alteraÇÕes morfofuncionais cardÍacas e anÁlise … filealteraÇÕes morfofuncionais cardÍacas e...

94
ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E ANÁLISE DOS FATORES DETERMINANTES DE HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA EM 40 PACIENTES COM ACROMEGALIA Alessandra Ferri Casini Dissertação de mestrado apresentada ao programa de Pós-Graduação em Medicina, área de concentração em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de mestre em Endocrinologia. Orientadores: Prof a . Dr a . Mônica Roberto Gadelha Dr. Sérgio Salles Xavier 2005

Upload: vankhue

Post on 07-Feb-2019

216 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E

ANÁLISE DOS FATORES DETERMINANTES DE

HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA EM 40

PACIENTES COM ACROMEGALIA

Alessandra Ferri Casini

Dissertação de mestrado apresentada

ao programa de Pós-Graduação em

Medicina, área de concentração em

Endocrinologia, da Universidade

Federal do Rio de Janeiro, como parte

dos requisitos necessários para a

obtenção do título de mestre em

Endocrinologia.

Orientadores:

Profa. Dra. Mônica Roberto Gadelha

Dr. Sérgio Salles Xavier

2005

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Centro de Ciências da Saúde

Faculdade de Medicina

Curso de Pós-Graduação em Endocrinologia

ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E ANÁLISE DOS

FATORES DETERMINANTES DE HIPERTROFIA VENTRICULAR

ESQUERDA EM 40 PACIENTES COM ACROMEGALIA

Alessandra Ferri Casini

Orientadores:

Profa. Dra. Mônica Roberto Gadelha

Dr. Sérgio Salles Xavier

Banca Examinadora:

_______________________________________

Prof. Dr. Mário Vaisman (Presidente)

_______________________________________

Profa. Dra. Alice Helena Dutra Violante

_______________________________________

Prof. Dr. Jacob Atiè

Ficha Catalográfica

Casini, Alessandra Ferri Alterações morfofuncionais cardíacas e análise dos fatores

determinantes de hipertrofia ventricular esquerda em 40 pacientes com acromegalia / Alessandra Ferri Casini. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005.

xv, 77f. : il. ; 31 cm

Orientadores: Mônica Roberto Gadelha e Sérgio Salles Xavier Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005. Referências bibliográficas: f. 43-53

1. Acromegalia - diagnóstico. 2. Acromegalia - complicações. 3. Hipertrofia ventricular esquerda - complicações. 4. Cardiomiopatias – complicações. 5. Fatores de risco. 6. Ecocardiografia. 7. Endocrinologia - Tese. I. Gadelha, Mônica Roberto. II. Xavier, Sérgio Salles. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Endocrinologia. IV. Título.

Dedicatória

A Deus por ter permitido realizar este sonho.

Ao meu filho, João Vitor, minha vida e meu maior tesouro. Todo meu carinho.

Ao meu marido, Alexander, companheiro e amigo de todas as horas e grande responsável

por esta conquista. Meu amor, esta vitória também é sua.

À minha avó, Cecília, exemplo de vida e esperança.

Agradecimentos

“A todos aqueles que, em qualquer momento, colocaram-se disponíveis para que hoje, juntos e felizes, pudéssemos participar desta conquista, a minha gratidão... A minha amizade àqueles que me quiseram bem e me apoiaram, nos bons e nos maus momentos. O meu perdão àqueles que, por motivos alheios à minha vontade não me compreenderam. As minhas desculpas se houve momentos em que não foi possível mudar. Meus sinceros agradecimentos àqueles que confiaram na honestidade deste trabalho. Talvez não tenhamos conseguido fazer o melhor, mas lutamos para que o melhor fosse feito...”

(Madre Teresa de Calcutá)

- Aos meus pais, Orlando e Nina, e aos meus sogros, Laércio e Ivanete, pela força e

carinho que sempre me transmitiram. Pelo precioso apoio, principalmente durante a

gravidez e nos primeiros meses do João Vitor.

- À minha família, em especial à Lili, Camila, Patrícia e Andressa, pelo incentivo que

me deram ao longo deste estudo.

- À minha orientadora, Profa. Dra Mônica Gadelha, exemplo de dedicação e

profissionalismo, pela amizade, paciência e incentivo. Pela inestimável ajuda e

ensinamento na elaboração deste trabalho.

- Ao meu orientador, Dr. Sérgio Salles Xavier, pelo incentivo e ajuda na elaboração

deste trabalho, especialmente na realização do ecocardiograma e na análise estatística.

- Ao Prof. Dr. Mário Vaisman, chefe do serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ,

pelo apoio e carinho ao longo do estudo.

- À Dra. Rosita Fontes, Dra. Yolanda Schrank, Dra. Cláudia Calixto de Andrade e ao Dr.

Márcio Goulard, médicos do laboratório Diagnósticos da América, pela atenção,

parceria e colaboração na realização das dosagens séricas do IGF-I.

- Ao Dr. Mário Santos, chefe médico do laboratório de hormônios do HUCFF/UFRJ,

pela realização das dosagens séricas do GH.

- À colega Ines Donangelo, ex-doutoranda e aos colegas de mestrado, Mirna Piredda,

Flávia Van Haute, Lívia Correa, Giselle Taboada, Giovanna Balarini e Leonardo

Vieira, pela ajuda na realização deste trabalho e pelo companheirismo ao longo do

curso.

- À Paula Araújo, aluna do Programa de Iniciação Científica, pela ajuda na realização

deste trabalho, especialmente na marcação do ecocardiograma.

- À Nádia Queiroz, secretária do serviço de Endocrinologia, pelas palavras amigas nos

momentos mais difíceis.

- Aos pacientes que participaram do estudo, pela grande contribuição à realização deste

trabalho.

Resumo

A acromegalia é uma doença de alta mortalidade, especialmente em razão das

complicações cardiovasculares, que respondem por 60% das mortes. A hipertrofia

ventricular esquerda (HVE) é a anormalidade mais freqüentemente descrita, apesar de seus

fatores determinantes serem pouco estudados.

O objetivo deste estudo foi avaliar os fatores determinantes de HVE e as alterações

morfofuncionais do excesso crônico do GH/IGF-I sobre o coração.

Este foi um estudo prospectivo e transversal com 40 pacientes provenientes do

ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ.

Todos foram submetidos à avaliação clínica, laboratorial (GH/IGF-I) e ecocardiograma.

Análises uni e multivariada foram utilizadas para avaliar fatores determinantes de HVE. As

variáveis analisadas foram idade, sexo, duração de doença, hipertensão arterial, intolerância

à glicose/diabetes mellitus, pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide, nível

sérico de GH e %IGF-I.

A média de idade dos pacientes foi 45±11 anos. A duração de doença apresentou média

de 101±61 meses. Na população estudada, encontramos 7 (17,5%) intolerantes, 11 (27,5%)

diabéticos e 19 (47,5%) hipertensos. A mediana do GH foi 7,42 ng/mL e a média da %IGF-

I foi 221,4±128%. A prevalência de HVE foi 57,5%. Na análise univariada, pacientes com

HVE foram mais idosos (49±11 x 41±11 anos, p=0,031), apresentaram maior prevalência

de hipertensão arterial (65,2 x 23,5, p=0,009) e maiores valores da %IGF-I (269,7±148 x

156,1±40%, p=0,002), comparados aos pacientes sem HVE. Na análise multivariada,

apenas hipertensão arterial e %IGF-I foram fatores determinantes de HVE (p=0,035 e

p=0,016, respectivamente). Após a dicotomização da %IGF-I pela curva ROC foi criado

um escore (zero a dois), onde cada variável recebeu um ponto. A freqüência de HVE variou

significativamente de acordo com o escore (9%, 65%, 92% x 0, 1, 2; p<0,0001).

Dos 40 pacientes avaliados, 12 (30%) apresentaram déficit de relaxamento, 3 (7,5%)

insuficiência mitral leve, 6 (15%) insuficiência aórtica leve, 6 (15%) espessamento aórtico,

4 (10%) dilatação ventricular esquerda, 1 (2,5%) disfunção ventricular esquerda leve, 1

(2,5%) disfunção ventricular esquerda grave. Ectasia de aorta foi observada em 11 (27,5%)

dos pacientes.

Hipertensão arterial e %IGF-I foram fatores determinantes independentes de HVE. A

prevalência de HVE está de acordo com a literatura. A prevalência de ectasia de aorta foi

maior e o de doença valvar foi menor em relação aos dados de literatura.

Palavras-Chave: Acromegalia, Hipertrofia Ventricular Esquerda, Cardiomiopatia,

Ecocardiograma.

Abstract

Acromegaly is a high mortality disease due mainly to cardiovascular complications that

account for 60% of the deaths. The left ventricular hypertrophy (LVH) is the cardiac

abnormality most frequently described, although its determinant factors have been scantly

studied.

The study objectives were evaluating the determinant factors of LVH in acromegaly and

the morphologic and performance alterations of GH/IGF-I excess in the heart.

This was a prospective and transversal study, involving 40 patients from the

endocrinology unit of the HUCFF/UFRJ. The patients were submitted to clinical and

laboratorial (GH/IGF-I) evaluation, and echocardiogram. Uni and multivaried analysis

were conducted to identify determinant factors of LVH. The variables analyzed were age,

sex, disease duration, arterial hypertension, impaired glucose tolerance/diabetes mellitus,

previous treatment with octreotide, serum GH levels and %IGF-I.

The mean age of the patients was 45±11. The disease duration had a mean of 101±61

months. We found 7 (17.5%) impaired glucose tolerance, 11 (27.5%) diabetics and 19

(47.5%) patients with hypertension. The median of GH was 7.42 ng/mL and the mean of

%IGF-I was 221.4±128%. The prevalence of LVH was 57.5%. Univaried analysis showed

that patients with LVH were elderly (49±11 x 41±11 years, p=0.031), had higher

prevalence of arterial hypertension (65.2 x 23.5, p=0.009) and higher %IGF-I (269.7±148 x

156.1±40%, p=0.002), than patients without LVH. Multivaried analysis showed only

arterial hypertension and %IGF-I as determinants factors of LVH (p=0.035 and p=0.016,

respectively). After dichotomizing of %IGF-I through ROC curve, a clinical score was

created (zero - two), where each variable received one point. The frequency of LVH

changed significantly with the score (9%, 65%, 92% x 0, 1, 2; p<0.0001).

Twelve (30%) out of the 40 patients evaluated had diastolic dysfunction, 3 (7.5%) mild

mitral regurgitation, 6 (15%) mild aortic regurgitation, 6 (15%) thickening aortic, 4 (10%)

left ventricular dilation, 1 (2.5%) mild left ventricular dysfunction and 1 (2.5%) severe left

ventricular dysfunction. Aortic ectasia was present in 11 (27.5%) of the patients.

Arterial hypertension and %IGF-I were independent determinant factors of LVH in the

evaluated patients. The prevalence of LVH was the same of the literature. The prevalence

of aortic ectasia was higher and valvar disease was small than of the literature.

Key-Words: Acromegaly, Left ventricular hypertrophy, Cardiomyopathy,

Echocardiogram.

Índice

1 – Introdução ............................................................................................................ 1

2 - Revisão Bibliográfica ........................................................................................ 3

2.1 – Acromegalia ............................................................................................................ 3

2.2 – Doença Cardíaca Acromegálica ............................................................................. 9

2.2.1 – Dados Epidemiológicos ...................................................................................... 9

2.2.2 – Fisiopatogenia .................................................................................................... 11

2.2.3 – Anormalidades Morfológicas ............................................................................ 13

2.2.4 – Anormalidades Funcionais ................................................................................ 16

2.2.5 – Quadro Clínico .................................................................................................. 17

2.2.6 – Diagnóstico ........................................................................................................ 18

2.2.7 – Tratamento ........................................................................................................ 19

3 – Objetivos ............................................................................................................ 22

3.1 – Objetivo Primário ................................................................................................. 22

3.2 – Objetivo Secundário ............................................................................................. 22

4 – Pacientes e Métodos ....................................................................................... 23

4.1 – Aspecto Ético ....................................................................................................... 23

4.2 – Pacientes ............................................................................................................... 23

4.3 – Critérios de Inclusão e Exclusão .......................................................................... 24

4.3.1 – Critérios de Inclusão ......................................................................................... 24

4.3.2 – Critérios de Exclusão ........................................................................................ 24

4.4 – Desenho do Estudo .............................................................................................. 25

4.5 – Variáveis Analisadas ............................................................................................. 25

4.5.1– Variáveis Clínicas ............................................................................................... 25

4.5.2 – Variáveis Hormonais ......................................................................................... 26

4.5.2.1 – Dosagem de GH .............................................................................................. 26

4.5.2.2 – Dosagem de IGF-I .......................................................................................... 26

4.6 – Ecocardiograma com Doppler .............................................................................. 27

4.7 – Análise Estatística ................................................................................................. 28

5 – Resultados .......................................................................................................... 29

5.1 – Características Gerais da Casuística e Prevalência de Hipertrofia Ventricular Esquerda (Análise

Univariada) ...................................................................................... 29

5.2 – Fatores Determinantes de Hipertrofia Ventricular Esquerda

(Análise Multivariada) ................................................................................................... 31

5.3 – Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda ......................................................... 32

5.4 – Outras Alterações Morfofuncionais Ecocardiográficas ........................................ 36 6 – Discussão

............................................................................................................. 37

7 – Conclusões .......................................................................................................... 42

8 – Referências Bibliográficas ............................................................................ 43

9 – Anexos .................................................................................................................. 54

9.1 – Anexo 1 - Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa ....................................... 54

9.2 – Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .................................... 55

9.3 – Anexo 3 - Ficha Clínica ........................................................................................ 57

9.4 – Anexo 4 - Valores de Referência do IGF-I .......................................................... 68

9.5 – Anexo 5 - Características Clínicas e Laboratoriais dos Pacientes ....................... 69

9.6 – Anexo 6 - Parâmetros Ecocardiográficos ............................................................. 71

9.7 – Anexo 7 - Trabalhos Publicados em Congressos ................................................. 73

9.7.1 - Avaliação Cardiovascular na Acromegalia ....................................................... 74

