alta dosis de iche en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de alzheimer....
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Altas dosis de IChE en la “funcionalidad” del Altas dosis de IChE en la “funcionalidad” del paciente con enfermedad de Alzheimerpaciente con enfermedad de Alzheimer
Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentalesEvidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales
Nilton CustodioNilton Custodio
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Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?
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Agenda
• EA desde países en desarrollo.EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?
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Escasa publicación y de baja calidad metodológica en Latinoamerica
Ferry C.P., et al . Lancet 2005;366:2112-2117Ferry C.P., et al . Lancet 2005;366:2112-2117
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Escasa publicación y de baja calidad metodológica en Latinoamerica
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Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826
Prevalencia mayor a 5% en ciertos países de LA y Asia y < 3% en India y Africa
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Estudios basados en población en LA
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Estudios basados en población en LA
Nitrini R. et al. Nitrini R. et al. International Psychogeriatrics 2009;21:622–630 International Psychogeriatrics 2009;21:622–630
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Nitrini R. et al. Nitrini R. et al. International Psychogeriatrics 2009;21:622–630 International Psychogeriatrics 2009;21:622–630
Prevalencia global demencia-LA: 7.1%
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Estudios Latino-americanos Estudios Europeos
Mujer Hombre Mujer Hombre
Edad Dem
n
Evalu
n
Media
(%) (95% CI)
Dem
n
Evalu
n
Media
(%) (95% CI)
Media (%) Media (%)
65-69 149 5620 2.65 (2.25-3.10) 79 3 479 2.27 (1.80-2.81) 1.0 1.6
70-74 196 4781 4.10 (3.55-4.69) 65 2 317 2.81 (2.17-3.57) 3.1 2.9
75-79 293 3802 7.71 (6.89-8.59) 112 1 888 5.93 (4.90-7.09) 6.0 5.6
80-84* 291 2326 12.51 (11.17-13.94) 162 1 489 10.88 (9.34-2.55) 12.6 11.0
85-89 281 1244 22.59 (20.30-24.97) 182 960 18.96 (16.49-21.55) 20.2 12.8
90+ 189 500 37.80 (33.56-42.28) 105 390 26.92 (22.54-31.67) 30.8 22.1
Tasas de prevalencia de demencia según edad y género en LA y Europa
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Prevalencia de demencia esporádica y familiar en países en desarrollo
Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826
Demencia196,000
EA110,348
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Prevalencia de demencia en una comunidad urbana en Lima: Fase II
1532 pac. “evaluados”
105 pac. “confirmados”
Prevalencia: 6.85%
Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238
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Causas de demencia en 103 casos: Cercado de Lima
Diagnóstico n %
EA Probable 51 49.5
EA Posible 7 6.8
Demencia vascular 9 8.7
EA con EVC 16 15.5
DEP 3 2.9
DCL 2 1.9
DFT 2 1.9
No determinado 13 12.7
Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238
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Severidad de EA en 37 casos: Cercado de Lima
Severidad n %
ADAScog 16-20 6 16.2
ADAScog 21-30 18 48.6
ADAScog 31-45 8 21.6
ADAScog > 45 5 13.5
Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238
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Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718
Evaluación de costos de demencia tipo Alzheimer en Bs As según lugar de residencia del paciente
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Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718
Evaluación de costos de demencia tipo Alzheimer en Bs As según severidad de la demencia
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Costos directos de demencia tipo Alzheimer, frontotemporal y vascular en Argentina: 2002-2008
Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561
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Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561
Análisis de costos de medicación en demencia tipo Alzheimer, fronto-temporal y vascular en Argentina
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Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?
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El problema de la demencia: Un iceberg?
Demencia
Deterioro Cognitivo Leve
Estadios Pre-clínicos
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El proceso diagnóstico de demencia es tardío
Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746
EA DV DFT APP DcLDemenciaUmbral Demencia
Estadios Pre-clínicos
Estadios Pre-demencia
(DCL)
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El diagnóstico definitivo de EA requiere histopatología
Corteza Parietal
Estríado
GP/SN
Tálamo
Neocórtex Temporal
Hipocampo
Corteza Entorrinal
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– El diagnostico definitivo de EA es post-morten.
– El diagnostico clinico de EA, solo puede ser probable o posible.
– Solo cuando alcanza el umbral de demencia.
– Ninguna referencia a estados pre-demencia.
