293./65. Bd. 1960, Nr. 3 Abin, einige Betrachtungen zu seiner Konstitution 27 1

Absteigende Technik. Spriihreagenzien: 5%ige wiil3rige Aluminiumsulfat-Losung uiid 25%ige basische Bleittzetatlosung.

Rf-Werte: Adonivernithin, (A) 0,29 Xylose 0,67 Adonivernith (B) 0,37 Adonivernithin, (C) 0,46 Luteolin (D) 0.80

Anschrift: F'rof. Dr. L. Horhammer. Institut fur Pharmazeutinclie Arzneimittellellre der Universitiit Miinchen, Miinchen 2, Karlstr. 29.

1847. W. Awe und H. J. Kiinimell

Aloin, einige Betrachtungen zu seiner Konstitution*) Aus dem Institut fiir Pharmazeutische Technologie der Technischen Hochschule Braunschweig

(Eingegangen am 29. Juli 1959)

Das Anthron (Ia) liegt in alkalischer Losung als Anthranol (Ib) vor.

0 OH 0--c 6HlIO5

II Aceto-brom- I j / / I/ I ----+ 1 11 I j j -.------+ 1 I j I 1 v\/\/ +- .Q/yy\?// A\/\/;\\ @,k/& Glukose /'\(&/\

'\.\\ /\/ \\/ /\

H H Ia Ib I1

Beim Umsatz des nicht substituierten Anthranols (Ib, Alkalisalz) mit Alkylhaloge- niden erhalt man Ather des Anthranols in C,-Stellung; mit Acetobromglukose er- folgt Glukosidbildung am C, (11).

Geht man jedoch von einem 1,8-Dihydroxy-anthron wie dem Chrysazin-anthron aus oder dem 3-Hydroxymethyl-chrysazin-anthron (Aloeemodin-anthron, 111), so schirmen die Hydroxylgruppen die CO-Gruppe am C, so stark ab, daS ein Aus- weichen des S u b s t i t u e n t e n an das C-Atom 10 stattfindet. Die dabei erfolgende C-C-Substitution ermoglichte die Aloinsynthese von MiihZemannl). Das Aloin (IV) ist daher kein Glykosid, der Zucker ist d i r e k t an den Anthracenkern ge- bunden.

OH 0 OH HO 0 OH i I -4ceto-brorn- ~ / I 1

,y8\,/ \ /i\> Glukose / \ ' \., ,+ [\ I1 I/. * I --CH,OH + / \,\t",\/'-CH"H ii I/ I ':. //'>/'\I

H H H ~ , H , l O , I11 IV

Obwohl das Aloin durch die Synthese ron ,!4hlernann und ihre Bestatigung durch Bohme und Bertram2) in seiner Struktur sichergestellb ist. lassen gewisse

*) Herr11 Prof. Dr. E. Bamann zum ti0. Geburtstag gewidmet. l) H. MtihZemann, Pharmac. Acta Helvetiae 27, 9-28 (1962). 2, H . B6hme und J. Bertram, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Gcs. 158, 510 (1956).

Archiv der 272 Awe und Kiimmell Pharmazie

papierchromatographische Studien doch auch wieder Zweifel an dem nichtglykosi- dischen Aufbau entstehen3). Wir wiederholten die Synthese nach den Angaben von Miihlemann, indem wir wie dieser von einem Aloeemodinanthron ausgingen, das aus ,,Barb"aloin gewonnen war, wahrend Bohme und Bertram ihr Aloeemodinan- thron aus dem chemisch identischen Kapaloin darstellten.

