第 4 章 碱催化缩合和烃基化反应
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第 4 章 碱催化缩合和烃基化反应
碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是指含活泼氢的化合物在碱催化下摘去质子形成碳负离子并与亲电试剂的反应。它们是用来增长碳链和合成环状化合物的一类反应。
4.1 羰基化合物的缩合反应
4.1.1 羟醛缩合反应 2 RCH2COR'
B: H2ORCH2C=CCOR'
R' RR'
HOH
R
O
RCH2C C CR
CHO+ CH3COCH3
NaOH¹Ì Ìå
O
+ H2O
¼Ù×ÏÂÞÀ¼Íª 92.87%O
85%H3PO4
±½
O
+
O
¦Á-×Ï ÂÞÀ¼ ͪ 87.87% ¦Â-×Ï ÂÞÀ¼Íª
C6H5CHO + CH3NO2NaOH, H2O
CH3OHC6H5CHCH2NO2
OH
-H2OC=C
C6H5
NO2H
H
80%~83%
C6H5CHO + C6H5CH2CNNaOC2H5
C2H5OHC6H5CH CHCN
OH
-H2OC=C
C6H5
C6H5H
CN
C6H5
83%~91%
4.1 羰基化合物的缩合反应
4.1.1 羟醛缩合反应
OH -
¡÷CH3CH=CHCHO
H2
NiCH3CH2CH2CH2OH2CH3CHO
HCHO + CH3CHOOH -
CH2CH2CHOOH
¡÷CH2=CHCHO
3HCHO + CH3CHO OH -(HOCH2)3CCHO
HCHO
ŨOH -C(CH2OH)4 + HCOO-
4.1 羰基化合物的缩合反应4.1.2 酯缩合反应
酯和 R’CH2COR″ 型 ( 含活性甲基或亚甲基)的羰基化合物在强碱作用下缩合,生成 β- 羰基化合物的反应称为 Claisen 酯缩合反应:
RCOOC2H5 + CHCOR''
R'H
¼î
- EtOHCHCOR''
R'CRO
R 、 R′ 可以是 H 、烃基、芳基或杂环基; R″ 可以是任意有机基团。该缩合反应在 RONa 、 NaNH2 、 NaH 等强碱催化剂作用下进行 。
C2H5O-Na+ + H-CH2COOC2H5 C2H5OH + Na+ -CH2COOC2H5
CH3COC2H5 + -CH2COOC2H5
O
CH3CO-
OC2H5
CH2COOC2H5- C2H5O-
CH3C CH2COOC2H5
O
+ C2H5OHH3O+
O
~80£¥
C2H5ONaCH3CCH2COOC2H5CH3CCH-COOC2H5 Na+
O
4.1 羰基化合物的缩合反应4.1.2 酯缩合反应
CH3COOC2H5 + CH3COCH3NaOC2H5 CH3COCH2COCH3
PhCOOC2H5 + CH3COPhNaOC2H5
PhCOCH2COPh
O + HCOOC2H5NaH
Et2OO
CHO
62%~71%
70%~74%
4.1 羰基化合物的缩合反应4.1.2 酯缩合反应
芳香醛与脂肪酸酐在碱催化剂存在下加热,缩合生成 β- 芳基丙烯酸的反应,称为 Perkin 反应。本反应通常仅适用于芳醛和不含 α-H 的脂肪醛。催化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾盐,有时使用三乙胺、碳酸钾等也能获得较好的收率。
CH3CO
O C
O
CH3 + CH3COO- CH2COOCOCH3 + CH3COOH
PhCHO + CH2COOCOCH3 PhCHCH2COOCOCH3
O-
H+
PhCHCH2COOCOCH3
OH
- H2OPhCH=CHCOOCOCH3
H2OPhCH=CHCOOH + CH3COOH
4.1 羰基化合物的缩合反应4.1.2 酯缩合反应
PhCHO + (CH3CO)2OCH3COONa
PhCH=CHCO2H
PhCHO + (CH3CH2CO)2OCH3COONa
