alfred bernard -...

Alfred Bernard

Professeur UCLDirecteur de recherches FNRS

Séminaires Ilya Prigogine , 20 octobre 2017

Risques pour la santé humaine: quels rôles pour l’industrie ?

Risques pour la santé humaine: quels rôles pour l’industrie ?

REACH shifts the responsibility from public authorities to industry with regard to

assessing and managing the risks posed by chemicals and providing appropriate safety

information for their users.

The main aims of REACH are to ensure a high level of protection for human health and

the environment, including the promotion of alternative test methods, as well as the free

circulation of substances on the internal market and the enhancement of

competitiveness and innovation.

The European Regulation on Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction

of Chemicals (2007)

1. Protéger la santé des salariés

0100200300400500600700

1600 *Never smokersF: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332

0100200300400500600700

3000 Never smokersF: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233

*F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233

0100200300400500600700

1600 *All workersF: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416

*All workersF: 7.9, p<0.001n=599F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001

0100200300400500600700800900

1000

*

F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001

F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.8, p<0.001n=332

F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233

F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416

F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.7, p<0.001n=416

F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.1 p<0.001

Ever smokers F: 3.1, p=0.007n=267

0100200300400500600700800900

1000

*

>3-4<1 >1-2 >6-10>4-6>2-3 >10

Cadmium in urine (µg/g creatinine)

0100200300400500600700800900

1000Ever smokersF: 2.0, p=0.07Ever smokersEver smokersEver smokers

0

F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332

0

F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233

F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416

F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001






n=267

0

Ever smokersEver smokersEver smokersEver smokers

Ret

inol

-bin

ding

pro

tein

in

urin

e (µ

g/g

crea

tinin

e)R

etin

ol-b

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rote

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ine

(µg/

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ine)

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urin

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g/g

crea

tinin

e)ß-

2 m

icro

glob

ulin

in u

rine

(µg/

gcr

eatin

ine)

0





















n=183

>3-4<1 >1-2 >6-10>4-6>2-3 >10

Cadmium in urine (µg/g creatinine)

La protection des travailleurs: collaborer avec les centres de recherches pour développer des outils de prévention (le cas du cadmium)

Chaumont, Bernard et al. 2011

. Risques de maladies dégénératives (lymphome, maladie de Parkinson)

en cas d’exposition professionnelle

. Risques pour le développement du fœtus en cas d’exposition

professionnelle, para-professionnelle ou domestique pendant la

grossesse

Risques des pesticides en cas d’exposition chronique

La saga politico-scientifique du glyphosate

. Mars 2015 IARC (CIRC, OMS): groupe 2A: cancérogène probable pour l’homme.

. 2015 Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR): probablement non cancérogène pour l’homme

. Novembre 2015 EFSA (EU): probablement non cancérogène pour l’homme (alimentation)

. Mars 2017 ECHA (EU): probablement non cancérogène pour l’homme

. Mai 2016 JECFA (OMS): probablement non cancérogène pour l’homme (alimentation)

. Avril 2017 Health Canada: risques acceptables pour la santé humaine ou l’environnement

. 2017 EPA (USA): probablement non cancérogène

Problème dans le fonctionnement de l’IARC ?

2. Protéger la santé des consommateurs

Fipronil

. Insecticide/acaricide 100% naturel (Dega‐16, huiles essentielles) très efficace contre le pou rouge

de la volaille.

. En réalité, un produit miracle mais frelaté par l’ajout

de fipronil, un puissant insecticide interdit pour

la production animale destinée à l’alimentation.

. Concentrations découvertes dans les oeufs:

Première communication: max. = 0.093 mg/kg

Communication ultérieure: max. = 1.2 mg/kg

. Dose maximale par œuf (60 g)

Première communication: 0,006 mg

Communication ultérieure: 0,072 mg

. Un œuf: une dose de fipronil 100.000‐10.000 fois inférieure à la dose minimale pour induire des effets

neurotoxiques chez l’homme (intoxication aiguë par au moins une gorgée de Regent® 50, soit 1g).

A titre de comparaison, le rapport entre la dose létale de l’arsenic (adulte, 200 mg) et l’ingestion

quotidienne d’arsenic dans notre alimentation (environ 0,2 mg) est de seulement 1000 !!!