9.7.2 - Efeito de 6 meses de Tratamento com Octreotide LAR® na Função Cardiovascular

em Pacientes Acromegálicos ............................................................... 76

9.7.3 - Fatores Preditores para Hipertrofia Ventricular Esquerda na Acromegalia ...... 77

Lista de Tabelas

Tabela 1 – Prevalência de HVE na Acromegalia ......................................................... 10

Tabela 2 – Fases da Cardiomiopatia Acromegálica ..................................................... 13

Tabela 3 – Características da População (Variáveis Numéricas) ................................. 30

Tabela 4 – Características da População (Variáveis Categóricas) ................................ 30

Tabela 5 – Características das Variáveis Significativas

(%IGF-I como Variável Numérica) ............................................................................... 32

Tabela 6 – Características das Variáveis Significativas

(%IGF-I como Variável Categórica) ..............................................................................34

Tabela 7 – Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda ............................................... 34

Tabela 8 – Alterações Morfofuncionais Cardíacas .......................................................36

Lista de Abreviaturas

%IGF-I – Porcentagem de incremento acima do valor superior da normalidade do IGF-I

A – Velocidade da onda A mitral

AE – Átrio esquerdo

Ao – Aorta

DM – Diabetes mellitus

DP – Desvio padrão

DPC – Diagnostic Products Corporation

DSL – Diagnostic Systems Laboratories

E – Velocidade da onda E mitral

ECG – Eletrocardiograma

FE – Fração de ejeção

GH – Hormônio do crescimento

GHRH – Hormônio liberador do GH

HA – Hipertensão arterial

HUCFF – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

HVE – Hipertrofia Ventricular Esquerda

I Massa VE – Índice de massa ventricular esquerda

IC (95%) – Intervalo de confiança de 95%

IGF-I – Fator de crescimento semelhante à insulina tipo I

INT – Intolerância à glicose

LAR – Long-acting repeatable

PP – Parede posterior

RM – Ressonância magnética

RNAm – RNA mensageiro

SIV – Septo interventricular

SSTR – Receptor da somatostatina

T – Pacientes tratados anteriormente com octreotide SC

TC – Tomografia computadorizada

TDM – Tempo de desaceleração mitral

TEI – Índice de performance miocárdica

TOTG – Teste oral de tolerância à glicose

TRIV – Tempo de relaxamento isovolumétrico

UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro

V – Pacientes virgens de tratamento com octreotide

VE – Ventrículo esquerdo

VEd – Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo

VEs – Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo

1 - Introdução

A acromegalia é uma doença crônica que cursa com taxa de mortalidade aumentada 1,2

a 2,7 vezes em relação à população geral para mesma idade e sexo, especialmente em razão

de complicações cardiovasculares (1-5).

O excesso, a longo prazo, do hormônio de crescimento (GH) e do fator de crescimento

semelhante à insulina tipo I (IGF-I) causa profundas alterações, tanto na estrutura, quanto

na função cardíaca (6-8), levando ao desenvolvimento da cardiomiopatia acromegálica

específica (6). Sua história natural inclui uma fase precoce, caracterizada por aumento do

débito cardíaco e da contratilidade, e por diminuição da resistência vascular periférica; uma

fase intermediária, caracterizada por hipertrofia concêntrica biventricular, disfunção

diastólica em repouso e sistólica ao esforço e uma fase tardia, caracterizada por doença

valvar, disfunção sistólica em repouso, diminuição do débito cardíaco, podendo evoluir

para insuficiência cardíaca congestiva (9).

A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é a alteração mais freqüentemente descrita na

cardiomiopatia acromegálica (10, 11). Sua prevalência pode ultrapassar os 90% em

pacientes com longa duração de doença, como mostraram Lie e colaboradores em um

estudo de 27 casos de necrópsias (12).

A coexistência de hipertensão arterial e/ou intolerância à glicose/diabetes mellitus,

anormalidades comumente presentes nos pacientes com acromegalia, pode agravar o

desempenho cardíaco (13). Dessa forma, o tratamento adequado da acromegalia e de suas

co-morbidades é crucial na prevenção/reversão da doença cardíaca acromegálica.

Neste estudo, avaliamos 40 pacientes com acromegalia através de ecocardiograma com

Doppler e analisamos os fatores determinantes de HVE e as alterações morfofuncionais

cardíacas.

2 - Revisão Bibliográfica

2.1 - Acromegalia

A acromegalia ocorre em função da excessiva produção do GH e do IGF-I. Em 99% dos

casos, a doença é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma)

e, muito raramente, pela hipersecreção eutópica ou ectópica do hormônio liberador do GH

(GHRH) [14].

Estudos epidemiológicos realizados na Europa revelaram que a acromegalia apresenta

uma prevalência de 40 a 70 casos por milhão de habitantes e uma incidência anual de 3 a 4

casos por milhão de habitantes (15, 16). Dessa forma, estima-se que no Brasil existam cerca

de 10.000 acromegálicos. A doença acomete homens e mulheres com a mesma freqüência,

sendo mais comum entre os 30 e 50 anos de idade (14).

A doença apresenta curso clínico insidioso, com progressão gradual dos sinais e

sintomas, o que acarreta um atraso no diagnóstico de cerca de 8 a 10 anos, fato relevante,

uma vez que a acromegalia apresenta taxa de mortalidade aumentada 1,2 a 2,7 vezes em

relação a população geral para mesma idade e sexo, especialmente por doenças

cardiovasculares (1-5).

O quadro clínico da acromegalia caracteriza-se por sinais e sintomas decorrentes do

efeito compressivo da massa tumoral sobre as estruturas vizinhas (cefaléia, distúrbios

visuais, hipopituitarismo e hiperprolactinemia) e da ação do GH e/ou do IGF-I nos tecidos

periféricos. As manifestações clínicas secundárias a hipersecreção hormonal englobam:

aumento de extremidades, alterações crânio-faciais, hiperidrose, síndrome do túnel do

carpo, artralgias, hipertensão arterial e papilomas cutâneos (skin tags) sendo estes últimos,

importantes marcadores da presença de pólipos colônicos (17-19). A cardiomiopatia, a

apnéia do sono, e a intolerância à glicose/diabetes mellitus representam as complicações

crônicas da doença. O aumento da freqüência de neoplasias, especialmente

adenocarcinomas intestinais, permanece controversa na literatura (5).

A suspeita clínica da acromegalia é confirmada pela avaliação laboratorial com a

demonstração de níveis séricos elevados de GH e de IGF-I. Conforme o consenso realizado

em Cortina (Itália), níveis séricos de GH randômico inferiores a 0,4 ng/mL e de IGF-I

normais para idade e sexo, excluem o diagnóstico de acromegalia, quando não há qualquer

distúrbio intercorrente. Naqueles pacientes em que o diagnóstico não pode ser afastado com

as dosagens basais, está indicado o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com a

administração de 75g de glicose e dosagens subseqüentes de GH e glicose a cada 30

minutos por 2 horas. O nível sérico de GH deve diminuir para valores inferiores a 1 ng/mL

em qualquer um dos tempos para que se exclua o diagnóstico (20). Nos raros casos de

suspeita de acromegalia extra-hipofisária, está indicada a dosagem de GHRH (14).

Após o diagnóstico clínico-laboratorial de acromegalia, está indicada a realização de

ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) de sela túrcica para

identificação e caracterização do adenoma. Cerca de 80% dos casos apresentam um

macroadenoma (>10 mm) no momento do diagnóstico (14, 21).

As opções terapêuticas para o manejo da acromegalia incluem cirurgia, medicamentos e

radioterapia. Por tratar-se de uma doença com taxa de mortalidade elevada, é fundamental

um tratamento efetivo. Estudos sugerem que a queda dos níveis séricos de GH para valores

inferiores a 2,5 ng/mL e IGF-I normal para idade e sexo são capazes de normalizar a taxa

de mortalidade para a esperada, de acordo com a idade e o sexo (1, 4). Para considerarmos

um tratamento efetivo, este deverá preencher os critérios de cura (20): doença clinicamente

inativa, GH inferior a 1 ng/mL durante TOTG e IGF-I normal para idade e sexo. Entretanto,

há estudos em que são utilizados ensaios de GH mais sensíveis, sugerindo diminuição do

cut-off do nadir de GH após TOTG para 0,3 ng/mL (22, 23). Em adição, redução ou

controle da massa tumoral com preservação da função adeno-hipofisária, reversão das

anormalidades dos campos visuais, controle das complicações especialmente

cardiovasculares, respiratórias e metabólicas, além da prevenção de recidivas, são outras

metas almejadas do tratamento.

A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para acromegalia. A abordagem

transfrontal raramente é necessária. Uma boa resposta ao tratamento cirúrgico depende da

experiência do neurocirurgião (24), do tamanho tumoral e do nível pré-operatório de GH

(25, 26). Sheaves e colaboradores (26), ao avaliarem 100 pacientes acromegálicos

submetidos à cirurgia transesfenoidal, demonstraram remissão em 23% nos pacientes com

macroadenomas e em 61% nos pacientes com microadenomas. As complicações graves da

cirurgia transesfenoidal como mortalidade, alteração visual e meningite ocorrem em menos

de 2% dos casos. Fístula liquórica, diabetes insípidus permanente e sinusite ocorrem em

torno de 5% dos casos (24). Diabetes insípidus transitório manifesta-se em até 30% dos

pacientes. O hipopituitarismo é pouco freqüente (17).

O tratamento medicamentoso representa, na maioria dos casos, a segunda opção de

terapia na acromegalia. Como cerca de 80% dos pacientes apresentam macroadenomas ao

diagnóstico, será necessária terapia complementar ao tratamento cirúrgico em um grande

número de casos. Atualmente dispomos de três classes de medicamentos: agonistas

dopaminérgicos, análogos da somatostatina e antagonistas do receptor de GH.

Os agonistas dopaminérgicos disponíveis são a bromocriptina e a cabergolina. Atuam

via receptores dopaminérgicos D2, expressos em alguns somatotrofos. A cabergolina

apresenta resultados mais eficazes do que a bromocriptina. Os resultados observados são

inferiores aos obtidos com os análogos da somatostatina e devem ser preferencialmente

utilizados nos pacientes com adenomas co-secretores de GH e de prolactina e níveis não

muito elevados de GH e de IGF-I ao diagnóstico (27, 28).

Os análogos da somatostatina tiveram um grande impacto na terapia da acromegalia e

representam o tratamento medicamentoso de escolha. A somatostatina age através de sua

ligação a receptores específicos (SSTR), sendo que existem cinco subtipos descritos (SSTR

1, 2, 3, 4 e 5). Os subtipos 1, 2, 3, e 5 estão presentes no tecido hipofisário normal,

enquanto os SSTR 2 e 5 são mais prevalentes nos adenomas secretores de GH (29).

Os análogos sintéticos da somatostatina, o octreotide e o lanreotide, exercem a sua ação

principalmente através da ligação aos subtipos SSTR 2 e 5 (30). Estão disponíveis em

formulações de curta e longa duração de ação. O octreotide de formulação subcutânea (SC)

de curta duração apresenta como inconveniente a necessidade de várias aplicações diárias,

resultando em menor adesão ao tratamento. Um estudo multicêntrico com 189 pacientes

acromegálicos para avaliar a eficácia clínica do octreotide SC, demonstrou redução dos

níveis séricos de GH para valores menores que 5 ng/mL em 45% dos casos (31). Os

análogos da somatostatina de longa duração (octreotide LAR® - para aplicação

intramuscular (IM) a cada 28 dias, lanreotide SR - para aplicação IM a cada 7 a 14 dias e o

lanreotide gel - para aplicação SC profunda a cada 28 dias), apresentam melhor

comodidade posológica para os pacientes. Freda (30), em uma revisão para avaliar a

eficácia terapêutica dos análogos da somatostatina na acromegalia, verificou que a

normalização dos níveis séricos de IGF-I ocorreu em 66% dos pacientes e a diminuição dos

níveis séricos de GH para valores “seguros” (GH inferior a 2,5 ng/mL) ocorreu em 56% dos

pacientes tratados com octreotide LAR®.

Atualmente, vem sendo avaliado o uso do análogo da somatostatina como terapia

primária no paciente acromegálico (32). Em um recente estudo, nível sérico de GH inferior

a 2,5 ng/mL ocorreu em 79% dos pacientes, normalização do nível sérico de IGF-I em 53%

e redução de mais de 30% do volume tumoral em 73% dos pacientes (33). Os análogos da

somatostatina podem ainda ser utilizados no pré-operatório, por um período de três a seis

meses, com a finalidade de reduzir a morbidade e melhorar as condições clínicas dos

pacientes (34). Porém, ainda permanece controverso se a diminuição do volume tumoral

contribui ou não com melhores índices de cura.

Por fim, os efeitos colaterais dos análogos da somatostatina são leves e transitórios,

como alterações gastrointestinais (flatulência, diarréia, náuseas, desconforto abdominal),

ocorrendo em metade dos pacientes (30). Colelitíase ocorre em cerca de 25% dos pacientes

em uso de análogos da somatostatina de curta duração (35) e em 15% dos pacientes em uso

de análogos de longa duração (30). Via de regra, a colelitíase é assintomática. São também

descritas alterações no metabolismo glicídico (35), dor no local da aplicação, queda

transitória de pêlos, hipotireoidismo e bradicardia sinusal (30).

O antagonista do receptor de GH, o pegvisomant, representa uma nova abordagem

terapêutica na acromegalia, especialmente nos pacientes com resistência aos análogos da

somatostatina, resultando em normalização dos níveis séricos de IGF-I em mais de 90% dos

pacientes (36, 37). Durante a terapia, é necessário monitorar as transaminases hepáticas

(risco de hepatotoxidade) e o volume tumoral.

A radioterapia representa a terceira opção de tratamento, estando indicada nos casos de

tumores agressivos que invadem estruturas vizinhas, que não foram passíveis de cura com a

cirurgia e não obtiveram um bom controle com o uso de medicamentos. Atualmente

dispomos de duas modalidades de radioterapia: convencional e estereotáxica. Apresentam

como inconvenientes o fato de requererem longo período para obtenção dos resultados

esperados, risco elevado para o desenvolvimento de hipopituitarismo, além de possível

lesão do nervo óptico, isquemia cerebral e carcinogênese cerebral secundária (17,38).