PhCH=C(CH3)CO2H
CHO
OH
(CH3CO)2O
CH3COONaOH
COOH
- H2O
O OÏã ¶¹ ËØ
O CHO + (CH3CO)2OCH3CO2
-
OCO2H 聚合物
聚合
150 Co
4.1 羰基化合物的缩合反应4.1.2 酯缩合反应
R CHO
R'
CH2COOHAc2O
+NEt3,120oC ,40h
55.5%
H
HOOCR
R'
CH2CO
CH2COO
CHCO
CH2CO
OArCH
HO
C
O
ArCH
ArCHO +¶¡ ¶þËáÄÆ
100¡æ
- H2OC
O
O
H2O
CO2H
CH2
C
O
O
HCO2H
O
O
Ar
O
O
Ar
Ë®½â
ÄÚõ¥»¯ 2 mol
150¡æ+ CO2
ArCH=C
ArCH=CHCH2CO2H +
4.1 羰基化合物的缩合反应4 .1.4 Stobbe 缩合 在碱存在下,酮与丁二酸酯的反应,叫做 Stobbe 缩合。该缩合反应的反应物更多的是采用酮,而不是醛。常用的催化剂为 t-C4H9OK 、RONa 、 NaH 等。
(CH3)2C=O +CH2CO2Et
CH2CO2Et
t-C4H9OK, t-C4H9OH
NaOC2H5(CH3)2C=C
CH2CO2Et
CO2EtH+
(CH3)2C=C
CH2CO2H
CO2Et
Ph2CO +CH2CO2Et
CH2CO2Et H+
¢Ù
¢ÚPh2C=C CH2CO2H
CO2Et
90%~94%
4.1 羰基化合物的缩合反应4 .1.4 Stobbe 缩合
Stobbe 缩合是利用丁二酸酯中的活泼亚甲基在碱催化下形成碳负离子,并继之与酮、醛的羰基发生亲核加成。其反应机理表示如下:
RO-RCOR' C
O-R
R'CH2 CH2
CO2Et CO2Et
CH2-CH
CO2Et CO2EtCH CH2
CO2Et
C
O
OEt
C
OR
R'CH
COEt
O-
CH2
CO2Et
C
OR
R'C
C
CH2
CO2Et
O
H
RO-
(1)
CH2CO2H
CO2Et
(2)
R
R'C C
4.1 羰基化合物的缩合反应4 .1.4 Stobbe 缩合
CCH2CO2H
CO2EtC
R
R'CHC
R
R'CH2CO2H
H+/H2O
, -CO2
CHO(CH2COOEt)2
CH=CCOOEt
CH2COOH H3O+ CH=CCOOH
CH2COOH
- CO2
¡÷
HC
CH
CH2HO2C
´ß »¯¼Á
[H]
H2C
CH2
CH2HO2C
PPA
O
NaOC2H5
75%~80%
4.1 羰基化合物的缩合反应
4 .1.5 Knoevenagel-Doebner 缩合 醛、酮与含活泼亚甲基的化合物(如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等)在缓和的条件下即可发生缩合反应,生成 α,β- 不饱和化合物。该缩合反应常用氨或胺为催化剂(如吡啶、哌啶、二乙胺等有机碱)。
PhCHO + CH2(COOH)2 C2H5OHßßठPhCH=C(COOH)2
- CO2PhCH=CHCOOH
RCHO + CH2(COOEt)2
Py
¢Ú HCl
¢Ù KOH 150~200¡æ
¡÷RCH=CHCOOH + CO2
O + CH2COOC2H5
CNÀë×Ó½»»»Ê÷Ö¬ NH3OCOCH3
»òCH3COONH4CCOOC2H5
CN
100%
RCH=C(COOEt)2
+
4.1 羰基化合物的缩合反应
4 .1.5 Knoevenagel-Doebner 缩合
CH2(COOEt)2 + B BH+ +RCH=O
RCHCH(COOEt)2
O-
BH+
B + RCHCH(COOEt)2
OH
RCH=C(COOEt)2 + OH --R CH C(COOEt)2
OHBH+ +
CH(COOEt)2
RCHONH4
+
COHR
NH2H HC