“Rigidez” de los criterios del NINCDS-ADRDA
√
√√
Diagnostico clínico
Diagnostico patológico
DCL Demencia
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Limitaciones de los criterios del NINCDS-ADRDA
• Baja exactitud (60-80%), debido a que no toman en cuenta características
especificas de la enfermedad:
– Ninguna especificación en el perfil de la memoria.
– Ninguna referencia a marcadores biológicos.
• Tarde en el curso de la enfermedad:
– Sólo cuando el umbral de demencia fue alcanzado.
• Dificultad para demostrar la eficacia de los tratamientos modificadores de
la enfermedad.
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Un estado intermedio entre el envejecimiento cognitivo normal y demencia
Deterioro Cognitivo Leve
Memoria Comprometida?
DCL Amnésico DCL No Amnésico
Sólo compromiso Memoria
Sólo compromiso dominio cognitivo No-
Memoria
DCL Amnésico dominio único
DCL Amnésico dominio múltiple
DCL No-Amnésico dominio único
DCL No-Amnésico dominio múltiple
Si
Si Si
No
NoNo
Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194
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DCL es un sindrome clínico heterogéneo de riesgo de desarrollar demencia
DCL DCL AmnésicoAmnésico
DCL No DCL No AmnésicoAmnésico
Dominio Único
Dominio Único
Dominio Múltiple
Dominio Múltiple
Degenerativa Vascular PsiquiátricaCondiciones
Médicas
CLA
SIFI
CACI
ÓN
C
LÍN
ICA
E T I O L O G ĺ A
EA
EA
DFT
DcL
TCV
TCV
Depres
Depres
Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194
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Envejecimiento cognitivo es diferente de DCL
Funcionalidad
Tiempo
“Envejecimiento ideal”
DCL“Envejecimiento
esperado”
Demencia
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Declinación cognitiva progresiva en EA
• Aprendizaje y memoria episódica
• Funciones Ejecutivas/Atención
• Lenguaje y memoria semántica
• Habilidades viso-espaciales/constructivas
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Funcionalidad
Tiempo
“Envejecimiento ideal”
DCL“Envejecimiento
esperado”
Demencia
Buscando grupos homogéneos que evolucionan a EA
Estados pre-clínicos
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El continuum de la enfermedad de Alzheimer
EA Pre-clínico
Demencia tipo EA
DCLa debido a EA
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Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746
El deterioro de la memoria episódica, independiente del grado funcional en el diagnóstico de EA probable
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Criterios propuestos para el diagnóstico de EA
Criterio clínico principal
Uno o másCriterios Menores
A. Desorden de memoria episódica:
• Gradual y progresivo al menos 6 meses de evolución.
• Demostración del déficit de evocación que no mejora con pistas.
• Aislada o asociada a otros cambios cognitivos.
B. Atrofia del lobulo temporal medial : IRM
C. Biomarcador anormal en LCR:
• Bajas concentraciones en ß–amiloide
• Aumento concentraciones en Tau/fosfo-Tau
B. Hipometabolismo T-P en PET.
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Estadios Braak I-II Estadios Braak III-IV Estadios Braak V-VI
DCL Amnésico Demencia de EAEA Pre-clínico
EA típica tiene una presentación clínica homogénea
• Compromiso precoz de Corteza entorrinal/Hipocampo (Braak, 1991).
• Sindrome amnésico del LTM en EA prodrómica (Dubois, 2004; Sarazin, 2007).
• Deterioro memoria episódica, seguida de memoria semántica (Molinuevo, 2010).
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Estadios de la memoria de largo plazo
REGISTRO DEPOSITO RECUERDO
Estímulo Estímulo
Estructuras LTM
Control de codificación con claves
Facilitar el recuerdo con claves
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El sindrome amnésico de tipo hipocampal
• Muy pobre recuerdo libre.
• Disminución del recuerdo total (libre + facilitado), debido
a un insuficiente efecto del recuerdo facilitado con claves
o procedimientos de reconocimiento.