2.2 – Doença Cardíaca Acromegálica

2.2.1 – Dados Epidemiológicos

As complicações cardiovasculares são responsáveis por cerca de 60% das mortes em

acromegálicos (2, 39).

Atualmente, é descrita uma cardiomiopatia acromegálica específica, quando

anormalidades cardíacas ocorrem na ausência de hipertensão arterial, aterosclerose ou

qualquer fator predisponente (6,40).

A hipertrofia ventricular esquerda é a anormalidade cardíaca mais freqüentemente

descrita na acromegalia (8, 9). A prevalência de HVE em pacientes acromegálicos varia de

25% a 100% em diferentes séries, fato atribuído às diferentes populações estudadas (6, 12,

13, 41, 42) [tabela 1].

Hipertensão arterial, anormalidades de tolerância à glicose ou diabetes mellitus e

doença coronariana são complicações da acromegalia que contribuem para o aumento da

mortalidade por causa cardiovascular. Em pacientes acromegálicos, a prevalência de

hipertensão arterial oscila entre 18 a 60% (43) e de anormalidades do metabolismo

glicídico varia de 23 a 69% em diferentes séries nacionais (17, 44, 45). A prevalência de

doença arterial coronariana na acromegalia é bastante variável. Sacca e colaboradores (9)

compilaram os dados de nove séries da literatura (495 pacientes), encontrando uma

prevalência que variou de 3 a 37%. Lie e colaboradores (12), observaram um espessamento

de 22% na parede de pequenos vasos intramurais em uma série de 27 necrópsias em

acromegálicos. Em contrapartida, Otsuki e colaboradores (46) demonstraram que a

presença de aterosclerose em acromegálicos não foi maior que em não acromegálicos, além

disso, os níveis de IGF-I foram maiores nos pacientes sem aterosclerose, sugerindo uma

relação entre nível de IGF-I e falta de susceptibilidade para aterosclerose em alguns

pacientes acromegálicos.

Tabela 1. Prevalência de HVE na Acromegalia

Legenda: (*) - Estudo em necrópsias; (-) - Sem informação, HA - Hipertensão arterial;

Int/DM - Intolerância à glicose/diabetes mellitus; HVE - Hipertrofia ventricular esquerda.

2.2.2 – Fisiopatogenia

Autor (Ref) n Idade

(anos)

HA Int/DM Duração de

Doença (anos)

Prevalência

de HVE

Lie e cols. (12) 27* - - - - 93%

Rodriguez e

cols. (41)

34 35 - 72 - - - 48%

Não - - 63% Velasco e cols. (6) 39 24 - 74

Sim - - 100%

Sim Sim 85%

Sim Não 75%

Colao e cols. (13)

130 17 - 80

Não Não

2 – 40

37%

Pereira e cols. (42) 40 20 - 83 - - 1 – 46 25%

Em condições fisiológicas, o GH e o IGF-I modulam o desenvolvimento e a manutenção

do músculo cardíaco, porém cronicamente afetam a função e a morfologia cardíaca,

levando ao desenvolvimento da cardiomiopatia acromegálica (9, 47).

A fisiopatogenia da cardiomiopatia acromegálica fundamenta-se no efeito direto do GH

e do IGF-I nos cardiomiócitos e no efeito indireto relacionado à patogênese da hipertensão

arterial na acromegalia.

Um estudo em modelo animal mostrou que o gene do receptor do GH é expresso no

miocárdio (48). Hanson e colaboradores (49) demonstraram que a sobrecarga de pressão e

de volume constituem um estímulo biomecânico para o crescimento dos cardiomiócitos,

sendo este processo modulado pelo efeito autócrino e parácrino do IGF-I. De fato, dados

sugerem uma ligação entre o IGF-I e o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. Estudos

revelam que a expressão do RNAm do IGF-I está aumentada em miocárdio de ratos após

sobrecarga de pressão na crossa da aorta (49) e hipertensão renal experimental, sendo mais

pronunciada na camada subendocárdica, particularmente sujeita ao maior “stress” mecânico

(50). Tais avaliações são pouco consistentes, pois se tratam de modelos animais, entretanto

já foi descrito que o epicárdio e vasos coronarianos de fetos humanos expressam RNAm do

IGF-I (51).

O excesso crônico do GH e do IGF-I também apresenta um efeito endócrino no coração.

Tal fato é evidenciado em estudo de ratos manipulados com tumores produtores de GH que

apresentavam hipertrofia cardíaca, aumento da força de contração e longo potencial de ação

das fibras cardíacas (52). A administração exógena de GH em ratos adultos normais, induz

hipertrofia cardíaca sem desenvolvimento significativo de fibrose (53). A avaliação

ventricular esquerda em ratos submetidos ao excesso de GH demonstrou aumento do perfil

contrátil e da sensibilidade do cálcio às proteínas contráteis (54), além de produzir

prolongado potencial de ação, colaborando com maior influxo de cálcio pelos seus canais

(55). Também afeta o fenótipo de proteínas contráteis, com redistribuição da miosina para

isoforma V3 (54).

O efeito indireto do excesso crônico do GH e do IGF-I fundamenta-se nos diversos

mecanismos relacionados à patogênese da hipertensão arterial na acromegalia: (1) expansão

do volume plasmático pelo efeito direto nos túbulos renais; (2) ação como fatores de

crescimento vascular; (3) inibição do peptídeo natriurético atrial; (4) hiperinsulinemia e

resistência insulínica periférica, que podem estimular a retenção de sódio e água, aumentar

a atividade do sistema nervoso simpático, ativar o sistema renina angiotensina aldosterona e

acarretar disfunção endotelial (aumento da resistência vascular periférica) [43].

A história natural da cardiomiopatia acromegálica foi inicialmente conceituada por

Saccà e colaboradores (9) em três principais fases (tabela 2): 1ª fase: precoce - encontrada

em pacientes jovens com curta duração de doença, sendo raramente diagnosticada nesta

fase. É caracterizada por uma síndrome hipercinética, secundária à ação do GH como um

fator inotrópico positivo, culminando com o aumento do débito cardíaco e da

contratilidade, somado à diminuição da resistência vascular periférica; 2ª fase:

intermediária - presente no momento do diagnóstico na maioria dos pacientes, caracterizada

por hipertrofia concêntrica biventricular, anormalidades de enchimento diastólico em

repouso e diminuição da função sistólica ao exercício físico; 3ª fase: tardia - encontrada em

pacientes com longo tempo de doença, caracterizada por diminuição do desempenho

cardíaco sistólico e diastólico em repouso, diminuição do débito cardíaco e

desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. Doença valvar, especialmente mitral

e aórtica, também podem estar presentes nesta fase.

Tabela 2. Fases da Cardiomiopatia Acromegálica

Fase Anormalidades Morfológicas Anormalidades Funcionais

Precoce Nenhuma alteração demonstrável Aumento da contratilidade e do

débito cardíaco, diminuição da

resistência vascular periférica

Intermediária Hipertrofia miocárdica

Disfunção diastólica em repouso,

disfunção sistólica com dispnéia

ao esforço

Tardia Dilatação ventricular

Doença valvar

Disfunção sistólica em repouso,

diminuição do débito cardíaco,

insuficiência cardíaca congestiva e

doença valvar

Adaptada de Saccà e cols.(9).

2.2.3) Anormalidades Morfológicas

A massa ventricular esquerda (VE) está freqüentemente aumentada na acromegalia,

secundária à hipertrofia ventricular, sendo este o achado mais consistente da doença

cardíaca acromegálica.

Apesar da HVE ser mais comum, o ventrículo direito também pode ser afetado (9). A

característica principal da hipertrofia ventricular é o espessamento da parede cardíaca, um

evento resultante do aumento no tamanho dos cardiomiócitos secundário à replicação

paralela de novas unidades proteicas (9).

Atualmente, o ecocardiograma com Doppler é o método mais amplamente utilizado para

o diagnóstico da HVE e o parâmetro fundamental para a sua detecção é a massa VE.

Entretanto, há de se relacionar os parâmetros cardíacos com medidas corporais. Desse

modo, massa VE corrigida para área de superfície corporal, altura ou altura elevada a 2,7

removem o efeito da variação da medida corporal no diagnóstico de HVE (11, 56-58).

Vários estudos utilizando ecocardiograma com Doppler demonstram maior massa VE

em pacientes acromegálicos quando comparados aos controles (7, 57, 59). Na maioria das

séries, o critério para diagnóstico de HVE é baseado na massa VE dividida pela superfície

corporal, através do índice de massa VE. O aumento da massa VE pode estar presente

mesmo em doença de curta duração (inferior a cinco anos) [59], assim como em pacientes

jovens com idade inferior a 30 anos (57).

A presença de necrose focal com posterior fibrose e apoptose de cardiomiócitos tem sido

descrita na cardiomiopatia acromegálica. No estudo de Lie e colaboradores (12) foi

observado HVE (93%), fibrose miocárdica intersticial (83%), fibrose focal (19%) e

miocardite focal ou difusa (26%). A fibrose intersticial é cerca de oito vezes mais freqüente

em acromegálicos comparada aos pacientes submetidos à biópsia miocárdica durante

substituição valvar por estenose mitral (60). Finalmente, Frustaci e colaboradores (60)

demonstraram marcado aumento de apoptose em cardiomiócitos, a qual está positivamente

relacionado com duração de doença e inversamente relacionado com fração de ejeção.

Associado à fibrose ainda encontramos aumento da deposição de colágeno extracelular,

degeneração miofibrilar, áreas de necrose monocítica e infiltrado linfomononuclear,

alterando gradualmente a arquitetura cardíaca (12). Estudos mostram que o aumento do

colágeno cardíaco demonstrado através do aumento da refletividade ecocardiográfica (40,

61) e dos níveis séricos de pró-colágeno tipo III (61) se relacionam com atividade da

acromegalia.

Doença cardíaca valvar, especialmente mitral e aórtica é um importante componente da

disfunção ventricular, presente em pacientes com longa duração de doença. Lie e

colaboradores (12) encontraram anormalidades das válvulas aórtica e mitral em cerca de

19% dos casos de necrópsia por eles avaliados. Colao e colaboradores (62) em um estudo

avaliando pacientes com acromegalia ativa e pacientes curados por pelo menos um ano,

mostraram elevada prevalência de anormalidades valvar mitral e aórtica em pacientes

ativos (86% versus 24%) e em pacientes curados (73% versus 9%) comparados aos

controles. Regurgitação mitral leve foi encontrada em 26% dos ativos e em 27% dos

curados, enquanto regurgitação aórtica leve a moderada foi encontrada em 31% dos ativos e

em 18% dos curados. Neste mesmo estudo, a persistência de doença valvar em pacientes

curados apresentou associação significativa com HVE. Em outra análise, duração de

doença mostrou ter um significante impacto na doença valvar em acromegálicos, com um

odds ratio de 1,2 (42).

Dilatação cavitária é a anormalidade morfológica menos comum, ocorrendo em estágios

avançados da doença, pelo retardo no diagnóstico ou pelo tratamento ineficaz. Bihan e

colaboradores (63) encontraram uma prevalência menor que 3% de insuficiência cardíaca

congestiva, em uma série retrospectiva com 330 pacientes acromegálicos.

2.2.4) Anormalidades Funcionais

Os distúrbios de ritmo e as anormalidades do desempenho cardíaco são características

relevantes das alterações funcionais da cardiomiopatia acromegálica.

A freqüência de ritmo ectópico, fibrilação atrial paroxística, taquicardia paroxística

supraventricular, doença do nó sinusal e taquicardia ventricular parecem ser mais

frequentes em pacientes acromegálicos que em indivíduos controles (64). Rodrigues e

colaboradores (41) mostraram uma prevalência de 42% de desordens de condução em

acromegálicos, não havendo melhora após controle da doença. Um outro estudo

demonstrou que potenciais ventriculares latentes ao eletrocardiograma são preditores de

eventos arrítmicos e podem representar um parâmetro sensível para detecção de injúria

miocárdica na acromegalia (65).

Disfunções sistólica e diastólica são outras conseqüências funcionais da cardiomiopatia

acromegálica. Ecocardiograma com Doppler é o método mais utilizado para avaliar a

evolução da função cardíaca. Um estudo avaliando pacientes acromegálicos com doença

ativa não complicada, com duração inferior a cinco anos, submetidos à realização de

ecocardiograma com Doppler, evidenciou função diastólica normal, entretanto índice

cardíaco elevado com diminuição da resistência vascular periférica (59). Em adição, Colao

e colaboradores (66) ao avaliarem 25 pacientes acromegálicos submetidos à realização de

ecocardiograma com Doppler e angiografia miocárdica com radionuclídeo, observaram

uma prevalência de 60% de HVE e uma maior fração de ejeção em repouso, mas não no

pico do exercício, quando comparados aos controles.

Ao diagnóstico, anormalidades de enchimento diastólico em repouso com disfunção

sistólica ao esforço já estão presentes. Fazio e colaboradores (7) avaliando 26 pacientes

acromegálicos com doença ativa através de ecocardiograma com Doppler e cintilografia

miocárdica, mostraram que em repouso a fração de ejeção foi normal e a taxa de

enchimento diastólico foi significativamente menor quando comparados aos controles, com

diminuição da fração de ejeção ao exercício no grupo dos acromegálicos. Em 73% dos

acromegálicos, a fração de ejeção aumentou menos de 5% ou diminuiu durante o exercício

físico. Neste grupo de pacientes, duração de doença, baseada no início das características

clínicas, variou de 1 a 20 anos.

Bruch e colaboradores (67) utilizando análise de Doppler tecidual e índice Tei (índice de

performance miocárdica) através de ecocardiograma, demonstraram significante disfunção

diastólica no grupo de pacientes com doença ativa, quando comparados aos controles e aos

pacientes acromegálicos com doença controlada.

