Allerjik Hastalıklara Yaklaşım(astım dışı)

Allerjik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar

Doç.Dr.Öznur ABADOĞLUCÜTF Göğüs Hast. AD

Allerjik Hast. BD.Sivas

Astım Dışı Allerjik Hastalıkların Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

• Adrenalin• Antihistaminikler• Steroidler

*Nazal steroidler*Topikal steroidler

ADRENALİN

100 yıldır astım atakları ve anafilaksi tedavisinde kullanılmaktadır

Hem α- hem de β- reseptörleri uyararak etki gösterir

Adrenalinin etkileri

sekresyonuninhibisyonu

β2

kan damarlarındakasılma

α1

kan damarlarındadilatasyon

β2

bronş düz kasında gevşeme

β2

kalp hızı vegücünde artış

β1

Midriazisα

motilitede artışα/β2

glikojenolizisα/β

artmış reninsekresyonu

β2

β

β2 > β1

α+ β

Adrenalin

İsopronalin

Salbutamol

Adrenalin inaktivasyonu

Nöronal dokular Ekstranöronaldokular

mono amino oksidaz(MAO)

katekol O-metil transferaz(COMT)

Etki mekanizmasıEtki mekanizması

Epinefrin β-adrenerjikreseptör

Adenilatsiklaz

Protein kinaz A

Protein kinaz A

Fosforilazkinaz

Fosforilazkinaz

Fosforilaza

Fosforilaza

Siklik AMP

• Akut anafilaksi ve anjioödem

• İnhale veya sistemik β2-agonistlereulaşılamıyorsa ağır akut astım atağı

Endikasyonlar

• Adrenalin *0,25 mg *0,5 mg *1 mg ampul

• Uyluk bölgesine ve IM injeksiyon*Daha yüksek ve daha hızlı pik plazma düzeyi

• Direk IV uygulama önerilmemektedir*Ölümcül aritmiler *Kardiak arrest

Uygulama Yolu

EpiPen

• Taşikardi• İskelet kas tremoru• Baş ağrısı• Huzursuzluk• Yüksek dozda hiperglisemi ya da hipokalemi• Hipertansiyon• Ateş• Çocuklarda kusma ve halusinasyonlar

Yan etkiler

ANTİHİSTAMİNİKLER

Adolf Windaus Vogi

1907

DALE LAIDLAW1910

Histamin Anafilaksi

Histaminin keşfi

Histamin

Histaminin 4 reseptörüvardır

Hedef doku Etki ReseptörHava yollarıHava yolu düz kasıBronş epiteliSekretuar bezler

KontraksiyonDamar geçirgenliğinde artışGlikoprotein sekresyonunda artışSekresyon

H1, H4H1H1, H2H1

Kan damarlarıPost-kapiller venüller

DilatasyonArtmış permeablite

H1,H4

SinirlerDuyu sinirleriSantral sinir sistemi

stimülasyonnöroregülayon

H1H3

Burun burun akıntısıödem

H1H1

LökositlerMast hücreleri, eozinofiller, dendritik h., tonsil B h.bronş düz kas h, epitelyal ve endotelyal h.

Artmış proliferasyon, kemotaksis ve aktivasyon

H2, H4

Daniel Bovet

1937

Staub

H1-reseptör antagonistlerinin keşfi

Allerjik hastalıkların tedavisinde kullanım

1947

H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

BİRİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER

İKİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER

*selektiviteleri az *belirgin sedatif ve antikolinerjik etkiler

*daha uzun etki süresi *çok az yan etki

• H1 antagonistler nitrojen, oksijen veya karbon gibi bağlayıcı bir atoma eklenmiş1 veya 2 aromatik veya heterosiklikhalkadan oluşur

• Bağlayıcı atom bu antihistaminiklerinyapısal farklılığını sağlar

Sınıf ve bağlayıcı atom Jenerik isimEtanolaminler (“O”) Difenhidramin hidroklorid

DimenhidrinatKlemastin fumarat

Alkilaminler (“C”) Klorfeniramin maleatBromfeniramin maleatDeksklorfeniramin maleatDesbromfeniramin maleatTriprolidin HClKlorfeniramin tannatFeniramin maleat

Etilendiaminler (“N”) Tripelennamin HClTripelennamin sitratPirilamin maleatAntazolin fosfat