Dubois B, Albert ML. Lancet Neurol 2004;3:246-248Dubois B, Albert ML. Lancet Neurol 2004;3:246-248
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El FCSRT puede identificar EA prodrómica 2 años antes de demencia con alta especificidad
Punto Corte Sensibil EspecificEspecific VPP VPN
Recuerdo total 40 80 9090 75 92
Recuerdo libre 17 71 9292 76 90
Recuerdo libre retrasado 6 76 9191 75 91
Sarazin M, et al. Neurology 2007;69:1859-1867Sarazin M, et al. Neurology 2007;69:1859-1867
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Un perfil específico de biomarcadores en LCR en pacientes con estadios prodrómicos
Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234
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EA Pre-clínica: Mejorando el concepto de EA sin demencia
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La sensibilidad se incrementa adicionando imágenes estructurales y biomarcadores
MemoriaMemoria
+ LCRMemoria
+ IRM
Memoria + IRM
+ LCR
Sarazin (n=252) 92 %
Ewers (n=385) 94 % 95 %
Bowman (n=145) 97 % 98 % 100 %
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Con los nuevos criterios, detectamos más casos de EA
Criterios Memoria LCR IRM PET-FDG PET-PIB
NINCDS-ADRDA NE Exc Exc NE Unk
IWG Amnésico ↓ ß-amil
↑ Tau-P
Atrofia
LTM
Hipometab
P-T
Retención
PIB
EA probable
> 90%
Sarazin,
2007
> 90%
Hansson,
2006
> 85%
Colliot,
2008
> 80%
Mosconi,
2004
> 95%
Rowe,
2007
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Entonces, qué es enfermedad de Alzheimer?
Marcadores biológicos
Desórdenes específicos memoria
DEMENCIA
Asintomático Primeros síntomas
Cognitivo-Conductual-
Funcional
5 a 6 años> 20 años
Demencia EAEA ProdrómicaEA Pre-clínica
Enfermedad de Alzheimer
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EA Pre-clinica: Puede ser reconocida “in vivo”
• Asintomática con riesgo de EA:
– Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.
– Uno o más biomarcadores positivos
– “Estado de riesgo de EA”
• Pre-sintomática:
– Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.
– De todas maneras van a desarrollar EA.
– Mutaciones autosómicas dominantes
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Enfermedad de Alzheimer es una entidad clínico-biológica
Anormal
EAprodromNormal Tiempo
Pre-clínico Demencia EA
ß-A 42 LCRImágenes AmiloideFDG PET
Volumen hipocampo IRMTau LCRPerformance Cognitivo
Funcionalidad (AVD)
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Pero, no todos los pacientes con amiloidosis evolucionan hacia demencia EA
Estadio 1
Amiloidosis asintomática
PET positivo
ßA1-42 disminuído
Estadio 2Amiloidosis + NeurodegeneraciónDisfunción neuronal en FDG-PET/IRMfTau/Tau-P en LCR elevadoAdelg cortical/atrofia hipocampo en IRMe
Estadio 3Amiloidosis + Neurodegeneración + Quejas cognitivas sutilesEvidencia cambios sutiles del nivel basal en cogniciónPobre rendimiento en evaluaciones cognitivas especializadasAún no reune criterios para DCL
DCL Demencia EA
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Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?
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Herramientas cognitivas breves en estudios de población
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Visita 0: FASE DE CRIBADO
PFAQ PDR-M MMSE
PFAQ NPDR-M NMMSE N
PFAQ límitePDR-M NMMSE N
PFAQ NPDR-M N
MMSE límite
PFAQ AnPDR-M NMMSE An
PFAQ AnPDR-M AnMMSE An
PFAQ AnPDR-M An
MMSE límite
TMAETCAE
ENVEJECIM
DCL-Am
T@M
Evaluación de “Demencia”
Visita 1ACE + IFS
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Visita 0: FASE DE CRIBADO – Puntos de corte
Considerar posibilidad de demencia, sí:
• PFAQ > 6
• PDR-M < 7
• MMSE según nivel de instrucción:
– MMSE < 27: Mas de 7 años de instrucción.
– MMSE < 23 : Entre 4 y 7 años de Instrucción.
– MMSE < 21 : Entre 1 y 3 años de Instrucción.
– MMSE < 18 : Analfabetos.
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FASE DE DIAGNOSTICO DE EA
V 0 V 1BASAL
Cribado
Examenes Sangre
Medicación prescrita
Imágenes cerebrales
Descarte depresión
MMSE ACEIFS
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Visita 1: FASE DE DIAGNOSTICO DE EA
• Diagnostico de demencia: Criterios DSM-IV.
• Diagnostico de EA: NINCDS-ADRDA.
• Estadio de EA: GDS
• Nivel de compromiso funcional: ADCS-ADL.
• Nivel de compromiso cognitivo: ADAScog
• Nivel de compromiso conductual: NPI
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• Memoria Inmediata.
• Memoria de orientación en el tiempo.