2.2.5 - Quadro Clínico

O diagnóstico da acromegalia é geralmente realizado cerca de oito a dez anos após o

início dos sinais e sintomas, em função do caráter insidioso e da falta de conhecimento da

doença por parte da população. Desse modo, a fase precoce da cardiomiopatia acromegálica

caracterizada por uma síndrome hipercinética com aumento do débito cardíaco, raramente é

diagnosticada. Nesse momento, a maioria dos pacientes acromegálicos, são assintomáticos.

Subseqüentemente, em uma fase intermediária, à época do diagnóstico, hipertrofia

miocárdica torna-se evidente, com deterioração da função diastólica em repouso, podendo

os pacientes permanecerem assintomáticos em repouso. Dispnéia ao esforço está

freqüentemente presente, refletindo diminuição da função sistólica e limitação de reserva

funcional (7). Caso não ocorra diagnóstico em tempo hábil e/ou tratamento efetivo, ocorre

deterioração da função sistólica e diastólica e subsequente desenvolvimento de

insuficiência cardíaca congestiva. Nesta fase tardia, ocorre diminuição do débito cardíaco e

da contratilidade, com dispnéia em repouso (67).

Doença arterial coronariana e anormalidades do ritmo cardíaco podem ocorrer em

qualquer fase da cardiomiopatia acromegálica.

2.2.6 - Diagnóstico

Vários exames complementares estão atualmente disponíveis para o diagnóstico da

cardiomiopatia acromegálica:

1. Radiografia de tórax e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações: métodos

inicialmente utilizados para detectar aumento de área cardíaca, entretanto perderam

impacto após a introdução do ecocardiograma. Porém o ECG continua sendo

utilizado para avaliar anormalidades do ritmo cardíaco;

2. Ecocardiograma: o ecocardiograma bidimensional com Doppler, método não

invasivo, de custo moderado e boa reprodutibilidade é o mais amplamente utilizado

(68). É um bom método para avaliar hipertrofia ventricular, função cardíaca e

doença valvar. Tem como desvantagem o fato de ser operador dependente;

3. Cintilografia de perfusão: método utilizado para avaliar o grau de isquemia

cardíaca;

4. Angiografia miocárdica com radionuclídeo: método que avalia a função cardíaca

durante a sístole e a diástole em repouso e ao exercício máximo, com a vantagem de

ser operador independente;

5. Angiografia coronária: método utilizado quando o diagnóstico de doença arterial

coronariana é incerto e não pode ser excluído através de testes não invasivos;

6. Ressonância magnética cardíaca: método que permite avaliar a função e a

anatomia cardíaca, com maior reprodutibilidade para avaliação da massa ventricular

esquerda. Também avalia a extensão da fibrose miocárdica. Entretanto, este método

não se encontra amplamente disponível no Brasil;

7. Holter- ECG 24 horas: método utilizado para detectar anormalidades do ritmo

cardíaco.

2.2.7 - Tratamento

O tratamento fundamenta-se no controle da acromegalia em si, da cardiomiopatia

acromegálica e das co-morbidades associadas.

Atualmente dispomos de várias opções terapêuticas para a acromegalia, conforme

citado anteriormente, as quais devem ser empregadas visando o controle da doença, ou seja,

supressão nos níveis de GH e de IGF-I. Este controle pode resultar em reversão da

morbidade e da mortalidade na acromegalia, especialmente no que diz respeito às

alterações cardiovasculares, inclusive com significante redução da massa VE e melhora do

desempenho cardíaco (6, 58, 69).

Algumas evidências sugerem que a cardiomiopatia acromegálica possa ser revertida,

pelo menos em parte com o tratamento da acromegalia. Na maioria dos estudos, o

medicamento mais utilizado é um análogo da somatostatina, em função de sua maior

eficácia em diminuir os níveis de GH e de IGF-I. Além disso, biópsia miocárdica de

pacientes submetidos à cirurgia cardíaca demonstrou que quatro dos cinco receptores da

somatostatina (SSTR 1, 2, 4 e 5) são co-expressos no coração. Miócitos cardíacos

expressam apenas os subtipos 1 e 2, enquanto os fibroblastos expressam todos os demais,

sugerindo possível ação local deste medicamento (70).

A função ventricular esquerda é mais preservada em pacientes jovens com curta duração

de doença, apesar da resposta ventricular esquerda ao exercício já ser reduzida quando

comparada aos controles (71). Por outro lado, reversão incompleta das alterações

cardiovasculares poderia ser explicada por curtos períodos de tratamento, idade avançada,

além de longo tempo de duração de doença.

Colao e colaboradores (58) mostraram que pacientes acromegálicos com doença

controlada após 12 meses de tratamento com análogos da somatostatina de longa ação,

normalizaram massa VE em 100% dos pacientes com menos de 40 anos e em 50% dos

pacientes com mais de 40 anos. Além disso, fração de ejeção aumentou durante o pico de

exercício em 80% dos pacientes com menos de 40 anos e em 50% dos pacientes com mais

de 40 anos. Neste mesmo estudo, a duração de doença foi diretamente correlacionada com

índice de massa VE, indicando que diagnóstico precoce e tratamento efetivo são essenciais

para reversão da cardiomiopatia acromegálica.

Em um outro estudo, avaliando os efeitos cardiovasculares do octreotide LAR® em

pacientes acromegálicos submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler e

cintilografia miocárdica, 60% dos pacientes obtiveram controle da doença em seis meses de

tratamento e a supressão sustentada dos níveis de IGF-I foi acompanhada de uma

significativa diminuição da massa VE em todos os pacientes já aos três meses de

tratamento, com recuperação da HVE em seis dos onze pacientes avaliados (56).

Viana e colaboradores (72), comparando pacientes acromegálicos a controles saudáveis

observaram que após o tratamento da acromegalia, houve melhora significativa do índice

de massa ventricular esquerda, espessamento relativo da parede ventricular esquerda,

velocidade do pico transmitral proto/telediastólico e tempo de relaxamento isovolumétrico,

sugerindo que o tratamento da acromegalia é acompanhado de melhora das anormalidades

morfológicas e da função diastólica.

Um estudo que realizou cateterismo cardíaco antes e após três meses de tratamento com

análogos da somatostatina de curta duração, mostrou melhora dos parâmetros

hemodinâmicos em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (73).

Desse modo, tratando a acromegalia estamos agindo na história natural da

cardiomiopatia acromegálica. Porém, no estágio final da doença torna-se necessário

tratamento específico para insuficiência cardíaca, se a mesma estiver presente. De modo

semelhante, o tratamento específico de co-morbidades tais como hipertensão arterial e/ou

diabetes mellitus é imprescindível para um melhor prognóstico da doença.

3 - Objetivos

3.1 - Objetivo Primário:

• Avaliar os fatores determinantes de HVE em pacientes com acromegalia.

3.2 - Objetivo Secundário:

• Avaliar as alterações morfofuncionais do excesso crônico dos níveis de GH e de

IGF-I sobre o coração.

4 - Pacientes e Métodos

4.1 - Aspecto Ético

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital

Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro

(HUCFF/UFRJ) (anexo 1).

Todos os pacientes foram esclarecidos em relação aos objetivos do trabalho e aos

procedimentos a que seriam submetidos e assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (anexo 2).

4.2 - Pacientes

No período de março a dezembro de 2003 foram selecionados 40 pacientes provenientes

do ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do

HUCFF/UFRJ. Destes, 20 pacientes com diagnóstico recente e virgens de tratamento com

octreotide e 20 pacientes com diagnóstico antigo, já tratados com octreotide SC. No 1º

grupo, analisamos os níveis séricos de GH basal e de IGF-I à época da realização do

ecocardiograma com Doppler e no 2º grupo a média dos níveis séricos de GH e de IGF-I no

último ano de tratamento.

4.3 - Critérios de Inclusão e Exclusão

4.3.1 – Critérios de Inclusão

• Indivíduos de ambos os sexos pertencentes a qualquer faixa etária ou raça;

• Diagnóstico de acromegalia estabelecido por níveis séricos elevados de GH,

ausência de supressão adequada dos seus níveis para menor que 1 ng/mL após 75

gramas de glicose e níveis séricos elevados de IGF-I para idade e sexo. A

identificação do adenoma foi realizada por exames de imagem (RM ou TC de sela

túrcica). Nos casos de pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, o diagnóstico

de acromegalia também se baseou no exame imunohistoquímico;

• Obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido por escrito.

4.3.2 – Critérios de Exclusão

• Indivíduos com história de não adesão a protocolos médicos;

• Não assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

4.4 – Desenho do Estudo

Este foi um estudo prospectivo e transversal onde todos os pacientes que preencheram

os critérios de inclusão foram submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler, por

um único investigador de forma cega para todas as variáveis analisadas descritas a seguir:

4.5 – Variáveis Analisadas

4.5.1 – Variáveis Clínicas

As variáveis clínicas analisadas são mostradas abaixo e foram colhidas da ficha clínica,

a qual é preenchida rotineiramente no ambulatório de pesquisa em acromegalia (anexo 3):

• Idade;

• Sexo;

• Duração presumida de doença – definida pelo intervalo entre o início do

crescimento de extemidades e/ou desfiguração facial estimada por fotos e entrevista

até o diagnóstico;

• Hipertensão arterial – definida pela pressão sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão

diastólica ≥ 90 mmHg (74);

• Intolerância à glicose/diabetes mellitus – intolerância à glicose foi definida pela

glicemia de 2 horas no TOTG ≥ 140 mg/dl e < 200 mg/dl; diabetes mellitus foi

definido pela glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl em duas ocasiões ou ≥ 200 mg/dl no

TOTG (75);

• Pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide.

4.5.2 – Variáveis Hormonais

4.5.2.1 – Dosagem de GH

As amostras foram coletadas pela manhã, estando o paciente em jejum de 12 horas e

realizadas no laboratório de hormônios e rotina do HUCFF/UFRJ. O método utilizado foi

Quimioluminescência (kit comercial da DPC-Diagnostic Products Corporation, Los

Angeles, CA, com o analizador IMMULITE). A sensibilidade do método é de 0,01 ng/mL

(0,026 mU/l). O coeficiente de variação inter e intra-ensaio é de 6,2% e 6,5%,

respectivamente.

Consideramos “normal” níveis séricos de GH randômico inferiores a 2,5 ng/mL.

4.5.2.2 - Dosagem de IGF-I

As amostras foram coletadas pela manhã, estando o paciente em jejum de 4 horas e

realizadas no laboratório Diagnósticos da América. O método utilizado foi

Imunorradiométrico com extração das proteínas carreadoras com etanol (kit comercial da

DSL-Diagnostic Systems Labaratories, Inc., Webster, TX). A sensibilidade do método é de

0,80 ng/mL. O coeficiente de variação inter-ensaio é de 8,2%, 1,5% e 3,7% para baixo,

médio e alto ponto da curva padrão. O coeficiente de variação intra-ensaio é de 3,4%, 3,0%

e 1,5% para baixo, médio e alto ponto da curva padrão.

Os valores de referência são mostrados no anexo 4.

Utilizamos a %IGF-I (porcentagem de incremento acima do valor superior da

normalidade do IGF-I) para análise, já que o IGF-I apresenta distintos valores em diferentes

décadas.

4.6 – Ecocardiograma com Doppler

O ecocardiograma bidimensional com Doppler modo M foi realizado por um único

investigador, utilizando aparelho Apogee 800 plus ATL com transdutor 3,5 mHz, durante 3

a 5 ciclos cardíacos consecutivos .

Foram analisadas as seguintes medidas: aorta (Ao), átrio esquerdo (AE), septo

interventricular (SIV), parede posterior (PP), diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo

(VEd), diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (VEs), fração de ejeção (FE), tempo de

relaxamento isovolumétrico (TRIV), velocidade da onda E mitral (onda E), velocidade da

onda A mitral (onda A), relação das ondas E e A mitral (relação E/A), tempo de

desaceleração mitral (TDM).

O cálculo da massa VE foi realizado através da fórmula de Devereux – massa VE = 1,04

[(SIV + VEd + PP)3 – (VEd)3] – 14g. O critério para diagnóstico de HVE foi baseado no

índice de massa de VE, que é calculado pela massa de VE dividida pela superfície

corpórea. Foi considerado HVE o valor ≥135g/m2 em homens e ≥110g/m2 em mulheres

(76).

O diagnóstico de déficit de relaxamento foi baseado no TRIV maior que 90ms, TDM

maior que 220ms e/ou relação E/A menor que 1. Dilatação ventricular esquerda foi

confirmada por VEd maior que 5,7cm e/ou VEs maior que 4,0cm (77). Ectasia de aorta foi

caracterizada por um diâmetro maior que 3,8cm. Disfunção ventricular esquerda foi

confirmada através de avaliação subjetiva ao ecocardiograma bidimensional (78).

4.7 - Análise Estatística

A análise estatística foi desenvolvida através do SPSS (versão 11.0). Análises uni e

multivariada (regressão logística) foram realizadas para identificar fatores determinantes de

HVE, sendo idade, sexo, duração de doença, hipertensão arterial, intolerância à

glicose/diabetes mellitus, pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide, nível

sérico de GH e da %IGF-I, as variáveis analisadas. Utilizamos o teste Kolmogorov-

Smirnov para testar a distribuição das variáveis. As variáveis numéricas de distribuição

normal (idade, duração de doença, %IGF-I) foram mostradas como média e desvio padrão e

analisadas através do teste T de Student. A variável numérica de distribuição anormal (GH)

foi mostrada como mediana e analisada através do teste de Mann-Whitney. As variáveis

categóricas (sexo, intolerância à glicose/diabetes mellitus, hipertensão arterial, pacientes

virgens ou não de tratamento com octreotide) foram analisadas através do teste Qui-

quadrado ou exato de Fisher. Posteriormente, as variáveis selecionadas foram avaliadas por

regressão logística. A curva ROC foi utilizada para determinar o melhor ponto de corte da

%IGF-I para predição de HVE. Com este ponto de corte, a variável %IGF-I foi

dicotomizada e possibilitou a criação de um escore, cuja pontuação foi determinada pelo

coeficiente de regressão logística.

As alterações morfofuncionais cardíacas foram avaliados em uma análise descritiva.

O nível de significância estatístico aceito foi de 5% (p<0,05).