R
HNH2 + H2O
CH2(COOEt)2- H+
CH(COOEt)2
CR
HNH2 + CH(COOEt)2 C
NH2R
CH(COOEt)2H
+H+C
NH3R
C(COOEt)2HH
RCH=C(COOEt)2 + NH4+
4.1 羰基化合物的缩合反应
4 .1.5 Knoevenagel-Doebner 缩合
(含有 5 %左右的 β,γ- 不饱和异构体)
n-C6H13CHO + CH2(COOEt)2py
100¡æ
H3O+
-CO2n-C6H13CH=CHCOOH
75%~85%
C6H5CHO + CH3CH(COOEt)2
NH
py, 100¡æC C
CH3
COOHH
C6H5
96%
H3O
OCH3
CHOH3CO+
ßÁण ßßà¤
OCH3H3CO COOH
85%
H
H
CH2(COOEt)2
O MeOH
Me
CHOO
O CO2H
CO2H
OCO2H
¢Ù
¢Ú
CH3MgBr
H3O+
KHSO4O3
Zn
CH2(CO2H)2
Py , -CO2
4.1 羰基化合物的缩合反应
4 .1.6 Darzen 反应
Darzen 缩合反应亦称缩水甘油酸酯缩合,它是醛或酮与 α- 卤代酸酯类化合物缩合生成 α,β- 环氧酸酯的反应。
C OR
R'R''CHCOOC2H5
X
CR
R' CO
R''
COOC2H5
Ç¿¼î+
CR
R'C
O
R''
COOC2H5
CHR
R'
¢Ù HO-£¬ H2O
¢Ú H+C
O
R"
, CO2,
R
R'
R"
OHC=C
O + ClCH2COOC2H5t-C4H9OK CHCOOC2H5
O¢Ù HO-, H2O
¢Ú H+
¡÷-CO2
CHO
83%~95%
4.1 羰基化合物的缩合反应
4 .1.6 Darzen 反应
O O
Me
CO2EtClCH2CO2Et
i-C3H7ONa+
Me
CHO
Me
CO2H¢Ù
¢Ú
OH-
H+ ¢ÛNaOCl
, ¢Ú H+
¢Ù
ClCH2COOC2H5 + B -CHClCOOC2H5 + BH+
C OR
R+ -CHClCOOC2H5 C CHCOOC2H5
R
R'
O-
Cl
CR
R'CHCOOC2H5
O+ Cl-
PhCOCH3 ClCH2CNNaOH/H2O
TEBAO
CNPhMe
+
4.1 羰基化合物的缩合反应
4.1.7 Dieckmann 缩合
(CH2)2
CH2COOC2H5
CH2COOC2H5
C2H5ONa H2C
H2C
CH2
CHCOOC2H5
H3O+
O
COOC2H5
74%~81%
-
O
COC2H5
Na
该缩合可视为分子内的 Claisen 酯缩合,它可用于五元、六元、七元环的脂环酮类化合物的合成,亦用于某些天然产物和甾体类化合物的合成。
(CH2)3
CH2COOC2H5
CH2COOC2H5
OCO2C2H5¢ÙNaOC2H5
¢ÚH3O+
O
COOCH3
CH3
H3CO
CH3
CO2CH3
(CH2)2CO2CH3
H3CO
¢ÙCH3ONa
¢ÚH3O+
CH3
OCO2C2H5
-OC2H5
C
CH3
CO2C2H5
OOC2H5
-
C
H CH3
COOC2H5
OOC2H5-
- C2H5OH H+
CH3
O
COOC2H5
CH3
COOC2H5
O
-
4.2 碳原子上的烃基化反应
4.2.1 单官能团化合物的烃基化
O
+ BrCH2COOCH3NaHC6H6
OCH2COOCH3
94%O
+ CH3I(CH3)3CO-
OCH3
(CH3)2CHCOOC2H5(C6H5)3CNa
(C2H5)2O
CH3I(CH3)2C-COOC2H5 £¨ CH3)2C (CH3)3CCOOC2H5
55%
COC2H5
O-
PhCH2CN CH3N(CH2CH2Cl)2+NaNH2
C6H6NH3C
Ph
CN
H3O+
EtOH/H+
¢Ù
¢ÚNH3C
Ph
CO2Et HCl.