• Memoria remota semántica.
• Memoria de evocación libre.
• Memoria de evocación con pistas.
Adaptando los nuevos criterios de EA pre clínica: Test de alteración de memoria (T@M)
Rami L, et al. Rev Neurol 2009;49(4):169-174Rami L, et al. Rev Neurol 2009;49(4):169-174
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1. Le he dicho una fruta, cuál era? 0 – 1 (Si 0, repetirla)
2. Le he dicho una herramienta, cuál era? 0 – 1 (Si 0, repetirla)
3. Le he dicho un animal , cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla)
4. Le he dicho un instrumento musical, cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla)
5. Le he dicho un color, cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla)
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria Inmediata
cereza (R) hacha (R) elefante (R) piano (R) verde (R)
“Después le pediré que recuerde estas palabras”
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
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6. Cuántos gatos había? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)
7. De qué color eran? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)
8. Qué se comieron? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)
9. Cómo se llamaba el niño? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)
10. Con qué jugaba? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)
Treinta gatos grises se comieron todos los quesos (R)
Un niño llamado Luis jugaba con su bicicleta (R)
“Después le pediré que recuerde estas frases”
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria Inmediata
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
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11. Día de la semana 0 – 1
12. Mes del año 0 – 1
13. Día del mes 0 – 1
14. Año 0 – 1
15. Estación 0 – 1
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de orientación en el tiempo
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
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16. Cuál es su fecha de nacimiento? 0 – 1
17. Cómo se llama la persona que arregla autos? 0 – 1
18. Cómo se llama el anterior presidente del gobierno? 0 – 1
19. Cuál es el último día del año? 0 – 1
20. Cuántos días tiene un año que no sea bisiesto? 0 – 1
21. Cuántos gramos hay en un cuarto de kilo? 0 – 1
22. Cuál es el octavo mes del año? 0 – 1
23. Qué día se celebra la navidad? 0 – 1
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria remota semántica
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 56: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/56.jpg)
24. Si el reloj marca 11 en punto, en qué número se sitúa la aguja larga? 0 – 1
25. Qué estación del año empieza en Abril después del verano? 0 – 1
26.Qué animal bíblico engañó a Eva con una manzana? 0 – 1
27. De qué fruta se obtiene el pisco? 0 – 1
28. A partir de qué fruto se obtiene el chocolate? 0 – 1
29. Cuánto es el triple de 1? 0 – 1
30. Cuántas horas hay en dos días? 0 – 1
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria remota semántica
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 57: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/57.jpg)
31. De las palabras que dije al principio , cuáles podría recordar?
0 - 1 - 2 - 3 - 4 - 5
32. Se acuerda de la frase de los gatos?
(un punto por idea: 30 – grises – quesos)
0 - 1 - 2 - 3
33. Se acuerda de la frase del niño?
(un punto por idea: Luis – bicicleta)
0 - 1 - 2
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de evocación libre
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 58: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/58.jpg)
34. Le dije una fruta, cuál era? 0 – 1
35. Le dije una herramienta, cuál era? 0 – 1
36. Le dije un animal , cuál era? 0 – 1
37. Un instrumento musical, cuál? 0 – 1
38. Le dije un color, cuál? 0 – 1
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de evocación con pistas
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 59: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/59.jpg)
Se acuerda de la frase de los gatos?
39. Cuántos gatos había? 0 – 1
40. De qué color eran? 0 – 1
41. Qué comían? 0 – 1
Se acuerda de la frase del niño?
42. Cómo se llamaba? 0 – 1
43. Con qué estaba jugando? 0 – 1
Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de evocación con pistas
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 60: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/60.jpg)
• Sujetos controles: 4’ 37’’ (DS: 64.2”)
• Deterioro cognitivo leve amnésico: 5’ 14’’ (DS: 43.4”)
• Enfermedad de Alzheimer leve: 6’ 20’’ (DS:73.4”)
Validación de T@M-Lima:Tiempos para su administración
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 61: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/61.jpg)
Sensibilidad Especificidad
Controles vs DCL amnésico
≤ 36 1.0 1.0
Controles vs EA leve
≤ 28 0.99 1.0
Validación de T@M-Lima: Validación de T@M-Lima: Puntos de corte para DCL a y EA levePuntos de corte para DCL a y EA leve
Influencia de la edad, sexo y nivel de educacion?