5 - Resultados

5.1 - Características Gerais da Casuística e Prevalência de Hipertrofia Ventricular

Esquerda (Análise Univariada)

As características gerais dos 40 pacientes com acromegalia e dos grupos com HVE

(n=23) e sem HVE (n=17) são mostradas nas tabelas 3 e 4 e detalhadas no anexo 5.

Os pacientes com HVE foram mais idosos (49±11 x 41±11 anos, p=0,031),

apresentaram maior prevalência de hipertensão arterial (65,2% x 23,5%, p=0,009) e

maiores níveis da %IGF-I (269,7±148 x 156,1±40%, p=0,002). As variáveis GH e duração

de doença não apresentaram significância estatística no nosso grupo (p=0,44 e p=0,845,

respectivamente).

Na população estudada encontramos 7 (17,5%) pacientes intolerantes, 11 (27,5%)

diabéticos e 19 (47,5%) hipertensos.

Dos 40 pacientes avaliados, 23 (57,5%) apresentaram HVE (figura 1). Destes, 8 (34,7%)

eram normotensos.

Tabela 3. Características da População (Variáveis Numéricas)

Legenda: HVE - Hipertrofia ventricular esquerda; %IGF-I - Porcentagem de incremento

acima do valor superior da normalidade do IGF-I; (*) - Variável descrita como mediana e

utilizado o teste de Mann-Whitney.

Tabela 4. Características da População (Variáveis Categóricas)

Geral Com HVE Sem HVE p OR IC (95%)

n=40 n=23 n=17

Sexo Feminino 26 (65%) 14 (60,9%) 12 (70,5%) 0,52 1,5 0,4 a 5,9

Intolerante/DM 18 (45%) 12 (52,1%) 6 (35,2%) 0,29 2 0,5 a 7,2

HA 19 (47,5%) 15 (65,2%) 4 (23,5%) 0,009 6 1,5 a 25

Virgens de

octreotide

20 (50%) 12 (52,1%) 8 (47%) 0,75 1,2 0,35 a 4,3

Legenda: HVE - Hipertrofia ventricular esquerda; OR - Odds ratio; IC (95%) - Intervalo

de confiança de 95%; DM - Diabetes mellitus; HA - Hipertensão arterial.

Geral Com HVE Sem HVE P

Idade (anos) 45±11 49±11 41±11 0,031

GH (ng/mL) * 7,42 12,2 4,6 0,44

% IGF-I 221,4±128 269,7±148 156,1±40 0,002

Duração de doença (meses) 101±61 99,6±67 103,6±55 0,845

Figura 1. Imagem bidimensional de ecocardiografia transtorácica de hipertrofia

ventricular esquerda. A linha tracejada destaca o espessamento da parede ventricular

esquerda.

5.2 – Fatores Determinantes de Hipertrofia Ventricular Esquerda (Análise

Multivariada)

Na análise multivariada, a variável idade perdeu significância estatística e apenas as

variáveis hipertensão arterial e %IGF-I como variável numérica, permaneceram

significativas como fatores determinantes independentes de HVE (p=0,035 e p=0,016,

respectivamente) [tabela 5].

Tabela 5. Características das Variáveis Significativas (%IGF-I como Variável

Numérica)

β p OR IC (95%)

HA 1,7 0,035 5,7 1,1 a 29

%IGF-I 0,016 0,016 1,016 1,003 a 1,029

Legenda: β – Coeficiente de regressão; OR - Odds ratio; IC (95%) - Intervalo de confiança

de 95%; HA - Hipertensão arterial; %IGF-I - Porcentagem de incremento acima do valor

superior da normalidade do IGF-I.

5.3 – Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda

Para facilitar a utilização clínica destes dados e a elaboração de um escore, a variável

numérica %IGF-I foi categorizada utilizando como ponto de corte o valor de 183,4%,

determinado pela curva ROC (figura 2). Tal curva apresentou uma área de 0,793, IC de

(95%) 0,64 a 0,94 e p=0,002.

Curva ROC

1 - Especificidade

1,0,8,5,30,0

Sen

sibi

lidad

e1,0

,8

,5

,3

0,0

Figura 2. Curva ROC utilizada para categorização da variável %IGF-I.

Um novo modelo multivariado foi realizado com a inclusão da hipertensão arterial e da

%IGF-I como variável categórica, permanecendo como fatores determinantes

independentes de HVE (p=0,021 e p=0,003, respectivamente) [tabela 6]. Considerando que

os coeficientes de regressão foram semelhantes, cada uma das variáveis recebeu um ponto,

possibilitando a criação de um escore que variou de zero a dois (tabela 7, gráfico 1).

Tabela 6. Características das Variáveis Significativas (%IGF-I como

Variável Categórica)

β p OR IC (95%)

HA 2,1 0,021 8,2 1,4 a 49

%IGF-I 2,7 0,003 15 2,5 a 87

Legenda: β – Coeficiente de regressão; OR - Odds ratio; IC (95%) - Intervalo de confiança

de 95%; HA - Hipertensão arterial; %IGF-I - Porcentagem de incremento acima do valor

superior da normalidade do IGF-I.

Tabela 7. Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda

Escore HA/%IGF-I n HVE

0 HA (-) e %IGF-I <183,4% 11 9% (1)

1 HA (+) ou %IGF-I ≥183,4% 17 65% (11)

2 HA (+) e %IGF-I ≥183,4% 12 92% (11)

p<0,0001

Legenda: HA - Hipertensão arterial; %IGF-I - Porcentagem de incremento acima do valor

superior da normalidade do IGF-I; HVE - Hipertrofia ventricular esquerda.

Gráfico 1. Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda

5.4 – Outras Alterações Morfofuncionais Ecocardiográficas

As alterações morfofuncionais cardíacas encontradas em nossos pacientes são mostradas

na tabela 8.

Tabela 8. Alterações Morfofuncionais Cardíacas

n %

Insuficiência mitral leve 3 7,5%

Insuficiência aórtica leve 6 15%

Espessamento aórtico 6 15%

Dilatação ventricular esquerda 4 10%

Disfunção ventricular esquerda leve 1 2,5%

Disfunção ventricular esquerda grave 1 2,5%

Déficit de relaxamento 12 30%

Ectasia de aorta 11 27,5%

6 – Discussão

As complicações cardiovasculares são as principais responsáveis pelo aumento da

mortalidade na acromegalia (2, 39). Dentre as anormalidades morfológicas e funcionais da

cardiomiopatia acromegálica, a HVE é a mais característica e também a mais estudada ao

longo do tempo (7, 11, 13, 57), porém disfunção sistólica e diastólica também tem sido

descritas (7, 59, 66). A coexistência de outras anormalidades cardiovasculares e

metabólicas como hipertensão arterial, intolerância à glicose/diabetes mellitus podem

influenciar negativamente no desempenho cardíaco (13). As alterações cardíacas podem ser

revertidas, pelo menos em parte, com o tratamento efetivo capaz de suprimir o excesso

crônico dos níveis de GH e de IGF-I (56, 69, 72, 73, 79). Entretanto, nosso grupo

demonstrou em um estudo de seis meses de tratamento com octreotide LAR® em pacientes

acromegálicos, persistência das anormalidades cardíacas a despeito do tratamento, fato que

poderia ser explicado pelo curto tempo de tratamento e longa duração de doença (80).

Assim, diagnosticar precocemente e otimizar o controle tanto da acromegalia quanto de

suas complicações é necessário para diminuir o risco cardiovascular e a mortalidade nestes

pacientes (1, 4).

A prevalência de alterações do metabolismo glicídico em nossa casuística foi 45%, sendo

17,5% de intolerantes à glicose e 27,5% de diabéticos. Isto está de acordo com outras séries

nacionais, cuja prevalência varia entre 23 a 69% (17, 44, 45). Quanto à presença de

hipertensão arterial, encontramos uma prevalência de 47,5%, de acordo com a literatura,

que oscila entre 18 e 60% em um estudo que compilou algumas séries (43).

A prevalência de HVE na população estudada foi de 57,5%, sendo que a da literatura é

bastante variável, situando-se em cerca de 25 a 100% (6, 12, 13, 41, 42). Tal variação é

devido às diferentes características das populações estudadas, como idade, duração de

doença, presença ou não de hipertensão arterial e/ou intolerância à glicose/diabetes

mellitus.

Dentre os fatores determinantes de HVE avaliados pela análise univariada, somente

idade, hipertensão arterial e %IGF-I foram significativos. Porém, na análise multivariada, a

idade perdeu significância e apenas hipertensão arterial e %IGF-I apresentaram importância

estatística significativa como determinantes de HVE. Quanto às demais variáveis (sexo,

duração de doença, intolerância à glicose/DM, pacientes virgens ou não de tratamento com

octreotide, nível sérico de GH) não encontramos correlação significativa para o

desenvolvimento de HVE.

Ao contrário dos nossos resultados, alguns estudos na literatura mostram que a idade dos

pacientes pode apresentar significante impacto no desempenho morfológico e funcional do

coração. Colao e colaboradores (58) mostraram relação entre o índice de massa VE e a

idade, ou seja, no subgrupo de pacientes acima de 40 anos de idade, o índice de massa VE

foi maior. Neste estudo, somente foram incluídos pacientes com idade inferior a 60 anos

sem hipertensão arterial, hipertireoidismo ou diabetes mellitus. Na nossa casuística, a idade

na análise univariada também foi uma variável significativa, entretanto na análise

multivariada perdeu significado estatístico, muito provavelmente em função das

características da população estudada, dentre elas a presença de hipertensão arterial. Em se

tratando de função cardíaca, pacientes acromegálicos com mais de 40 anos apresentam

menor FE ao exercício, comparados aos controles (71).

Um outro ponto também a ser considerado é a relação entre a duração de doença e o

desenvolvimento de HVE. Colao e colaboradores (66) mostraram maior índice de massa

VE em pacientes acromegálicos comparados aos controles, especialmente os que

apresentaram duração de doença superior a cinco anos. Por outro lado, já é descrito que

pacientes acromegálicos mesmo os de curta duração de doença (inferior a cinco anos) já

apresentam aumento da massa VE (59), não mostrando relação entre duração de doença e

desenvolvimento de HVE, conforme ocorreu em nossa casuística.

Intolerância à glicose e diabetes mellitus apresentam um papel relevante na função

cardíaca em pacientes acromegálicos. Em um estudo, Colao e colaboradores (13)

mostraram menor relação E/A e menor FE em pacientes diabéticos comparados aos de

tolerância normal à glicose. Entretanto, índice de massa VE foi similar entre pacientes com

tolerância normal à glicose, intolerantes ou diabéticos. De forma semelhante, nosso estudo

não foi capaz de demonstrar nenhuma relação significativa entre anormalidade de

tolerância à glicose/diabetes mellitus e HVE.

Um ponto importante a ser levado em consideração e não esperado por nós é o fato de

somente a %IGF-I e não os níveis séricos de GH ter apresentado relação com HVE, uma

vez que o IGF-I reflete a produção do GH. De fato, estudos na literatura têm indicado

relação direta entre os níveis de GH e função ventricular esquerda (56, 62). Em

concordância com Swearing e colaboradores (1), mas em discordância com Ayuk e

colaboradores (2), nosso estudo mostrou a importância da redução dos valores de IGF-I.

Assim, é fundamental a preservação da morfologia e função ventricular esquerda, uma vez

que a normalização do IGF-I é justificada neste primeiro estudo para reduzir o risco de

mortalidade para a da população de base. Do mesmo modo, em um recente estudo,

Biermasz e colaboradores (81) demonstraram o papel do IGF-I na sobrevida de pacientes

acromegálicos, com um risco relativo de 4,8 para o aumento de IGF-I em oposição às suas

concentrações normais para idade e sexo.

Apesar dos efeitos deletérios da hipertensão arterial na morfologia cardíaca, a análise

multivariada revelou que acromegalia não controlada a partir de altos valores da %IGF-I

também apresenta efeitos cardiovasculares independente da coexistência de hipertensão

arterial, sugerindo a existência de uma cardiomiopatia acromegálica específica. Desse

modo, ambos os fatores hipertensão arterial e %IGF-I relacionaram-se com o aumento do

índice de massa VE e conseqüentemente com HVE. Nosso estudo ainda mostrou que a

prevalência de HVE em normotensos foi de 34,7% . De fato, outros estudos também

mostram resultados semelhantes aos nossos no que diz respeito à hipertensão arterial como

fator contribuinte, porém dispensável para a ocorrência de HVE na acromegalia (6, 7, 40).

Assim, nesta população estudada foi possível a criação de um escore de HVE altamente

significativo (p<0,0001), variando de zero a dois, de acordo com as variáveis hipertensão

arterial e %IGF-I. O dado mais relevante deste estudo é que pacientes acromegálicos não

controlados cuja %IGF-I foi maior ou igual a 183,4% associado a hipertensão arterial

apresentaram elevada prevalência de HVE, comparado aos pacientes acromegálicos cuja

%IGF-I foi menor que 183,4% e não hipertensos. Nossos resultados demonstram que se a

hipertensão arterial estiver presente e se a %IGF-I for maior ou igual a 183,4%, a

prevalência de HVE é de 92% (escore dois) e ao contrário, se nenhum destes parâmetros

estiver presente, a prevalência é de 9% (escore zero). Ao passo que a presença de

hipertensão arterial ou %IGF-I for maior ou igual a 183,4%, a prevalência é de 65% (escore

um).

Desse modo, nosso estudo sugere que otimizar o controle tanto da acromegalia quanto

de suas complicações, especialmente a hipertensão arterial é provavelmente necessário para

diminuir a morbi-mortalidade cardiovascular nestes pacientes.