PhCH2CN BrCH2(CH2)2CH2BrNaOH
90 Co
Ph CN Ph COOHOH- 或H+/H2O+
CH3I
H
CH3
O ¢Ù NaNH2,THF
CH(CH2)2Cl¢Ú(CH3)2CO
CH3
(CH2)2CH C(CH3)2
Ph3CNa
Et2O
OO
4.2 碳原子上的烃基化反应
4 .2.2 双官能团化合物的烃基化
1 . 丙二酸二乙酯的烃基化
CH2(COOC2H5)2¢Ù NaOC2H5/C2H5OH
¢Ú CH3(CH2)3Br80%~90%
CH3(CH2)3CH(COOC2H5)2
CH2(COOC2H5)2
83%~84%
CH3
¢Ú CH3CH2CHBr
CH3
¢Ù NaOC2H5/C2H5OHCH3CH2CHCH(COOC2H5)2
CH3(CH2)3CH2COOHKOHH2O
H2SO4
¡÷CH3(CH2)3CH(COOC2H5)2 CH3(CH2)3CH(COOK)2
C2H5CH(COOC2H5)2 (CH3)2CHC(COOC2H5)2
C2H5
46%¢Ú (CH3)2CHI
¢Ù NaOC2H5/C2H5OH
(CH3)2CHC(COOC2H5)2
C2H5
(CH3)2CHCHCOOH
C2H5
¢Ú H2SO4,
¢Ù KOH, H2O
4.2 碳原子上的烃基化反应
4 .2.2 双官能团化合物的烃基化
1 . 丙二酸二乙酯的烃基化
CH2(COOC2H5)2 + BrCH2CH2CH2BrCH2 C(CO2C2H5)2
CH2 CH2
C2H5O- ¢Ù KOH¢Ú H3O+
CH2 C(CO2H)2
CH2 CH2
¡÷ CH2 CHCO2H
CH2 CH2 - CO2
RCH(CO2C2H5)2¢Ù EtO -
¢Ú I2 RC(CO2Et)2
¢Ù HO-, ¢Ú H+
¢Û ¡÷ , - CO2
HO2CCHCHCO2H
R R
RC(CO2Et)2
RCH(CO2C2H5)2EtO - I2
- II
RC(CO2C2H5)2 RC(CO2C2H5)2
RC(CO2Et)2
HO2CCHCHCO2H
R RR
+ RC(CO2C2H5)2
I
¢Ù HO-, ¢Ú H+
¢Û ¡÷ , - CO2
RC(CO2Et)2(H5C2O2C)2C
RCH(CO2C2H5)2
C2H5O - Br2
- Br Br - NaBr
N -Na+
O
O
NO O
RC(CO2Et)2
¢Ù HO-, ¢Ú H+
¢Û ¡÷ , - CO2
RCHCO2HNH2
RC(CO2C2H5)2 RC(CO2C2H5)2
CH2(CO2Et)2 C2H5OMgCH(CO2Et)2
COCl
NO2
NO2
COCH(CO2Et)2Mg/CCl4
EtOH Et2O
NO2
COCH3
H2SO4
H2O, CH3CO2H
82%~83%
4.2 碳原子上的烃基化反应
4 .2.2 双官能团化合物的烃基化
1 . 丙二酸二乙酯的烃基化
PhCH2CH(CO2Et)2NaHC6H6
- PhCOClC6H6
C(CO2Et)2PhCOCH2Ph
PhCH2C(CO2Et)2
H3C SO3H
CH3CO2H
-2CO2 PhCOCH2CH2Ph
80%
CEt
Et COOEt
COOEt
H2N
H2NO C
NH
C
HN
OEt
Et+
O
O
4.2 碳原子上的烃基化反应
4 .2.2 双官能团化合物的烃基化
2 .乙酰乙酸乙酯的烃化 CH3COCH2COOC2H5
C2H5ONa
C2H5OHO-
CH3(CH2)3BrCH3COCHCOOC2H5
(CH2)3CH3
69%~72%
CH3C=CHCOOC2H5
CH3COCHCOOC2H5