Unser Aloin enkprsch den fruheren angelsachsischen Pharmakopoen*). Wir er- hielten nach der Reaktion des Aloeemodinanthrons aus ,,Barb"aloin mit Azeto- bromglukose und Abspaltung der Essigsaure ein Aloin, wie es den Angaben Miihle- manns entsprach, das jedoch k e i n e blaue Fluoreszenz im UV-Licht zeigte, wie Muhlemann angibt, sondern eine orangegelbe. Eine orangegelbe Fluoreszenz4) zeigte auch das von Bohme und Bertram resynthetisierte Aloin aus dem aus Kapaloin ge- wonnenen Aloeemodin-anthron.

Da auch alle naturlichen reinen Aloine im UV orangegelb fluores~ieren~), war es notwendig, die einzige noch bestehende Diskrepanz in den Angaben iiber natur- liches und synthetisches Aloin auszuschalten. Hellblau fluoresziert dagegen im UV eine Beimengung des natiirlichen Aloins, die im Papierchromatogramm bei einem R,-Wert 0,55 erfaSbar ist (Aloin 0,65) und wahrscheinlich das dem Aloin (,,Barb'' aloin) als isomer anzusehende ,,Iso"barbaloin betrifft. Seine Abtrennung ist nicht ohne weiteres moglich, seine Isolierung infolge der leichten Zersetzung auSerst schwierig. Wir berichten gesondert uber entsprechende Versuche. Es ist durchaus moglich, daS bei der Resynthese zwei Isomere entstehen, die entsprechend dem Isomerenpaar Aloin-Isobarbaloin verschieden fluoreszieren, und so uberwiegt in dem von Miihlemann halbsynthetisch gewonnenen Aloin zweifellos die blaue Pluoreszenz.

Man kann nun an den Versuch denken, vom 1,s-Dihydroxy-10-Oxanthron aus ein C,,-Glykosid aufzubauen, um auf diese Weise ein echtes Glyliosid zu erhalten, das um 1 Sauerstoffatom reicher ware. Die vergleichende Untersuchung mit Aloin ware im AnschluS an die jahrzehntelange Aloinforschung, in der ein A 1 o i n vom Glykosidcharakter diskutiert wurde, in chemischer wie in pharmakologischer Hinskht von Interesse.

0 0 /I It

H3C-C-0 0 0-C-CH, OH 0 OH

0 I H Br

/J 73" OBr- (& H H

V VI

*) Me jetzt giiltigen angelslchsischm Pharmakopoen rnthalten das Kapitel Aloin nioht

*) H. Auterhoff und N . Maiss, Dtsch. hpoth. Ztg. 98, 859 (1958). ') Privatmittlg. v. Herrn Prof. Dr. H. Bohme, Marburg. 5, W . Awe, H. Auterhojf und C. L. Wachsmuth-Melm, Arzneimittel-Forsch. 8, 243 (1958).

mehr.

W. Awe und C. L. Waehsmuth-Melm, Pharm. Ztg. 102, 1034 (1957).

273 293./65. Bd. 1960, Nr. 3 Aloin, einige Betruchtungen zu seiner Konstitution

Wir erhielten, ausgehend vom Anthron (Ia), dessen Wasserstoffatome am C, durch die aromatischen Ringe besonders gelockert sind, mit N-Bromsuccinimid das 10-Brom-anthron, ebenso, ausgehend vom Diazetyl-chrysazinanthron (V), das 10- Bromchrysazinanthron (VI).

Die schon durch Wasser mogliche Hydrolyse von 10-Brom-anthron fuhrt schnell zu bereits reinem Oxanthron (VIIt6).

Die Hydrolyse zum Oxanthron war infolgedessen leicht moglich, dagegen blieben die vorerst unternommenen analogen Versuche erfolglos, das Brom im Chrysazin- bromanthron gegen eine Hydroxylgruppe auszutauschen. Daher war es auch noch nicht moglich, Aloeemodin-oxanthron auf diese Weise zu erhalten. In den 9,lO-Di- hydroxy-anthracenen (Anthrahydrochinonen) liegt das Gleichgewicht zu 97% bei der Hydrochinonform, nur in sehr geringem MaBe bei der desmotropen Cg-Keto- C1,-Hydroxy-Form*). Das Vorhandensein der beiden Hydroxyle am C, und C, wird zur Bildung des vollaromatischen Systems beitragen und die Hydrolyse des 10-Bromchrysazinanthrons erschweren.