Piperazinler (“N”) Hidroksizin HClMekliizin HCl

Fenotiyazinler (“N”) Prometazin HClTrimeprazin tartrat

Piperidinler (“N”) Siproheptadin HClAzatadin maleat

BİRİNCİ KUŞAK H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Sedatif

Antikolinerjik

Antipsikotik

Anti 5-HT aktivite

Anti-α adrenerjikaktivite

Lokal anestetik

ETKİLER

BİRİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER

Farmakokinetikleri

• Ağızdan veya intravenöz yolla uygulandıklarında hızla absorbe edilirler

• 2-3 saat içinde zirve serum konsantrasyonlarına ulaşırlar

• 30 dk içinde belirtilerde düzelme sağlanır• Geniş bir alana dağılırlar• Klirens oranları yavaştır • Büyük oranda karaciğer sitokrom P-450

sistemiyle metabolize edilirler• Ana ilacın büyük bir bölümü 24 saat içinde

idrarla atılır

İlaç Dozları

H1 reseptör antagonisti

Formulasyon Doz

Klorfeniraminmaleat

Tablet: 4 mg, 8 mg, 12 mgŞurup 2.5 mg/5 mlParenteral: 10 mg/ml

Erişkin: 8-12 mg günde 2 kez

Çocuk: 0.35 mg/kg/24 st

Hidroksizinhidroklorid

(Vistaril 25 mg kapAtarax tb)

Kapsül: 10 mg, 25 mg, 50 mg

Şurup 10 mg/ 5 ml

Erişkin 25-50 mg günde 2 kez

Çocuk 2 mg/kg/24 st

Difenhidraminhidroklorid

(Benison ampHydrilline şurup)

Kapsül: 25 mg, 50 mgElixir: 12.5.mg/5 mlŞurup 6.25 mg/5 mlParenteral: 50 mg/ml

Erişkin: 25-50 mg günde 3 kez

Çocuk 5 mg/kg/24 st

• Sedasyon• Psikomotor faaliyetlerde azalma• Uykuya eğilimin artması• Santral sinir sistemindeki depresyon

nedeniyle koordinasyon bozukluğu, baş dönmesi ve konsantrasyon kaybı

• Araba kullanma performansını özellikle alkolle birlikte alındığında olumsuz yönde etkiler

Yan Etkiler

• Dikkat ya da zihinsel uyanıklık gerektiren işlerin yapılmasını engeller

• Özellikle çocuklarda paradoksal stimülasyon

• Yaşlı ve prostat hastalığı olan erkeklerde idrar yapmada güçlük

• Özellikle yaşlılarda kabızlık, mukozalarda kuruluk ve nadiren de olsa glokom krizi

İKİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER

• Etki süreleri daha uzun • Yan etkileri çok az

Yapı ve Farmakokinetik özellikler

İkinci kuşak Antihistaminik Yarılanma ömrü (st)Akrivastin 27.9 ± 8.7Azelastin 22 ± 4Setirizin 7.4 ± 1.6Feksofenadin 14.4Ketotifen 18.3 ± 6.7Levokabastin 35-40Loratadin 11.0 ± 9.4

İkinci kuşak antihistaminikler ve yarılanma ömürleri

• Feksofenadin, loratadin ve setirizingastrointestinal sistemden iyi emilirler

• Zirve serum konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşırlar

• Setirizin ve feksofenadin büyük ölçüde sitokrom P-450 sistemiyle metabolizeedilmezler dolayısıyla aynı enzim sistemiyle metabolize edilen ilaçlarla yarışmazlar

Feksofenadin• %80’i gaitada, %12’si böbrekle atılır• Karaciğer yetmezliğinde doz azaltılması gerekli

değildir• Ağır böbrek yetmezliğinde doz yarıya indirilmelidir• Emilim ve atılımı için taşıyıcı proteinlere bağlanmak

zorundadır*organic amino transporting polypeptide (OATP)*Tuzlu diyet veya meyve suyu içtikten sonra alımı

OATP’nin absorbtif taşıyıcı aktivitesinin inhibisyonu

Bioyararlanımını azaltır

• Eliminasyonu “p-glikoproteini”ne bağlı• Bu proteinin yapısındaki genetik polimorfizm

bioyararlanımını azaltır• “p-glikoproteini”nini uyaran rifampin

eliminasyonunu arttırabilir• Antiasidlere bağlanabilir

bioyararlanımı %40 azalır• Eritromisin ve ketokonazol

“p-glikoproteini” inhibitörleribioyararlanımını arttırırlar

Bu ilaçlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir

Setirizin• Yarısından fazlası idrarla değişmeden

atılır• Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan

hastalarda eliminasyonu bozulabilirDoz yarıya düşülmelidir

• Setirizinin bioyararlanımı gıdalardan etkilenmez

Loratadin• Sitokrom P-450 CYP3A4

ve alternatif olarak CYP2D6

enzimleriyle metabolize edilir

12 aktif metabolit

Loratadin %70’i Desloratadin

Loratadin biyoyararlanımı• Sitokrom P-450 inhibitörleri

Eritromisin %40Klaritromisin %80 Ketokonazol %300

• Simetidin gibi cytP-450 2D6 inhibitörleri %100• Loratadinin birikmesi yan etkilerinde artışa yol

açmaz, bu ilaçlarla birlikte kullanılabilir.• Ancak ağır karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan

olgularda doz yarıya düşülmelidir

Çift Etkili Antihistaminikler

Eozinofil ve nötrofiller tarafından süperoksidoluşumunu inhibe ederek antiinflamatuar etki gösterir*Kalsiyum antagonisti aktivite*anti-seratonin *anti-kolinerjik *antilökotrien etki