(CH2)3CH3
¢Ù 5% NaOH
¢Ú H+, ¡÷CH3COCH2(CH2)3CH3
52%~61%
CH3COCHCO2C2H5
R
¢Ù 40% NaOH
¢Ú H+CH3CO2H + RCH2CO2H
CH3COCH2CO2C2H5¢Ù NaOC2H5
¢Ú CH3(CH2)3Br
¢Ù NaOC2H5
¢Ú CH3ICH3COCCO2C2H5
CH3
(CH2)3CH3
OCO2C2H5
CH2C6H5
HBr(48%)
¡÷
O
CH2C6H5
80%
4.2 碳原子上的烃基化反应
4 .2.2 双官能团化合物的烃基化
2 .乙酰乙酸乙酯的烃化
CH3COCHRCO2C2H5¢Ù NaOC2H5
¢Ú I2
CH3COCRCO2C2H5
CH3COCRCO2C2H5
¢Ù H +
¢Ú ¡÷CH3COCHCHCOCH3
R R
CH3COCH2CO2C2H5 + BrCH2CH2CH2Br EtO- CHCO2Et
C CH2
O
H3CCH2
CH2Br
EtO-
CCO2Et
C CH2
OH3C
CH2
CH2Br
CCO2Et
C CH2
OH3C
CH2
CH2Br
CC CH2
O
H3C
CH2CH2
OH -, H+, ¡÷ , -CO2
H
4.2 碳原子上的烃基化反应
4 .2.2 双官能团化合物的烃基化
3. β- 二酮的烃化
CH3COCH2COCH3
K2CO3, CH3I
±ûͪCH3COCHCOCH3
CH3
75%~77%O
O
NaOC2H5
CH3I
O
O
CH3
65%
CH3COCH2COCH3 Òº°±CH3C=CH-C=CH2
O- O-¢Ù CH3(CH2)3Br
¢Ú H2O, H+
NaNH2
82%
CH3COCH2CO(CH2)4CH3
O
58%
CCH3 Òº°±
KNH2
O-
C=CH2
O-¢Ù C6H5CH2Cl
¢Ú H2O, H+
O
CCH2CH2C6H5
OO
4.2 碳原子上的烃基化反应
4.2.3 共轭加成反应
活泼亚甲基化合物的碳负离子对 α, β- 不饱和化合物的亲核加成(即 1, 4- 加成),是活泼亚甲基化合物烃化的一种重要方法,该方法称为迈克尔( Michael )反应。该反应常用的活泼亚甲基化合物为丙二酸酯类、乙酰乙酸酯类和 β- 二酮类。常用的 α, β- 不饱和化合物为丙烯酸酯类( RCH=CHCOOR΄ )、烃基乙烯基酮类( RCOCH=CHR΄ )及丙烯腈类( RCH=CHCN )。反应所用的催化剂可以是有机碱(如乙醇钠、吡啶、哌啶、季铵盐等)或无机碱(如 NaOH 、 KOH 等)。
4.2 碳原子上的烃基化反应
4.2.3 共轭加成反应 O
+ CH2(COOC2H5)2 (CH3)2C CH2CCH3
CH(COOC2H5)2
O
+ CH2(COOC2H5)2ÁùÇâßÁठC6H5CH CH2CC6H5
CH(COOC2H5)2
O
98%
+ CH2(COOC2H5)2NaOC2H5
C2H5OHC6H5CHCH2COOC2H5
CH(COOC2H5)2
~100%
CH2=CH CN + CH2(CO2C2H5)2NaOC2H5
C2H5OHNCCH2CH2CH(COOC2H5)2
57%~63%
CH2=CHCC6H5 +
OO
O
O
O
NaOC2H5
C2H5OH
CH2CH2CC6H5
O
NaOC2H5
C2H5OH
C6H5CH=CHCOOC2H5
CCH3
O
(CH3)2C=CH
C6H5CH=CHCC6H5
4.2 碳原子上的烃基化反应
4.2.3 共轭加成反应
CH2(COOC2H5)2 + C2H5O- -CH(COOC2H5)2 + C2H5OH
