E. coli或是K. pneumoniae感染的病人比較。結果發現先前所使用
的抗生素總量是唯一導致可產生ESBL的E. coli 或 K. pneumoniae感染的獨立危險因子。另外,病例組與較
長的住院天數以及較高的住院支出相關。
Shah等人(14)也於2004年的研究中指出,ESBL與該
醫院抗生素使用量以及病患本身的病情嚴重程度與否
有關;其中尤指ceftazidime的使用、是否住進加護病
房、是否有住院天數的延長以及是否住進護理之家。
此外也有研究指出腹部手術也是危險因子之一。
表3(3,12-14)為文獻上提到相關的危險因子。
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學 術
延遲治療與死亡率
Schwaber與Carmeli (15)分析16個相關研究的meta-analysis中發現,在產生ESBL的Enterobacteriaceae菌血
症中,相對於非ESBL的菌血症,其死亡率有顯著增加
(pooled RR =1.85, 95%C.I. = 1.39–2.47, p<0.001),此
外,產生ESBL的Enterobacteriaceae菌血症也相對有延
遲治療的發生率顯著上升(pooled RR=5.56, 95%C.I. = 2.94–10.51, p<0.001)。
治療方法探討
Carbapenems大部分的乙內醯胺分解酶菌種分離株對於
c a r b a p e n e m s有著最低的最小抑制濃度 ( m i n i m a l lnhibitory cocentration, MIC),因此目前對於ESBL菌種的嚴重性感染,都是建議使用carbapenems。而所謂
的嚴重性感染,一般是指菌血症、院內感染性肺炎、
腹腔內感染症以及腦膜炎(5)。
但是若過於使用carbapenems,則可能會篩選出
對於carbapenem產生抗藥性的其他菌種,比如說多
重抗藥性AB菌(multiple-drug resistant Acinetobacter baumannii, MDRAB)。Cephalosporins
因為ESBL對於第三代cephalosporin如ceftriaxone、cefotaxime、ceftazidime有抗藥性,因此這些藥並不能
用來治療ESBL菌種引起的感染。
至於第四代cephalosporin, cefepime則必須使用
到高劑量,如2gm tid會比較有效(16)。在一個研究中,
學者們比較6個歐洲國家中,13個中心醫院內肺炎感
染的加護病房病人對於cefepime (2gm tid)與imipenem-cilastatin (500 mg qid)的療效。臨床反應cefepime組為70%,imipenem-cilastatin組為74%;而30天內死亡
率在cefepime組為26%,在imipenem -cilastatin組為
19%。在cefepime組中發現Pseudomonas aeruginosa抗藥性的比例為19%,但在imipenem-cilastatin組為44% (p<0.05)。Nonβ- lactam drugs
有 些 研 究 發 現 非 乙 內 醯 胺 類 的 藥 物 如
aminoglycoside或是quinolones對於部分輕度到中度
感染的病人有效,但是一般仍建議不要以這些藥物
當作ESBL嚴重型感染的第一線藥物 (5)。研究發現當
部分ESBL菌種也同時有quinolones、trimethoprim-sulfamethoxazole及 aminoglycosides的抗藥性時,可能
會影響到使用這些非乙內醯胺類藥物對於ESBL菌種的
療效。
此外,Endimiani(17)等人對乙內醯胺分解酶型的K. pneumoniae研究比較發現,imipenem比ciprofloxacin的治療結果還優異。
β-lactam /β-lactamase inhibitor比較常使用的是piperacillin- tazobactam的組合。
但是由於此藥物的MIC會因為所需對抗的細菌數目增
加而增加,而且使用此藥物治療成功的案例數並不
多,因此也不建議當成第一線藥物來治療ESBL菌種(18)。
Outbreak control感染控制
當有初期感染爆發但還沒成為地方性(endemic)流行時,必須儘快使用 imipenem、quinolones或是
β-lactam與β-lactamase inhibitor組合及使用預防性
屏障(如洗手,接觸病人使用可棄式手套,及穿戴隔離
袍)(19)。
而當已成為此醫院的地方流行性感染時,會比較
難以控制,但是仍然可以透過減少cephalosporin的使
用,以piperacillin-tazobactam替代來治療一般菌種而
達到控制ESBL產生 的速度(20)。
表3 ESBL感染的相關危險因子(3,12-14)
病患本身疾病嚴重度
使用中央靜脈或動脈導管
使用導尿管
使用鼻胃管
使用胃造口廔管或空腸造口廔管
使用呼吸輔助(如氣管內管,氣管造口)使用洗腎
急診腹部手術
腸道菌種繁殖(gut colonization)先前使用oxyamino-β-lactam antibiotics先前曾經使用任何抗生素
住院天數的增加
加護病房住院天數的增加
是否住進護理之家
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結 語
數十年前,當乙內醯胺分解酶菌種並不多時,只
要使用aminopenicillin或是第一代cephalosporin就可以
控制K. pneumoniae感染。然而當乙內醯胺分解酶菌種
開始增多時,我們亦使用更新更好的藥物來介入,不
過卻也同時篩選出了更多更廣泛抗藥性的菌株。
透過了解菌種所攜帶乙內醯胺分解酶的種類以及
其水解效力的範圍可以引導我們選擇治療方式。不過
這之中有許多的困難,比如說有的菌株會同時表現2種以上的乙內醯胺分解酶或是具有多重的抗藥性機轉。
而不同分離株中乙內醯胺分解酶表現量的多寡也會影
響藥物的效用,尤其對βlactam /β lactamase inhibitor combination影響更甚(4)。
我們對於 c a r b a p e n e m以及其他替代性的藥物
應根據感染的嚴重程度來給予,以免篩選出更多
carbapenem抗藥性的細菌。此外感染控制如勤洗手、
利用接觸隔離屏障如手套、隔離袍也是減少感染的所
不能缺少的重要一環。
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