Nosso estudo ainda mostrou uma prevalência de 37,5% de anormalidades das válvulas

mitral e aórtica, sendo 7,5% de insuficiência mitral leve, 15% de insuficiência aórtica leve e

15% de espessamento aórtico. Com relação a ectasia de aorta, encontramos uma

prevalência de 27,5% nos pacientes estudados. Colao e colaboradores (62) mostraram uma

prevalência de 26% de insuficiência mitral leve, 31% de insuficiência aórtica leve a

moderada e 12% de espessamento aórtico em pacientes com acromegalia ativa. A

prevalência de ectasia de aorta neste estudo foi de 9%. Em um outro estudo controlado

avaliando 40 pacientes com acromegalia, qualquer doença valvar foi encontrada em 50%

dos pacientes, com insuficiência aórtica ocorrendo em 30% e insuficiência mitral em 35%

dos casos (42). A diferença entre os resultados encontrados por nós e os descritos na

literatura muito provavelmente se deve às diferentes características da população estudada,

como idade e duração de doença. Apesar de nossa casuística apresentar idade semelhante, a

duração de doença foi maior no estudo acima citado. Entretanto, sabemos que, para este

tipo de avaliação o ideal seria um grupo controle, o que não foi realizado, já que não era

nosso objetivo inicial.

7 – Conclusões

• Hipertensão arterial e %IGF-I foram importantes fatores determinantes

independentes para o desenvolvimento de HVE.

• A prevalência de HVE está de acordo com a literatura. Com relação às demais

alterações morfofuncionais cardíacas, encontramos um maior percentual de ectasia

de aorta e uma menor freqüência de doença valvar em relação aos dados publicados.

8 - Referências Bibliográficas

1. Swearing B, Barker FG, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S, Klibanski A, et al.

Long-term mortality after transphenoidal surgery and adjunctive therapy for

acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3419-3426.

2. Ayuk J, Clayton RN, Holtder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS. Growth

hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I

concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol

Metab 2004; 89:1613-1617.

3. Bates AS, Vant’Hoff W, Jones JM, Clayton R. An audit of outcome of treatment in acromegaly.

Quarter J Med 1993; 86:293-299.

4. Rajassorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ, Ibbertson HK. Determinants of

clinical outcome and survival in acromegaly. Clin Endocrinol 1994; 41:95-102.

5. Orme SM, Mchally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE. Mortality and cancer incidence

in acromegaly: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2730-

2734.

6. López-Velasco R, Escobar-Morreale HF, Veja B, Villa E, Sancho JM, Moya-Mur JL, et al. Cardiac

envolvement in acromegaly: specific myocardiopathy or consequence of systemic hypertension? J Clin

Endocrinol Metab 1997; 82:1047-1053.

7. Fazio S, Cittadini A, Cuocolo A, Merola B, Sabatini D, Colao A, et al. Impaired cardiac performance is

a distinct feature of uncomplicated acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:441-445.

8. Colao A, Marzullo P, Di Somma C, Lombardi G. Growth hormone and heart. Clin Endocrinol 2001;

54:137-154.

9. Sacca L, Cittadini A, Fazio S. Growth hormone and the heart. Endocrine Reviews 1994; 15:555-573.

10. Clayton RN. Cardiovascular function in acromegaly. Endocrine Reviews 2003; 24: 272-277.

11. Vitale G, Galderisi M, Pivonello R, Spinelli L, Ciccarelli A, De Divittis A, et al. Prevalence and

determinants of left ventricular hypertrophy in acromegaly: impact of different methods of indexing left

ventricular mass. Clin Endocrinol 2004; 60:343-349.

12. Lie JT, Grossman SJ. Pathology of the heart in acromegaly: anatomic findings in 27 autopsied patients.

Am Heart J 1980; 100:41-52.

13. Colao A, Baldelli R, Marzullo P, Ferretti E, Ferono D, Gargiulo P, et al. Systemic hypertension and

impaired glucose tolerance are independently correlated to the severity of the acromegalic

cardiomyopathy. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:193-199.

14. Gadelha M, Donangelo I, Taboada G. Acromegalia. Antunes-Rodrigues J (ed). Neuroendocrinologia

Básica e Aplicada, 1º ed., Editora Guanabara Koogan 2005;411-433.

15. Alexander L, Appleton D, Hall R, Ross WM, Wilkinson R. Epidemiology of

acromegaly in the New Castle region. Clin Endocrinol 1980; 12:71-79.

16. Etxabe J, Gaztambide P, Latorre P, Vasquez JA. Acromegaly: an epidemiological study. J Endocrinol

Invest 1993; 16:181-187.

17. Donangelo I, Une K, Gadelha M. Diagnóstico e Tratamento da Acromegalia no Brasil. Arq Bras

Endocrinol Metab 2003; 47:331-346.

18. Ezzat S, Strom C, Melmed S. Colon polyps in acromegaly. Ann Intern Med 1991; 114:754-758.

19. Leavitt J, Klein I, Kendricks F, Gavaler J, Van Thiel DH. Skin tags: a cutaneous marker for colonic

polyps. Ann Intern Med 1983; 98:928-930.

20. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria

for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:526-

529.

21. Cozzi R, Attanasio R, Montini M, Pagani G, Lasio G, Lodrini S, et al. Four-year treatment with

octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results? J

Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3090-3098.

22. Freda PU, Post KD, Powell JS, Wardlaw SL. Evaluation of disease status with sensitive measures of

growth hormone secretion in 60 postoperative patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;

83:3806-3816.

23. Dimaraki EV, Jaffe CA, DeMott-triberg R, Chandler WF, Barkan AL. Acromegaly with apparently

normal GH secretion: implications for diagnosis and follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2002;

87:3537-3542.

24. Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, Chanson P, Frohman L, Grossman A, et al.

Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4054-

4058.

25. Kreutzer J, Vance ML, Lopes MBS, Laws ER. Surgical management of GH-secreting pituitary

adenomas: an outcome study using modern remission criteria. J Clin Endocrinol Metab 2001;

86:4072-4077.

26. Sheaves R, Jenkins D, Blackburn P, Huneid AH, Afshar F, Medbak S. Outcome of

transsphenoidal surgery for acromegaly using strict criteria for surgical cures. Clin

Endocrinol 1996; 45:407-414.

27. Newman CB. Medical therapy for acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:171-187.

28. Abs R, Verhelst J, Maiter D, Van Acker K, Nobels F, Coolens JL, et al. Cabergoline in the treatment of

acromegaly: a study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:374-378.

29. Panetta R, Patel YC. Expression of mRNA for all five human somatostatin receptors (hSSTR 1-5) in

pituitary tumors. Life Sci 1995; 56:333-342.

30. Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:

3013-3018.

31. Vance ML, Harris AG. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with the

somatostatin analog octreotide. Results of the international multicenter acromegaly

study group. Arch Intern Med 1991; 151:1573-1578.

32. Newman CB, Melmed S, George A, Torigian D, Duhaney M, Snyder P, et al. Octreotide as primary

therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3034-3040.

33. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, Boulox PM, Hanna F, Harris PE, et al. Primary

medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects

of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone

insulin-like growth factor I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4554-

4563.

34. Ben-Shlomo A, Melmed S. The role of pharmacotherapy in perioperative management of patients with

acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:963-968.

35. Racine MS, Barkan AL. Medical management of growth hormone-secreting pituitary

adenomas. Pituitary 2002; 5:67-76.

36. Van Der Lely AJ, Hutson KR, Trainer PJ, Besser GM, Barkan AL, Katznelson L, et al. Long-term

treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;

358:1754-1759.

37. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, Herman-Bonert V, Van Der Lely AJ, et al. Treatment

of acromegaly with growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000; 342:1171-

1177.

38. Minniti G, Traish D, Ashley S, Gonsalves A, Brada M. Risk of second brain tumor

after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma: update after

additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:800-804.

39. Holdaway IM, Rajassorya RC, Gamble GD. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin

Endocrinol Metab 2004; 89:667-674.

40. Ciulla M, Arosio M, Barelli MV, Paliotti R, Porretti S, Valentini P, et al. Blood pressure-independent

cardiac hypertrophy in acromegalic patients. J Hypertens 1999; 17:1965-1969.

41. Rodrigues EA, Caruana MP, Lahiri A, Nabaro JD, Jacobs HS, Raftery EB. Subclinical cardiac

dysfunction in acromegaly evidence for a specific disease of heart muscle. Br Heart J 1989; 62:185-194.

42. Pereira AM, Van Thiel SW, Linder JR, Roelfsema F, Van Der Wall EE, Morreau H, et al. Increased

prevalence of regurgitant valvular heart disease in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:71-

75.

43. Bondanelli M, Ambrosio MR, Uberti EC. Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly.

Pituitary 2001; 4:239-249.

44. Corrêa FHS, Tabet ALO. Prevalência de diabetes mellitus na acromegalia: Nossa experiência. Arq Bras

Endocrinol Metab 2003; 47:331-346.

45. Musolino NRC, Knoepfelmacher M. Acromegalia e gigantismo. Coronho V, Petroianu A, Santana EM,

Pimenta LG (eds). Tratado de Endocrinologia e Cirurgia Endócrina, 1ª ed., Editora Guanabara Koogan

2001; 302-310.

46. Otsuki M, Kasayama S, Yamamoto H, Saito H, Sumitani S, Kouhara H, et al. Characterization of

premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic patients. Clin Endocrinol 2001; 54:791-796.

47. Delafontaine P. Insulin-like growth factor I and its binding proteins in the cardiovascular system.

Cardiovasc Res 1995; 30:825-834.

48. Matheus LS, Enberg B, Norstedt G. Regulation of rat growth hormone receptor gene expression. J Biol

Chem 1989; 17:9905-9910.

49. Hanson MC, Kenneth AF, Alexander RW, De Lafontaine P. Induction of cardiac insulin-like growth

factor I gene expression in pressure overload hypertrophy. Am J Med Sci 1993; 306:69-74.

50. Wahlander H, Isgaard J, Jennische E, Friberg P. Left ventricular insulin-like growth factor I increases in

early renal hypertension. Hypertension 1992; 19:25-32.

51. Han VK, D’Ercole AJ, Lund PK. Cellular localization of somatomedin (insulin-like growth factor)

messenger RNA in the human fetus. Science 1987; 236:193-197.

52. Hunter JJ, Chien KR. Signalling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med 1999;

341:1276- 1283.

53. Cittadini AD, Stromer HD, Katz SA, Clark R, Moses AD, Morgan JD, et al. Differential cardiac effects

of growth hormone and insulin-like growth factor-I in the rat: a combined in vivo and in vitro

evaluation. Circulation 1996; 93:800-809.

54. Timsit J, Riou B, Berthrat J, Wisnewskey C, Kato NS, Weisberg AS, et al. Effects of chronic growth

hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energies, isomyosin pattern and myosin

adenosinetriphosphatase activity of rat left ventricle. J Clin Invest 1990; 86:507-515.

55. Xu X, Best PM. Decrease transient outward K+ current in ventricular myocytes from acromegalic rats.

Am J Physiol 1991; 260:935-942.

56. Colao A, Marzullo P, Ferone D, Spinelli L, Cuocolo A, Bonaduce D, et al. Cardivascular effects of

depot long-acting somatostatin analogue sandostatin LAR in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab

2000; 85:3132-3140.

57. Minitti G, Jaffrain-Rea ML, Moroni C, Baldelli R, Fenetti E, Cassone R, et al. Echocardiographic

evidence for a direct effect of GH/IGF-I hypersecretion on cardiac mass and function in young

acromegalic. Clin Endocrinol 1998; 49:101-106.

58. Colao A, Marzullo P, Cuocolo A, Spinelli L, Pivonello R, Bonaduce D, et al. Reversal of acromegalic

cardiomyopathy in young but not in middle-aged patients after 12 months of treatment with the depot

long-acting somatostatin analogue octreotide. Clin Endocrinol 2003; 58:169-176.

59. Fazio S, Cittadini A, Biondi B, Palmieri EA, Riccio G, Boné F, et al. Cardiovascular effects of short-

term growth hormone hypersecretion. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:179-182.

60. Frustaci A, Chimenti C, Setoguchi M, Guerra S, Corsello S, Crea F, et al. Cell death in acromegalic

cardiomyopathy. Circulation 1999; 99:1426-1434.

61. Ciulla M, Epaminonda P, Paliotti R, Barelli MV, Ronchi C, Cappiello V, et al. Evaluation of cardiac

structure by echoreflectivity analysis in acromegaly: effects of treatment. Eur J Endocrinol 2004;

151:179-186.

62. Colao A, Spinelli L, Marzullo P, Pivonello R, Petretta M, Di Somma C, et al. High prevalence of

cardiac valve disease in acromegaly: an observational analytical case-control study. J Clin Endocrinol

Metab 2003; 88:3196-3201.

63. Bihan H, Espinosa C, Valdes-Socian H, Salenare S, Young J, Levasseur S, et al. Long-term outcome of

patients with acromegaly and congestive heart failure. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5308-

5313.

64. Kahaly G, Olshausen KV, Mohr-Kahaly S, Erbel R, Boor S, Beyer J, Meyer J. Arrhythmia profile in

acromegaly. Eur Heart J 1992; 3:51-56.

65. Herrmann BL, Bruch C, Saller B, Ferdin S, Dagrest N, Ose C, et al. Occurence of ventricular late

potentials in patients with active acromegaly. Clin Endocrinol 2001; 55:201-207.

66. Colao A, Spinelli L, Cuocolo A, Spiezia S, Piovonello R, Di Somma C, et al. Cardiovascular

consequences of early-onset growth hormone excess. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3097-3104.

67. Bruch C, Herrmann BL, Schmermund A, Bartel T, Mann K, Erbel R. Impact of disease activity on left

ventricular performance in patients with acromegaly. Am Heart J 2002; 144:538-543.

68. Levy D, Savage DD, Garrison RJ, Anderson KM, Kannel WB, Castelli WP. Echocardiographic criteria

for left ventricular hypertrophy: The Framingham heart study. Am J Cardiol 1987; 59:956-961.

69. Colao A, Cuocolo A, Marzullo P, Nicolai E, Ferone D, Florimante L, et al. Effects of 1-year treatment

with octreotide on cardiac performance in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1999;

84:17-23.

70. Smith WHT, Orme SE, Ball SG, Balmforth AJ. Cardiac somatostatin receptors: new

targets for direct inhibition of cardiac growth in acromegaly? Somatostatin receptor

physiology and targets for somatostatin analogue therapy – a young investigator

meeting, Barcelona 2002;Abstract 105.