Die Abschirmung beider Hydroxylgruppen durch Azetylierung brachte keinen Vorteil, da die Verseifung der Essigsaureester bei der Hydrolyse schneller erfolgte als der Austausch des Broms. Hier mussen andere Bedingungen angewandt werden, die wir zu ermitteln bastrebt sind.

Das Literaturstudium iiber die Moglichkeit der Atherbildung an reduzierten Anthrachinonen zeigte, daIj beim Oxanthron (VII) eine Alkylierung am C,,, also eine C-C-Bindung zwischen Anthracenkern und Substituent eintritt6) (VIII), wie sie der aus Aloinanthron erfolgenden Synthese des Aloins nach Muhlemann (s. 0.) entepricht. Nur im Palle der Einwirkung des einfachsten Alkylhalogenids, des Methyljodids, (und Lauge) erhielten L i e b e r ~ a n n ~ ) sowie Barnes und Holfeld7) aus Oxanthron den 10-Methylather (IX, s. a. untenstehende Tabelle: Nr. 12). - Es ist daher zweifelhaft, ob uber das Chrysazin- oder Aloeemodin-oxanthron am Clo- Hydroxyl eine atherartige Bindung mit Zuckerresten zu erzielen ist.

0 0 0 I ! I '

,/\/\/: \> p / '%, /\ / I F\. / \A

<\/' ,/'\ 1 .,/ < \ / \\/ \\ "\\/ \p 1 jl / j , i ~ -+ j l~ iI 1 1 i ? 1i I j 1

H \OH R OH H' OCH,

VII VIII IX

Im Zusammenhang mit der Struktur des Aloins und zur Bestatigung seiner For- me1 sind nun Untersuchungen von Barnes und HolfeEd7) sehr interessant, die zum Konstitutionsproblem des Aloins auf UV-spektrophotometrischem Wege beitragen und unsere Versuche in dieser Richtung erganzen.

Oxanthron 10- Alkyl-oxanthron

*) F . Kluges, Lehrb. d. Organ. Cxmie, W. de Gruyter & Go. 1953, I, 2, S. 824/6. e, C. Lie6ermann, Liebigs Ann. Chim. 212, 6, 65, 75 (1882); Ber. dtsch. chem. Ges. 14,

7) R. A. Barnes und W . Holfeld, Chemistry and Industry 1956, 873/874. 455, 462 (1881); 21, 117.5 (1888).

274 Awe und Kiimmell Archiv der Pharmazie

Nach Substitution des einen Wasserstoffatoms am C,, durch Brom oder eine Methoxylgruppe wird das Maximum des Chrysazinanthrons (Tab. Nr. 8 bzw. 12 und 13) langwellig auf 370 mp verschoben, und man findet ein neues Maximum bei 266 bis 268 mp. Das langwellige Maximum des lO-xt hyl-Chrysazinanthrons (Tab. Nr. 11) liegt bereits bei 360 mp, wahrend das Maximum bei 266 bis 268 mp unver- andert ist. Bei Vorliegen eines Bloin-oxanthron-10-glukosides sollte man ein Maxi- mum von 370 nyi erwarten, dagegen zeigen Aloin, das halbsynthetisch dargest,ellte Aloin, sowie das von Miihlemann synthetisierte 10-(1,5-anhydroglukosyl)-Chrysazin- 9-anthron ein Maximum von 359 mp, ein Beweis dafur, daR der Zucker jeweils durch eine C-C-Bindung mit, dem Anthracenkern mie in1 10-Athyl-Chrysazin-an- thron verbunden ist,.