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 62: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/62.jpg)
Validación de T@M-Lima: Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio
Control DCL-a EA leve EA moderada
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 63: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/63.jpg)
Validación de T@M-Lima: Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio
Control DCL-a EA leve EA moderada
Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia
![Page 64: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/64.jpg)
Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?
![Page 65: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/65.jpg)
Lo que se pierde, no se recupera!
INCREMENTO SEVERIDAD INCREMENTO CARGA
Estadio 7 – Muy severo
Estadio 6 – Severo
Estadio 6 – Severo
Estadio 5 – Moderad. severo
Estadio 4 – Moderado
Estadio 3 – Leve
Estadio 2 – Muy leve
Estadio 1 – Aparent. normal
Años después del inicio
0 5 10 1520
Pierde el lenguaje, marcha,conciencia; muerte
Necesita cuidados todo el tiempo;institucionalizado
No puede cuidarse por si mismo;incontinente, deprimido
Nopuede pasar mucho tiempo sin asistencia personal; agitado, necesita cuidados
Familia y amigos notan ciertos problemas
Normal
Declinación cognitiva no evidente
Deficit funcional leve – ‘olvidadizo’
Definiciones de Global Deterioration Scale Reisberg B et al. Am J Psychiatry 1982;139:1136–9Definiciones de Global Deterioration Scale Reisberg B et al. Am J Psychiatry 1982;139:1136–9
![Page 66: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/66.jpg)
Progresión de pérdida de la “funcionalidad” en EA
EDAD
DCL EA L-M EA-S
Pre-Sintomático Sintomático
“Funcionalidad”
Función cognitiva
Carga patológica
![Page 67: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/67.jpg)
Declinación cognitiva según MMSE en no tratados
30
25
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
20
15
10
5
Punt
aje
MM
SE
Años
Síntomas cognitivos
Diagnóstico
Pérdida Independencia Funcional
Problemas Conductuales
Institucionalización
Small G et al. Int J Clin Prac 2005;59:473–477Small G et al. Int J Clin Prac 2005;59:473–477
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Declinación cognitiva según ADAScog en no tratados
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Prom
edio
en
punt
aje
AD
AS
cog(
DS)
23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”
45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”
33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”
semana: 0 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260
Bullock R et al. Int J Clin Pract 2005;59:817–822Bullock R et al. Int J Clin Pract 2005;59:817–822
Declinación anual de 7 puntosDeclinación anual de 7 puntos
![Page 69: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/69.jpg)
Declinación cognitiva según SIB en no tratados
Semana: 16 24 36 52 64 76 88 104
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
SIB,
Cam
bios
des
de b
asal
-35
Basal
Feldman H et al. Neurology 2001;57:613–620Feldman H et al. Neurology 2001;57:613–620
Declinación anual de 18-24 puntosDeclinación anual de 18-24 puntos
![Page 70: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/70.jpg)
Declinación funcional según ADCS-ADL en no tratados
Semana: 16 24 36 52 64 76 88 104
-24
-20
-16
-12
-8
-4
0
4
AD
CS
-AD
L, C
ambi
os d
esde
bas
al
Basal
Declinación anual de 11.5 puntosDeclinación anual de 11.5 puntos
Aisen PS et al. JAMA 2003;289:2829–2823Aisen PS et al. JAMA 2003;289:2829–2823
![Page 71: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/71.jpg)
La declinación funcional es el principal factor que afecta la calidad de vida relacionada a la salud
Andersen CK. et al. Health and quality of life outcomes 2004;2:52–59Andersen CK. et al. Health and quality of life outcomes 2004;2:52–59
![Page 72: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/72.jpg)
La declinación funcional es el principal predictor del tiempo para admisión en “casa de reposo”
Hatoum HT. et al. Journal of Medical Economics 2009;12:98–103Hatoum HT. et al. Journal of Medical Economics 2009;12:98–103
![Page 73: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/73.jpg)
La declinación funcional y conductual incrementan la “carga de cuidador”, la cual se puede aliviar
Mohamed S. et al. Am J Geriatr Psychiatry2010;18:917–927Mohamed S. et al. Am J Geriatr Psychiatry2010;18:917–927
a: p < 0.001 , b: p < 0.01 , c: p < 0.0001 a: p < 0.001 , b: p < 0.0001 , c: p < 0.01
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La declinación funcional puede ser retrasada por IChE
Wattmo C. et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25:63–72Wattmo C. et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25:63–72
![Page 75: Alta Dosis de IChE en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de Alzheimer. Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022060205/55a19dbb1a28ab3e5c8b45fc/html5/thumbnails/75.jpg)
Mayores dosis de IChE retrasan la admisión a “casa de reposo” al retrasar la declinación funcional
Wattmo C. et al. The gerontologist 2011;51:17–27Wattmo C. et al. The gerontologist 2011;51:17–27
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Agenda
• EA desde países en desarrollo.