Azelastin

Setirizin ve azelastin

Eozinofil kemotaksisiEndotel hücrelerine tutunma Hava yollarına toplanmaları

inhibisyonu

ENDİKASYONLAR

ALLERJİK RİNİT

ALLERJİK KONJUKTİVİT

ATOPİK DERMATİT ANAFİLAKSİ ÜRTİKER

ANTİALLERJİK ETKİLER

H1–bloke edici aktivitelerindeki değişkenlik

lipofilik olma düzeyleri dokuda birikme kapasitelerindeki farklılık

deri, burun, göz ve akciğer üzerindeki etkileri farklı

Dozİkinci kuşak Antihistaminik

Erişkin Dozu Çocuk Dozu

Akrivastin 8 mg, günde 4 kez

>12 yaş çocuklardaGünde 3 kez 1 kapsül.

*5 mg/g *6-11 yaş arasında 5-10 mg/g

*6-11 yaş arasında 30 mg, günde 2 kez*6 yaş altında kullanımıönerilmemektedir

*6-11 yaş arasında 10 mg/g,*2-5 yaş arasında 5 mg/g

Setirizin 10 mg/g

Feksofenadin 180 mg/g

Loratadin 10 mg/g

YENİ ANTİHİSTAMİNİKLER

Levosetirizin• Setirizinin stereo izomeri• Allerjik rinitli hastalarda nazal

konjesyonu azaltabilir• Bilişsel ve psikomotor fonksiyonları,

araba kullanma performansınıetkilemez

• Hastalık maliyetini de azaltır

Desloratadino Loratadinin dekarboksietoksi metabolitio H1 reseptörlerinin güçlü bir antagonisti

H2 ve muskarinik reseptörler üzerine etkileri daha az

o Mast hücreleri ve bazofillerden histamin ve lökotrien salınımını engeller* Sitokinler (IL-4, -6, -8,-13, GM-CSF, TNFα)* Kemokinler (RANTES ve eotaksin)* Adezyon molekülleri (ICAM-1 ve p-selektin)

oluşumunu azaltırlar

o Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmezo İntermittan ve persistan rinitli hastalarda

total semptom skorlarında anlamlıdüzelme sağlar

o Nazal konjesyona ait bulguları düzeltiro Etkisi 24 saat sürero Altı hafta kullanımdan sonra taşifilaksi

gelişmediği gösterilmiştir

*Sedasyon yapmaz*Psikomotor ve bilişsel fonksiyonlarda bozukluğa yol açmaz*Alkolün psikomotor faaliyetleri bozucu etkisini arttırmaz*Antikolinerjik etki oluşturmaz*Kardiyak yan etkisi yoktur*Kilo alımına yol açmaz

TOPİKAL H1 ANTİHİSTAMİNİKLER

Burun akıntısı, kaşıntı, tıkanıklık ve hapşırmayı düzeltirlerOküler formlar allerjik göz belirtilerini

düzeltirler20 dk. İçinde etkileri başlarGünde 2 kez uygulanırlarNazal steroidlerden daha az

etkilidirler

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

• Simetidin, ranitidin, famotidin ve nizatidin H2 reseptör inhibisyonunusağlarlar

• Kronik idiopatik ürtiker tedavisinde H1 antihistaminiklerle birlikte kullanılırlar

H3 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

• Tioperamid ve klobenpropit gibi selektif H3 reseptör antagonistleri nazal mukozada sempato-inhibitör etki gösterir ancak çalışmalar sürmektedir

• ABT-239 Alzheimer, ŞizofreniThioperamide ?Clobenpropit Antikonvülzanİmpromidine Gastrik sekresyon indikatörü

GEBELİK VE ANTİHİSTAMİNİKLER

Klorfeniramin ve tripelennaminin kullanımıönerilmektedirSetirizin ve loratadin hayvan

çalışmalarında güvenli bulunmuşturAncak insanlarda ilk trimestrden sonra

diğer ilaçların kullanılamadığı durumlarda kullanılmaları önerilmektedir

TÜRKİYE’DE BULUNMAYAN ANTİHİSTAMİNİKLER

• Ebastine• Emedastine• Mizolastine• Rupatadine

DİNLEDİĞİNİZ

İÇİN

TEŞEKKÜRLER

Osman Hamdi