Man erkennt, wie die Tabelle zeigt, bei den Snthracen-Derivaten ein Grund- maximum bei etwa 255 mp. Die Gegenuberstellung mit Snthracen legt den SchluR nahe, daR dieses Maximum dcr Anthracenstruktur, die allen aufgefiihrten Substan- zen als Grundskelett cigen ist, zugeordnet werden muB (Anthracen 251 mp).

Das beim Anthrachinon erkennbare zweite Maximum bei 325 mp weist das durch Reduktion in C,,-Stellung entstehende Anthron nicht mehr auf (Hypsochromie von etwa 70 mp). Diese Beobachtungen lassen sich auf die 1,8-Dihydroxy-Anthrachinone insoweit ubertragen, als wir hier am Beispiel des Chrysazins und Aloeemodins drei Maxima bei 255 mp, sowie 285 und 430 mp finden und nach Reduktion zu den entsprechenden Anthronen auch hier, diesmal vom Maximum der Wellenlange 430 mp aus gerechnet, eine ,,Hypsochromie" von etwa 70 mp (75 mp) insofern be- obachtet werden kann, als die Anthrone - neben den beiden unveranderten Maxima 255 und 285 m,u - das dritte Maximum jetzt bei 355 mp zeigen!

Aus der Tabelle la& sich weiterhin entnehmen, daR die 1,8-Dihydroxy-Substitu- tion der Anthrachinon-Gruppierung das zweite - im nicht substituierten Anthra- chinon bei 325 mp liegende - Maximum nunmehr bei 285 mp erkennen IaBt, es also um 40 mp nach dem kurzeren Wellenbereich verschoben ist. Beim 1,s-substituierten Anthron sind diese Banden ebenfalls vertreten. Hier ist anscheinend die Chela- tion der H-Atome der Hydroxylgruppe mit der CO-Gruppe des C 9 erkennbar oder wahrscheinlich der ubergang in die Anthranolstruktur, denn dieses Maximum ist nicht mehr wahrnehmbar bei Veresterung oder Veratherung der Hydroxyle, bzw. es tritt unter Fortfall langwelliger Absorption das Anthracen-Spektrum wieder in Erscheinung (Tab. Nr. 14 bis 17).

Wird eines der Wasserstoffatonie cler aus den 1,8-Dihydroxy-anthrachinonen ge- bildeten Anthrone in C,,-Stellung in irgendwelcher Form substituiert, so verschie- ben sich, wie sich am 10-Brom-antliron, 10-Methoxy-anthron, 10-Xthyl-anthron und am Aloin zeigt, die Maxima

256 285 355mp

jeweils um 10 mp in den langerwelligen Bereich und liegen bei: 265 295 360-37Omp.

293./65. Ekl. 1960, Nr. 3 Aluin, einige Betrachtungeii zu seiner Konstitution 275

Im Wellengebiet 355-370 mp ist das AusmaD der Verschiebung bei 10-Alliyl-Deri- vaten (360 mp) nicht so betrachtlich wie bei 10-Alkylathern (370 mp). In ffberein- stimmung mit dieser These findet man fur das in Bestatigung der LMuhlemalzn- schen Formel lo-C-0-gebundene Aloin

in Wasser : 265 mp 300 mp 350-355 mp in Methanol: 260-265 mp 295 mp 359 mp.

Stellt man die Ergebnisse UV-spektrometrischer Messungen zusammen, so ergibt sich folgende Obersicht :

T a b e l l a r i s e h e t f b e r s i c h t d e r U V - M a x i m a e i n i g e r Anthracen-Der iva te Maxima (mp)