(CH3)2C=CHCCH3 + -CH(COOC2H5)2
O
(CH3)2C CH=C
CH(COOC2H5)2
CH3
O-
C2H5OH
C2H5O-(CH3)2C CH=C
CH(COOC2H5)2
OH
(CH3)2C CH2C
CH(COOC2H5)2
O
CH3 CH3
(CH3)2C CH2C
CH(COOC2H5)2
CH3
OC2H5ONa
- C2H5O- (CH3)2C
CH2
CH
COOC2H5
CO
CO
CH2
¢Ù KOH
¢Ú H+, ¡÷(CH3)2C
CH2
CH2 CO
COCH2
67%~85%
4.2 碳原子上的烃基化反应
4.2.3 共轭加成反应 (CH3)2C
CH2
CH2 CO
COCH2
¢Ù C2H5O-
¢Ú HCHO, - H2O(CH3)2C
CH2
CH2 CO
COCH2
(CH3)2CCH2
CH2 CO
COCH2
¢Ù C2H5O-
¢Ú (CH3)2CCH2
CH2 CO
COCH2
(CH3)2CCH2
CH2 CO
COCH2
CO
CO CH2
CH2C(CH3)2
KOH
O
+ C6H5COCH=CH2
O
CH2CH2COC6H5
60%~70%
C2H5OH
RR
C2H5ONa
OCH3
+ CH2=CHCOCH3
OHO
- H2OCH3
O
54% 86%
CH3
C2H5OH
RCHOOEt
ON
N
(DABCO OEt
OOH
R+
DABCO : 1,4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷
4.2 碳原子上的烃基化反应
4.2.4 炔化合物的烃化
炔化合物(乙炔及其单取代衍生物)较烷烃、烯烃具有明显的酸性,在碱存在下形成碳负离子可与卤代烃发生亲核取代反应,这是制备高级炔烃的重要方法之一。
HC CHÄÆ, NH3 HC CNa
BrCH2(CH2)2CH3
Òº°±HC CCH2(CH2)2CH3
77£¥2LiNH2(THF/NH3)
C CLiHOC CHHO
¢Ù Br COOH ,
¢Ú Ï¡ ËáC C COOHHO
NH2-
CH3(CH2)7C CH + I-(CH2)7ClI2
CH3(CH2)7C C (CH2)7Cl¢Ù CN -
¢Ú H2O
CH3(CH2)7C C (CH2)7COOH Lindlar´ß »¯¼Á£¬H2 CH3(CH2)7CH CH (CH2)7COOH
4.2 碳原子上的烃基化反应
4.2.4 炔化合物的烃化
¢Ù NaNH2
¢Ú H+CH3COCH=CH2 + HC CH3C
CH=CH2
OH
H+
HOCH2CH=C
CH3
CHC CHCCH
+ CH3COCH35% NaOH
95~100¡æ, ¼ÓѹC CHC
CH3
OH
H3C
¢Ù - H2O¢Ú H2
¢Ù H2
¢Ú Al2O3
H2C C CH=
CH3
CH2
CHHC CH=CH2
CH3
H2C=C
HC CH5% NaOH
95~100¡æ, ¼ÓѹC CHC
CH3
OHH3C
¢Ù O3
¢Ú H2O2
C COOHCH3
OHH3C
C CH=CH2
CH3
OHH3C
H2
O3, H2O + H2O2(30%)»òKMnO4/H+
C CO2HCH3
OHH3C
CH3OHC COOCH3
CH3
OHH3C
Al2O3
- H2OCH2=C COOCH3
CH3
+CH3COCH3
n-C7H15C H¢Ù NaNH2/NH3
¢Ú (C2H5)2SO4
n-C7H15C CC2H5
84%
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