• EA como entidad clínico-biológica.
• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.
• EA y el impacto de la “declinación funcional”.
• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?
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Los RCTs tienen como medidas de eficacia primaria: Cognición, evaluación conductual y global;pero no, funcional
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En Julio 2010, Donepezilo 23 mg/d fue aprobado por FDA para EA moderada-severa
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Medidas de eficacia primaria en Donepezilo-altas dosis: Cognición (SIB) y evaluación global (CIBIC-Plus)
Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251
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Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251
Medidas de eficacia secundaria en Donepezilo-altas dosis: Cognición (MMSE) y evaluación funcional (ADCS-ADL)
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Mediciones de seguridad en donepezilo-altas dosis
Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251
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En la práctica Muchos pacientes no alcanzan las dosis más altas
Entre 5,462 pacientes con EA, 65% recibian “bajas dosis” por mas de 9 meses
Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:361–8Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:361–8
No.
de
paci
ente
s
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
Baja Alta
Rivastigmina Donepecilo Galantamina‘baja’ ≤ 6 mg or 5 mg or ≤ 16 mg‘Alta’ > 6 mg or 10 mg or > 16 mg
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Son tres las razones principales por las cuales algunos pacientes no llegan a altas dosis
1. Náuseas
2. Vómitos
3. Diarrea
Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90
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Efectos adversos colinérgicos de los IChE son Dosis-relacionados
70
60
50
40
30
20
10
0
Inci
denc
ia n
ause
a (%
)
r = 0.0683p < 0.01
0
10
5
15
20
Inci
denc
ia d
iarr
ea (
%)
r = 0.817p < 0.001
Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90
Relationship between AChE inhibition and incidences of adverse events (differences vs. placebo) in Alzheimer’s disease patients participating in 6-month RCTs. Includes data from trials with tacrine, donepezil, rivastigmine, metrifonate, physostigmine and eptastigmine
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Como reducir eventos adversos tipicos?
• Estrategias para minimizar los eventos adversos:
– Titulación lenta, en 4 semanas.
– Tomar medicación con alimentos
• Otra posibilidad:
– Parches transdérmicos
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Administracion trasdérmica de IChE provee liberación lenta y contínua de la droga
Mercier F et al. Curr Med Res Opin 2007;23:3199–204Mercier F et al. Curr Med Res Opin 2007;23:3199–204
Conc
entr
ació
n en
Pla
sma
(ng/
mL)
Rivastigmina 6 mg BID capsula
Rivastigmina 9.5 mg/24 h parche
0
5
10
15
20
0 6 12 18 24
Tiempo (horas)
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Winblad B, et al. Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67
Paci
ente
s qu
e re
port
aron
eve
ntos
ad
vers
os (%
)
rivastigmina 12 mg/d cápsulas
rivastigmina parche 9.5 mg/24 h (10 cm2)
Placebo
25
20
15
10
5
0Náuseas Vómitos
23.1%
7.2%
5.0%
17.0%
6.2%
3.3%
Acceso a altas dosis, con mejor tolerabilidadNáuseas y vómitos en el estudio IDEAL
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El estudio OPTIMA en la declinación funcional y cognitiva de EA leve-moderada con parches a altas dosis
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Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)
OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)
Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas
16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15
Menor declinación en ADAScog, pero significativo
a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15
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Mayores dosis de rivastigmina mantienen actividades funcionales complejas de interacción social
Cummings J. et al. Poster presentado en AAIC-Vancouver,Canada, July 14-19, 2012Cummings J. et al. Poster presentado en AAIC-Vancouver,Canada, July 14-19, 2012
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Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
Medidas de eficacia secundaria en Rivastigmina-altas dosis: Funciones ejecutivas (TMT A y B) y conductual (NPI-10 y NPI-D)
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Eventos adversos mas frecuentes con altas dosis, pero disminuyen en el tiempo, sobre todo nauseas, vómitos y eritema
Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
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Cam
bios
des
de e
l bas
al
rescate
rescate
Cam
bios
des
de e
l Bas
al
Bajas dosis iniciales
Altas dosis iniciales
IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?
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