1) Anthracen 220 251 2) Anthron 253 3) Oxanthron 252 4) Anthrachinon 252 325 5 ) 10-Brom-anthron 253 270 6) Chrysazin (l&Dihydroxy-anthrachinon) 255 285 430 7) Aloeemodin (l,S-Dihydroxy-3-hydroxy-

methyl-anthrachinon ) 255 285 430 8) Chrysazin-anthron (1,s-Dihydroxy-anthronl 255 285 355 9) Aloeemodin-anthron (1,8-Dihydroxy-3-

h ydroxymethyl-anthron) 255 285 355 10) Aloin Methanol 260 295 359

(Wasser) (265) (300) (350-354) 11) lO-khyl-Chrysazin-anthron*) 265 359 12) 10-Methoxy-Chrysazin*) (I$-Dihydroxy-10-

Oxanthron-10-methylither) 265 370 13) 10-Brom-Chrysazin-anthron 265 295 370

14) Chrysazin-8-glukosid * *) 220 255 15) Aloeemodin-S-glukosid* *) 220 255 16) Chrysazin-anthron-1,S-diazetat

bzw. l,S,g-triazetat 220 255 17) Aloeemodin-anthron-tetra-azetat 220 255

das zweite Maximum keine Erwbhnung fand.

Zusammenhang.

Anthron: Die Darstellung erfolgte nach Liebermann. Schmelzpunkt: 170" [Liebernann*): 162 bis 170"]. W-Spektrum: Maximum 253 mp.

Bromanthron: Das Gemisch von 3 g Anthron mit 3 g Bromsuccinimid und 0,l g Dibenzoylperoxyd

wurde mit 300 ml Tetrachlorkohlenstoff auf dem Wasserbad am RuckfluS unter uv- Bestrahlung etwe 1 Stunde in schwachem Sieden gehalten. Im Verlaufe der Reaktion lost sich das Anthron auf, und in gleichem MaSe scheidet sich das Suocinimid an der Oberfliche der Losung ab. Nach dem Erkalten der Losung wird vom Succinimid abfiltriert

(266-268)

*) Diese MeBergebnisse wurden der Arbeit von Barnes und HoEfeZd entnommen, in der

**) Diese Glukoside wurden von uns dargestellt. Wir berichten dariiber in einem anderen

Beschreibung der Versuche

*) C. Liebermunn, Liebigs Ann. Chem. 212, 6 (1SS2).

Archiv der 276 Awe und Kum,mell Pharmazie

und solange im Vakuum eingeengt, bis sich die erste Ausscheidung von Bromanthron bemerkbar macht.

Die Substanz kristallisiert im Kiihlschrank gut aus und schmilzt scharf bei 151" [Gold- munng): El"]. Der Bromgehalt wurde nach Karbonatschmelze und Zusatz von Chloramin zur angesiiuerten Losung der Substanz durch Ausschiitteln mit Chloroform nachgewiesen.

Im IR-Spektrum des Bromanthrons liegt die C=O-Bande nach 1654 cm-1 verschcben. Die Banden bei 1710 und 1130 cm-l miissen mit der Substitution durch Brom in Zu- sammenhang stehen, da nach Hydrolyse zum entsprechenden Oxanthron diese Banden verschwinden und PZettlO) bei der Diskussion des Anthronspektrums diese Banden auch nicht erwiihnt.

100 90

o\" 80 > p 60 .* so 3 40 e 30 ca 70

0

WOO 3000 2500 2000 7600 1400 1200 1000 900 8OOcm-'

,s 70

g 20

Abb. 1. Bromanthron: Losungsmittel Chloroform, eingesetzte Menge 15 mg, Schichtdicke 0.3 mm, Prisma NaCI.

0 x an t h r o n : 5,4 g Bromanthron wurden mit 50 cm3 Azeton und 50 cm3 Wasser bis zur Losung der

Substanz erhitzt, rasch filtriert und 30 om3 Wasser hinzugegeben. 3,5 g Oxanthron kristallisierten aus und wurden in noch feuchtem Zustand aus etwa 20 om3 Benzol um- kristallisiert. WeiBe (z. T. etwas gelbstichige) lange Nadeln, die unter Zersetzung bei 167' sintern. AnschlieDend sublimiert Anthrachinon (Schmp. 288').