71. Colao A, Cuocolo A, Marzullo P, Nicolai E, Ferone D, Morte MD, et al. Impact of patient’s age and

disease duration on cardiac performance in acromegaly: a radionuclide angiography study. J Clin

Endocrinol Metab 1999; 84:1518-1523.

72. Vianna CB, Vieira MC, Mady C, Liberman B, Durazzo AS, Knoepfelmacker M, et al. Treatment of

acromegaly improves myocardial abnormalities. Am Heart J 2002; 143:873-876.

73. Chanson P, Timsit J, Masquet C, Warnet A, Guillausseau PJ, Birman P, et al. Cardiovascular effects of

the somatostatin analog octreotide in acromegaly. Annals of Internal Med 1990; 113:921-925.

74. Luna RL, Castro I. Hipertensão arterial sistêmica. Batlouni M, Cantarelli E, Ramirez JAF, Luna RL,

Feitosa GS (eds). Cardiologia, princípios e prática, 1º ed., Editora Artmed 1999; 791-814.

75. Wajchenberg BL, Santos RF, Silva MER, Ursich MJM, Rocha DM. Diabetes melito tipo 2:

fisiopatologia, clínica e diagnóstico. Coronho V, Petroianu A, Santana EM, Pimenta LG (eds). Tratado

de Endocrinologia e Cirurgia Endócrina, 1ª ed..Editora Guanabara Koogan 2001; 952-963.

76. Devereux R. Detection of left ventricular hypertrophy by M-mode echocardiography. Anatomic

validation, standardization and comparation to other methods. Hypertension 1987; 9:19-26.

77. Feigenbaum H (ed). Echocardiography, 5ª ed., Company Leia & Fbiger 1994; 658.

78. Amico AF, Lichtenberg GS, Reisner SA, Stone CK, Schwartz RG, Meltzer RS. Superiority of visual

versus computerized echocardiographic estimation of radionuclide left ventricular ejection fraction. Am

Heart J 1989; 118:1259-1265.

79. Colao A, Cuocolo A, Marzullo P, Nicolai E, Ferone D, Morte MD, et al. Is the acromegalic

cardimyopathy reversible? Effects of 5 years normalization of growth hormone and insulin-like growth

factor I levels on cardiac performance. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1551-1557.

80. Casini AF, Taboada GF, Van Haute FRB, Almeida CA, Correa LL, Lima GAB, Portella V, Xavier SS,

Gadelha MR. Efeito de seis meses de tratamento com octreotide LAR® na função cardiovascular em

pacientes acromegálicos. Arq Bras Endocrinol Metab 2004; 48:593.

81. Biermasz NR, Dekker FW, Pereira AM, W van Thiel S, Schutte PJ, Van Dulken H, et al. Determinants

of survival in treated acromegaly in a single center: predictive value of serial insulin-like growth factor I

measurements. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2789-2796.

9 – Anexos

9.1 – Anexo 1 – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa

9.2 – Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Projeto de Pesquisa: Alterações Cardiovasculares na Acromegalia

Eu,......................................................................................., ........anos, concordo em participar do projeto de pesquisa, dissertação de mestrado da Dra. Alessandra Ferri Casini sob a orientação da Prof. Dra. Mônica R. Gadelha e do Dr. Sérgio Salles Xavier, que tem por objetivo avaliar as alterações cardiovasculares causadas pela acromegalia pré e pós tratamento com octreotide (medicamento utilizado para tratamento da acromegalia). Minha participação foi solicitada uma vez que tenho acromegalia. Procedimento a ser seguido: Pacientes com diagnóstico de acromegalia e que nunca usaram o octreotide: será realizado um teste de tolerância a este medicamento com uma injeção subcutânea em dose única no abdômen, que pode causar discreta dor no local da aplicação, cólica abdominal, flatulência ou diarréia. Pacientes com diagnóstico de acromegalia e que já usam o octreotide não precisarão ser submetidos ao teste de tolerância a este medicamento. Haverá coleta de sangue para dosagem do hormônio de crescimento (GH) e da somatomedina C (IGF-I) a cada 3 meses durante 1 ano. Estes exames são importantes, pois verificam se o paciente está com a acromegalia controlada. Para avaliação do sistema cardiovascular serão realizados 2 exames chamados de ecocardiograma e ecodoppler de carótidas e vertebrais a cada seis meses durante 1 ano. Estes exames serão realizados através de um aparelho chamado transdutor sobre a região torácica e cervical do paciente, imagens serão transmitidas para um vídeo e analisadas pelo médico, não sendo necessário nenhum preparo prévio do paciente. Estes exames são seguros e serão realizados pelo Dr. Sérgio Salles Xavier, cardiologista experiente, demorando menos de uma hora. Riscos e desconfortos: estes exames são de realização extremamente simples, não causando nenhum risco ou grande desconforto ao paciente. Benefícios: alterações do sistema cardiovascular (aumento da parede do coração e dos vasos sanguíneos) estão freqüentemente presentes nos pacientes com acromegalia. Os exames que serão realizados permitirão saber se o paciente tem ou não doença cardiovascular, indicando a absoluta necessidade de tratamento rigoroso da acromegalia, ou seja, doses do octreotide que mantenham o GH menor do que 2,5 ng/mL e o IGF-I normal para idade e sexo do paciente. Com isso estaremos evitando o agravamento da doença cardiovascular. Custos: não haverá custos para os pacientes participantes do projeto. Sigilo: toda informação contida no meu prontuário do HUCFF não será fornecida a pessoas não envolvidas neste projeto de pesquisa sem o meu consentimento. Meu nome jamais será utilizado em trabalhos científicos ou apresentações, ficando assegurado o anonimato de minha identidade. Liberdade do paciente: a participação neste projeto de pesquisa é voluntária e não receberei nenhuma remuneração. Eu poderei me recusar a participar ou me retirar do projeto em qualquer momento sem penalidades ou suspensão do meu acompanhamento médico.

Consentimento pós-esclarecimento: declaro que o Dr.................................................. me esclareceu sobre todos os itens acima. Eu livremente concordo em participar deste projeto de pesquisa e declaro que recebi uma cópia deste documento. Caso eu necessite de qualquer informação adicional sobre a minha participação neste projeto, poderei contactar a Dra. Alessandra Ferri Casini (fone: 21-98395884) ou a Dra. Mônica R. Gadelha (fone: 21-98581600 e 25622748). ............................................................................................................ Voluntário (nome, assinatura e data) ............................................................................................................ Pesquisador responsável (nome, assinatura e data) .. ..........................................................................................................

Testemunha (nome, assinatura e data)

9.3 - Anexo 3 – Ficha Clínica

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE MEDICINA – HUCFF - SERVIÇO DE ENDOCRINOLOGIA

SOMATOTROPINOMAS

IDENTIFICAÇÃO: Data:___/___/___

Nome: _____________________________Sexo: M ( ) F ( )Prontuário: __________________

Etnia: Branco ( ) Não-branco ( )Data de nascimento: ___/___/___Ocupação: _____________ Endereço: ________________________________________Cidade / Estado: _____________ CEP: _______________________ Telefone: ________________________

DADOS PRÉ-TRATAMENTO I – INFORMAÇÕES CLÍNICAS: Data do diagnóstico laboratorial: ___/___/___Diagnóstico suspeitado por (pessoa): ______ Motivo: ______ Início das manifestações clínicas há ______ anos Aos ______ anos de idade Em ___/___ RESUMO DA HISTÓRIA:

QUEIXAS:(*Classificar conforme:ausente → ∅; leve →→→→ 1;moderada →→→→ 2; grave →→→→ 3;Incapacitante →→→→4) S/N Tempo de

evolução / Observações

S/N Tempo de evolução /

Observações Cefaléia* Artralgia* (local) Alt. campo visual Parestesia* (local) Poliúria / Polidipsia ↑ de extremidades Fadiga Prognatismo Tonteira ortostática Dor em ATM Constipação recente Alt. Voz Sonolência ↓ libido Ganho ponderal Infertilidade Perda ponderal Descarga papilar ↑ sudorese* Atraso puberal Acne / oleosidade Irreg. Menstrual Edema Dificuldade

amamentar

Roncos noturnos Outros PATOLOGIAS ASSOCIADAS / TEMPO DE EVOLUÇÃO: Pigmentação muco-cut Nefrolitíase ICC Tireoidopatia Úlcera péptica Insulinoma DM tipo ___ Neoplasias Tumor testicular Gastrinoma IOG Outros Schwan melanoc psam Lipoma Dislipidemia Cirurgias Lesão mamária Mixoma Apnéia do sono

Cardiopatia isquêmica HAS Osteoporose Sd. Compressiva Obesidade Polipose colon USO PROLONGADO DE MEDICAMENTOS: ( ) Sim ( ) Não Nome Genérico

Dose Indicação Tempo de uso

Nome Genérico

Dose Indicação Tempo de uso

HISTÓRIA FISIOLÓGICA: Menarca ____ anos Catamênios regulares ( ) irregulares ( ) Amenorréia ( ) Oligomenorréia ( ) Uso de ACO: ( ) Não ( ) Sim ______________________________________ (Nome / tempo de uso) Gesta ____ Para ____ AE ____ AP ____ Ano de nascimento do filho mais novo _____ Menopausa ____ anos ( ) Cirúrgica ( ) Natural HISTÓRIA FAMILIAR / GRAU DE PARENTESCO: Cardiopatia Adenoma hipofisário Ca pulmão peq céls DM Carcinóide Ca pulmão não-peq céls HAS Hiperparatireoidismo Tu gastroenteropancreático Tireoidopatia Ca mama Nefrolitíase Ca colorretal Hematológico Lipoma Adenoma adrenocortical Outros

HISTÓRIA SOCIAL:

Etilismo: Não ( ) Social ( ) Sim ( ) Tabagismo: Não ( ) Sim ( ) _____ maços/ano EXAME FÍSICO: Peso: ____ Kg Altura: ____ m IMC: ____ Kg/m2 FC: ____ bpm PA: ___x___ (�); ___x___ (�); ___x___ (�) mmHg ECTOSCOPIA: ( ) � partes moles ( ) � extremidades ( ) edema ( ) hiperidrose ( ) letargia ( ) bradipsiquismo ( ) prostração PELE: ( ) hipertricose ( ) acantose nigricans ( ) lipoma ____ (número) ( ) skin tags ____ (número) ( ) Nevus azul ( ) mixoma cutâneo ( ) spotted skin pigmentation ( ) lesões despigmentadas ( ) efélides ( ) angiofibroma ( ) lentigo ( ) schwanoma melanocítico cutâneo CABEÇA:

( ) � nariz ( )� lábios ( )� do pregueamento facial e frontal ( ) protusão da fronte ( ) prognatismo ( ) diastema ( ) macroglossia TIREÓIDE: ( ) normal ( ) � difuso ( ) � LD ( ) � LE ____ vezes; Mobilidade: ( ) normal ( ) �; ( ) indolor ( ) dor à palpação Consistência: ( ) macia ( ) elástica ( ) firme ( ) pétrea; Superfície: ( ) lisa ( ) irregular ( ) bocelada Nodulações: ( ) não ( ) sim (descrever): ______________________; Linfadenomegalia: ( ) não ( ) sim MAMAS: Dor: ( ) não ( ) sim ( ) nodulações _______________; Galactorréia: ( ) não ( ) sim ( ) unilateral ( ) bilateral ( ) espontânea ( ) à expressão GENITÁLIA: Pêlos pubianos Tanner _____; Testículo D ____ cm3; Testículo E ____ cm3 ( ) firmes ( ) amolecidos; Pênis ____x____ cm ACV: ( ) RCR ( ) RCI ( ) B3 ( ) B4; Sopros: ( ) não ( ) sim _________________________ AR: ( ) MVUA ( ) � bil ( ) �HTD ( ) � HTE; ( ) s/ RA ( ) roncos ( ) sibilos ( ) esparsos ( ) difusos ( ) localizados ____________________ ABDOME: ( ) flácido ( ) distendido; ( ) indolor ( ) doloroso (local)___________________________________________; Peristalse ( ) + ( ) ∅ VMG: ( ) não ( ) sim _______________________; Traube: ( ) maciço ( ) timpânico; Massas: ( ) não ( ) sim ________________________ MM: Edema: ( ) não ( ) sim _____________________; No sapatos: Atual ______ Passado _______ No anular D: Atual ______ Passado ______ NEURO/ OSTEOARTICULAR: Parestesia: ( ) não ( ) sim ______________________________; Paresia: ( ) não ( ) sim ________________________________ Dor: ( ) não ( ) sim ____________________________________; Tinnel: ( ) + ( ) ∅; Phalen: ( ) + ( ) ∅ EXAMES LABORATORIAIS: (apenas o último pré-tratamento) Data: ____/____/____

Unidade VR Método Laboratório Data Glicose HbA1c Frutosamina Colesterol Total Triglicerídeos HDL LDL PCR-t Lp(a) Homocisteína Uréia Creatinina Na K Ca PO4 Ca Ur P ur Densidade Ur GH IGF-I PRL TSH T4L Cortisol LH FSH E2 Testosterona Tot

TTOG: ____/____/____ GH Glicose Método Basal 30´ 60´ 90´ 120´

ANÁLISE FUNCIONAL: ____/____/____ Glic Cort/ITT GH/ITT TSH/TRH GH/TRH PRL/TRH LH/LHRH FSH/LHRH Basal 15´ 30´ 60´ 90´ 120´ VR/Unid

ECOCARDIOGRAMA: Data: ____/____/____ Medida VR Medida VR AD FE Espessura musc VE:

( ) ↑ ( ) ↓ ( ) normal AE Índ perf mioc VD Fç sist global e segm: VD Ind perf mioc VE Fç diast: ( ) ↓ ( ) normal SIV Tpo relax isovol Válvulas: PP Rel EA Pericárdio: VEs Tpo acel mitral Doppler: VEd DOPPLER DE CARÓTIDAS: Data: ____/____/____ Velocidade do pico diastólico: ____________________________________________________________________________ Espessura média da íntima: ____________________________________________________________________________ Placa de ateroma: ( ) ausente ( ) presente ____________________________________________________________________________ CAMPIMETRIA VISUAL: Data: ____/____/____ Confrontação: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf Data: ____/____/____ Computadorizada: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf EXAMES NEURORADIOLÓGICOS:

CLASSIFICAÇÃO DE HARDY MODIFICADA Grau I Microadenoma Grau II Macroadenoma com ou sem

expansão supra-selar Grau III Evidência de destruição óssea

ou invasão p/ s. esf e/ou cavernoso

Data: ____/____/____ ( ) TC ( ) RNM Grau: _____ (vide classificação)

Grau IV Invasão p/ SNC, extracraniana, c/ ou s/ metástase à distância

Transcrever resultados de RNM e/ou TC de sela túrcica. Caracterizar expansão conforme: ∅ expansão; supra-selar; compressão de quiasma; compressão III ventrículo; s. esfenoidal; um s. cavernoso; ambos s. cavernosos RNM – Data: ____/____/____ Dimensão: ____ x ____ x ____

TC – Data: ____/____/____ Dimensão: ____ x ____ x ____

ULTRASSONOGRAFIA ABDOMINAL: Data: ___/___/___ S/N Colelitíase Lama biliar Dilatação vias bil intra/extra hep

TRATAMENTO

1) Cirúrgico:

Data Via (TE x TC) Local Material colhido (S/N) Complicações

EXAME HISTOPATOLÓGICO: Microscopia óptica: ( ) Cromófobo ( ) Basófilo ( ) Acidófilo/eosinófilo ( ) Misto ( ) S/ material ( ) S/ resultado ( ) Normal Imunohistoquímica: GH FSH Sub unidade α ACTH LH PRL TSH

Laudo histopatológico: Data: ___/___/___ No do bloco: _______/____ Conclusão: __________________________________________________________________ Data: ___/___/___ No do bloco: _______/____ Conclusão: __________________________________________________________________ Data: ___/___/___ No do bloco: _______/____ Conclusão: __________________________________________________________________

2) Radioterápico: Entre ____/____/____ e ____/____/_____ Dose: ____________________________________ (CGy / rads / sessões)

Indicação: ______________________________________________________ Quem indicou: _____________________________________ Local: ____________________________________________

3) Medicamentoso: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO)

Padronização das abreviaturas: BRC (bromoergocriptina); CAB (cabergolina); SC (Sandostatin) ; IM (Sandostatin LAR)

Data Octr Ag DA GH V

R Unidade Método

Lab IGF-I VR

Unidade Método

Lab Prl VR

Unidade Método

Lab

DADOS PÓS-TRATAMENTO

EXAMES LABORATORIAIS / HORMÔNIOS: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO)

Data LT4 Cort T4L

VR Mét Lab TSH

VR Mét Lab Cort

VR Mét Lab

DADOS PÓS-TRATAMENTO EXAMES LABORATORIAIS / HORMÔNIOS: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO)

Data Reposição

Horm. Sexuais

E2/Testo VR

Mét Lab FSH VR

Mét Lab LH VR

Mét Lab

EXAMES LABORATORIAIS / GERAL: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO) Data G CT Tg HDL LDL Hb

A1c VR

Fruto VR

PCR-t Lp(a) Homocisteína

Hipog orais

Insulina Hipolipemiantes

DADOS CLÍNICOS EVOLUTIVOS: * Classificar conforme: ausente → ∅ ; leve→→→→ 1 ; moderada →→→→ 2 ; grave →→→→ 3 ; incapacitante →→→→ 4 Data Peso PA Anel Sapato Cefaléia* Sd túnel

carpo* Sudorese* Osteoartralgia* Anti-

hipertensivos

EXAMES LABORATORIAIS ESPECÍFICOS: TOTG-GH

Data→→→→

GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét Basal

30´ 60´ 90´ 120´

ITT-Cortisol

Data→→→→

Cort Glic VR Mét Cort Glic VR Mét Cort Glic VR Mét Basal 30´ 60´ 90´ 120´ ITT-GH

Data→→→→

GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét Basal 30´ 60´ 90´ 120´ Teste agudo de GH: Data GH basal GH 2h após Octreotide VR Método

ECOCARDIOGRAMA:

Data AD

AE

VD

SIV PP

VEs VEd FE

Índ perf mioc VD

Índ perf mioc VE

TRIV Rel E/A TDM

HVE

Data Fç sist global e segm Função diastólica Válvulas Pericárdio Doppler

DOPPLER DE CARÓTIDAS:

Data Velocidade de pico diastólico Espessura média da íntima Placa de ateroma

COLONOSCOPIA:

Data Conclusão

ULTRASSONOGRAFIA ABDOMINAL: (S/N) Data Colelitíase Lama biliar Dilatação de vias biliares intra/extra-hepáticas CAMPIMETRIA VISUAL: Data: ____/____/____ Confrontação: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf _________________________________________________________________________ Data: ____/____/____ Computadorizada: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf __________________________________________________________________________

EXAMES NEURORADIOLÓGICOS: Transcrever resultados de RNM e/ou TC de sela túrcica. Caracterizar expansão conforme: ∅ expansão; supra-selar; compressão de quiasma; compressão III ventrículo; s. esfenoidal; um s. cavernoso; ambos s. cavernosos Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________ ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

9.4 - Anexo 4 – Valores de Referência do IGF-I (ng/mL)

Idade (anos) Masculino Feminino

18 a 20 197 – 956 193 – 575

20 a 23 215 – 628 110 – 521

23 a 25 169 – 591 129 – 480

25 a 30 119 – 476 96 – 502

30 a 40 100 – 494 130 – 354

40 a 50 101 – 303 101 – 303

50 a 70 78 - 258 78 – 258

9.5 – Anexo 5 – Características Clínicas e Laboratoriais dos Pacientes

Legenda: (- ) - Sem informação; (*) - Duração presumida de doença: intervalo entre o

início do crescimento de extremidades e/ou desfiguração facial estimado por fotos e

entrevista até o diagnóstico; V - Pacientes virgens de tratamento com octreotide IM ou SC;

Pc Sexo Idade (anos)

HA Int./DM Duração de doença* (meses)

TTO Cirurgia e/ou Radioterapia

GH (ng/ml)

IGF-I (%) #

1 F 38 S S 122 V N 19,0 162,0 2 M 62 S N 50 V C 36,0 300,4 3 F 37 N N 26 V N 132,7 181,0 4 F 42 N Int. 65 V C 10,3 171,2 5 F 32 N N 143 T C + R 21,9 125,5 6 F 48 S N 62 V N 38,5 185,8 7 F 45 S Int. 96 V C 4,2 144,7 8 M 52 S N 120 T C 4,6 203,9 9 F 51 N N - T C 3,3 162,0 10 F 39 N N 72 V N 52,6 102,4 11 F 47 S S 148 T C + R 1,1 156,5 12 M 36 N S 140 T C 21,3 209,5 13 F 34 N N 45 T C 1,7 90,4 14 F 42 S Int. 136 T C 2,3 174,9 15 F 69 S S 55 T C 1,0 394,5 16 M 39 N S 57 T C 44,2 301,6 17 M 46 S N 37 V C 10,3 202,9 18 M 45 N N 190 T C 3,9 220,6 19 F 43 N N 122 T C + R 5,1 244,2 20 F 54 N Int. 37 T C + R 4,1 197,6 21 F 42 N N 125 T C + R 2,3 244,8 22 F 55 S Int. 54 T C 3,6 50,3 23 F 30 N N 173 T C 5,2 177,0 24 M 60 N S 162 V C 2,4 193,0 25 F 25 N N 42 V C 139,0 151,3 26 M 27 N Int. 85 T C 3,7 94,7 27 M 52 N N 222 T C + R 1,4 78,6 28 F 48 S N 90 T C 2,1 197,3 29 M 39 S N 127 V C 112,0 136,8 30 M 71 S S 198 T C 12,2 351,3 31 F 60 S S 294 V C 0,5 148,4 32 M 31 N N 19 V C 29,1 428,7 33 M 46 S N 57 V N 13,5 478,8 34 F 58 S S 45 V N 29,0 250,7 35 F 29 N Int. 105 T C 42,7 342,0 36 F 63 N N 117 V C 3,3 95,7 37 F 57 S S 117 V N 25,8 286,8 38 F 55 S N 48 V C 8,24 744,9 39 M 34 N N 11 V N 6,6 191,4 40 F 41 S S 133 V N 33,6 283,8

T - Pacientes tratados anteriormente com octreotide SC; (#) - Porcentagem de incremento

acima do valor superior da normalidade do IGF-I; HA - Hipertensão arterial; Int. -

Intolerância à glicose; DM – Diabetes mellitus; S - Sim; N - Não; C - Cirurgia; R-

Radioterapia.

9.6 - Anexo 6 – Parâmetros Ecocardiográficos

Pc Ao

(cm) VEd (cm)

VEs (cm)

FE (%)

SIV (cm)

PP (cm)

Massa VE (g)

I M (g/m2)

E (cm/s)

A (cm/s)

Rel. E/A

TDM (ms)

TRIV (ms)

1 3,1 5,1 3,1 89 0,9 0,9 189,7 104,2 89 80 1,11 176 86 2 2,3 8,9 7,3 36 1,2 1,3 793,6 419,8 68 106 0,64 280 130

3 3,0 5,1 3,1 70 0,8 0,8 160,8 95,7 54 42 1,28 172 94

4 3,1 5,0 3,1 67 0,9 0,9 183,0 90,0 79 42 1,88 213 98

5 2,7 4,5 2,9 66 0,9 0,9 151,2 84,0 57 49 1,16 213 94

6 3,3 5,4 3,3 69 0,9 0,9 210,3 116,4 80 66 1,21 190 90

7 3,2 5,5 3,5 65 1,1 1,1 287,8 151,4 66 50 1,32 213 82

8 3,8 4,9 3,0 69 1,1 1,0 220,4 121,0 112 96 1,16 205 98

9 3,0 5,0 3,3 63 0,9 0,8 168,7 92,9 51 65 0,78 240 100

10 3,4 5,2 3,3 67 1,0 0,9 211,6 109,1 91 57 1,59 160 90

11 2,9 4,7 3,0 66 0,9 0,9 164,4 78,9 58 66 0,87 200 100

12 4,1 6,2 4,3 58 1,0 1,0 311,5 141,6 49 43 1,13 230 98

13 2,7 4,6 3,1 60 0,8 0,8 132,6 87,7 77 41 1,87 190 90

14 3,0 4,1 2,6 65 0,8 0,8 106,8 67,1 68 65 1,04 209 94

15 2,8 4,3 2,5 72 1,3 1,2 230,2 131,4 72 107 0,67 307 110

16 3,8 5,0 3,0 - 1,2 1,2 277,4 136,6 67 41 1,63 225 94

17 3,5 5,5 3,5 65 1,1 1,1 287,8 142,6 87 73 1,19 160 90

18 3,9 4,6 3,0 63 1,1 1,0 197,5 98,7 64 40 1,60 246 100

19 3,5 5,5 3,5 63 1,0 1,0 251,7 110,8 85 46 1,84 220 86

20 3,1 4,8 3,0 67 1,1 1,1 227,8 139,0 58 56 1,03 213 94

21 3,3 5,2 2,7 79 1,0 1,0 227,9 116,2 81 47 1,72 196 90

22 4,0 5,0 2,9 73 1,1 1,0 228,2 135,2 38 40 0,95 233 153

23 2,7 4,9 2,9 73 1,0 0,9 190,6 104,0 84 45 1,86 205 80

24 3,6 4,0 2,7 62 1,1 1,1 167,2 96,0 53 71 0,74 274 135

25 3,4 4,8 3,4 60 0,8 0,8 144,0 78,4 63 33 1,90 220 90

26 3,7 6,1 4,2 58 0,9 0,9 262,7 122,9 69 31 2,20 170 80

27 3,8 5,4 3,4 66 1,1 1,0 260,9 141,2 56 35 1,60 180 80

28 3,1 5,2 3,4 63 0,9 0,9 196,4 111,8 67 39 1,71 150 80

29 3,9 5,8 4,1 56 1,3 1,2 377,6 162,0 58 50 1,16 188 98

30 4,3 5,4 3,6 63 1,3 1,3 354,7 163,4 89 113 0,78 282 102

31 3,7 5,2 3,0 70 1,0 0,9 211,9 133,2 54 63 0,85 270 114

32 2,5 5,4 3,5 67 1,2 1,2 315,7 148,8 63 57 1,10 197 86

33 3,2 5,1 3,4 63 1,2 1,2 286,7 147,0 41 48 0,85 200 114

34 3,4 5,3 3,1 68 1,0 1,0 235,8 135,4 51 89 0,57 303 119

35 3,1 5,3 3,1 72 1,0 0,9 219,3 114,7 78 36 2,16 160 80

36 3,1 5,1 3,7 53 0,8 0,8 160,8 94,5 98 64 1,53 230 98

37 2,8 4,8 3,0 68 1,3 1,3 292,4 162,3 83 76 1,09 233 98

38 3,1 4,9 2,8 74 1,3 1,3 302,3 184,2 60 38 1,57 216 104

39 3,1 5,0 2,9 - 0,9 0,9 182,9 99,4 94 57 1,64 188 82

40 4,1 5,4 3,0 75 1,4 1,4 395,6 207,0 63 55 1,14 254 127

Legenda: Ao - Aorta; VEd - Volume diastólico do ventrículo esquerdo; VEs - Volume

sistólico do ventrículo esquerdo; SIV - Septo interventricular; PP - Parede posterior; Massa

VE - Massa ventricular esquerda; FE - Fração de ejeção; I M - Índice de massa VE; E -

Velocidade da onda E mitral (Onda E); A - Velocidade da onda A mitral (Onda A); Relação

E/A - Relação das ondas E e A mitral; TDM - Tempo de desaceleração mitral; TRIV -

Tempo de relaxamento isovolumétrico; (-) - Sem informação.

9.7 – Anexo 7 - Trabalhos Publicados em Congressos

9.7.1 - Avaliação Cardiovascular na Acromegalia

9.7.2 - Efeito de 6 meses de Tratamento com Octreotide LAR® na Função Cardiovascular em Pacientes

Acromegálicos

9.7.3 - Fatores Preditores para Hipertrofia Ventricular Esquerda na Acromegalia