Identifizierung durch Losen in heiDem Alkali: die blutrote Farbung der Losung schlagt bei Luftzutritt augenblicklich nach rein weiB um, indem sich Anthrachinon in w d e n Wocken ausscheidet [K. H . Meyerll)].

UV-Spektrum: Maximum 252 mp (s. Tabelle, Nr. 3).

IR- Spektrum:

Abb. 2. Oxanthron: Losungsmittel Chloroform, eingesetzte Menge 15 mg, Schichtdicke 0,3 mm, Prisma NaCl.

9 Fr. aoldmnn, Ber. dtsch. chem. Ges. 20, 2436 (1887). 1 0 ) M . St. C. FEett, J. ohem. SOC. [London] (1948), 1441. 11) K . H . Meyer, Liebigs Ann. Chem. 379, 63 (1911).

277 293./Gj. Bd. 1~60, Itr. 3 Aloin, einige Betrachtungen zu seiner Konstitution

Die in1 Br o m anthronspektrum nachweisbare Bande 1710 cm-' ist nach den1 Ersat7 des Broms durch die Hydrosylgruppe nicht mehr vorhanden.

Chr ys a z i n a n t h r o n u n d 1 0 - B r o m c h r ys a z i n a n t h r o n

analogen Versuchsbedingungen. Die Darstellung von Chrysazinanthron und 10-Bromchrysaeinanthron erfolgte unter

Chrysazinanthron: Schmelzpunkt 178" (Muhlemann 178"). UV-Spektrum: Maxima 255, 285, 355 m,u (s. Tabelle, Nr. 8 und 9).

IR-Spektrum :

700 90

E 80 E 70 8 60 .9 50 t? 'ro 2 30 s 20

10 0

4000 3000 2500 2000 1600 1400 7200 1000 900 800rm~'

Ahb. 3. Chrysazin-anthron: Losungsmittel Chloroform, eingesetzte Menge 16 mg,

10-Brom-chrgsazin-anthron (Schmp. 150') (R. A. Burnes und E'. Holfeld7)).

UV-Spektrum: Maxima 265, 295, 370 m p (s. Tahelle,Nr. 13).

Schichtdicke 0,3 mm, Prisma NaC1.

IR-Spektrum:

1000 900 100 90 * 60 4

?= 70 1 6 0 2 50 B 40 30

b 20 10

. ' 3 4 5 6 7 8 9 70 71 7 2 ~

Abb. 4. 10-Brom-chrysazin-anthron: Losungsmittel Chloroform, eingevetzte Menge 15 mg, Schichtdicke 0,3 mm, Prisma NaCI.

Statt ausgepragter OH-Banden zeigen b e i d e 'Spektren sehr b r e i t ausgebildete Banden zwischen 2800 bis 3200 cm-', hervorgerufen durch die konjugierte Chelation zwischen den Hydroxylen in 1,S-Stellung und dem.$arbonylsauerstoff in C,-St&ung. AuBerdem kommt es in diesem Bereich noch zu einer Uberlagerung mit der C-H-Absorp- tion bei 3000 cm-l. Die Carbonylbande erleidet unter dem EinfluS der Chelatisierung such eine Verschiebung und liegt bei 1620 cm-l gegenuber 1720 cm-1. Es ist weiterhln auf- fallend, daO im Falle des 10-Brom-Chrysazinanthrons die Bande 1130 cm-1 weitaus sthrker ausgepriigt ist als beim Brom-anthron, wohingegen Bande 1710 crn-', die beim 10-Brom- anthron beobachtet wird, im Spektrum des Brom-Chrysazinanthrons nicht vorhanden ist .

Anschrift,: Prof. Dr. W. Awe, Institut f. Pharmareutische TechnoloSie d. Techn. Hochschule Braunschweig

drchiv 593./65. Heft 3 19