Quels risques pour le consommateur ?

p

Disinfection of public

swimming pools

Both in-use /shock dosing considered. Primary dermal and inhalation exposure: - mixing and loading (gloves, goggles, protective clothing, closed footwear, RPE10) - automated dosing system - handling containers - maintenance

Professional users Acceptable with PPE

Disinfection of private

swimming pools

Both in-use /shock dosing considered. Primary dermal and inhalation exposure: - handling/connecting containers (product integrated RMMs assumed reducing exposure to concentrate) - maintenance

Non-professional users

Acceptable with RMM

Disinfection of Disinfection of toilet bowls by applying Non-professional Acceptable

Biocidal Products Com m it tee ( BPC)

Opinion on the application for approval of the active substance:

Act ive chlorine released from sodium hypochlorite

Product type: 2

ECHA/BPC/128/2016

PRODUITS DE CHLORATION DANS LES PISCINES INTERIEURES OUEXTERIEURES DESINFECTEES AU CHLORE

TROP DE CHLORE TROP PEU D’HYGIENE

A. Bernard (2007)

EXPOSITION HUMAINE AUX PRODUITS DE CHLORATION AU COURS DU 20ème SIECLE

public swimming pools

backyardpools

drinkingwater (USA1908)

domestic hygiene

bathrooms

Exposure to chlorinationproducts

years 1900 1950 2000

oral

cutaneous

respiratory

prevention of sepsis (Austria,1846)

spas/whrilpools

1850

G U I D A N C E

Guidance on the Biocidal Products Regulation Volume V, Guidance on Disinfection By-Products Version 1.0 January 2017

Table 3 : DBP a ir lim its to be used for 1 st Tier evaluat ion of biocides

Com pound Lim it in

[ µ g/ L] Origin of lim it Toxicological basis for lim it ( der ivat ion)

Trichloramine (air) Maximum 300 µg/m3; Target value 200 µg/m3

ANSES (France), proposed Dutch air target value for indoor pools

Epidemiological surveys among pool workers

Tribromamine (air) Maximum 300 µg/m3; target value 200 µg/m3

Read across from trichloramine

Read across from trichloramine

Age (years)5 10 20

Fréq

uentation cumulée

(heu

res)

100

100

500

Eczema

Bronchiolitis

Aeroallergen sensitization

Pulmonary inflammation

Allergic rhinitis

Atopic asthma

Affections respiratoires et allergiques susceptibles de se développer en fonction de l’âge et du temps total passé en piscines chlorées intérieures ou extérieures

Diminution de l’inhibine B sérique chez des adolescents belges en fonction du temps passé dans

les piscines publiques chlorées avant 7 ans (A), 10 ans (B) et sur toute leur vie (C)

Nickmilder et BernardInt J Andrology 2011

16

Périodes de développement et maturation des organes: fenêtres de grande vulnérabilité

WHO., 2012 17

Selon la Directive 2011/696/EU, on entend par « nanomatériau » un matériau

naturel, formé accidentellement ou manufacturé contenant des particules

libres, sous forme d’agrégat ou sous forme d’agglomérat dont au moins 50%

des particules, dans la répartition numérique par taille, présentent une ou

plusieurs dimensions externes se situant entre 1 nm et 100 nm.

Nanomatériaux et nanoparticules: définition

Voies de passage avérées ou soupçonnées des nanoparticules au travers de la barrière intestinale

Barrière intestinale

E171 (TiO2) favorise le développement du tumeurs colorectal chez l’animal

(Urrutia-Ortega et al. 2016)

Les micro- et nanoparticules de l’E171 (TiO2) provoquent des dommages à l’ADN (génotoxique) (Proquin et al. 2016)

Toute substance ou mélange destiné à être mise en contact avec les diverses

parties superficielles du corps humain (épiderme, système pileux et capillaires,

ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents et les

muqueuses buccales, en vue, exclusivement ou principalement de les

nettoyer, les parfumer, d’en modifier l’aspect, de les protéger, de les maintenir

en bon état ou de corriger les odeurs corporelles.

Cosmétique

. Pas d’autorisation préalable de mise sur le marché pour les produits

cosmétiques. Il incombe au fabricant de garantir que le produit ne présente

aucun risque pour la santé du consommateur.

. Dans l’Union européenne, l’expérimentation animale vient d’être interdite.

L’évaluation des risques repose désormais sur des méthodes expérimentales

alternatives (prédictibilité des risques pour l’homme ?)

Evaluation des risques des cosmétiques: aspects réglementaires

Epidémie d’allergie de contact à un conservateur présent dans les cosmétiques et produits ménagers: la méthylisothiazolinone

Conclusion: il faut se méfier des produits sans parabène

La méthylisothiazolinone (MI) déclarée « allergène de l’année 2013 » à la suite d’une épidémie

due à mauvaise évaluation des risques

. Depuis les années 80, le MI est utilisé comme conservateur en association avec le MCI. Ce mélange

(MCI/MI) a donné lieu à une épidémie de dermatites de contact allergiques en Europe.

. En 1989, la concentration maximale de MCI/MI dans les cosmétiques est abaissée à 15 ppm

. Au début des années 2000, la MI est introduit dans les produits industriels (peintures, encres, colles,

laques, …).

. En 2005, l’UE autorise le MI à la concentration maximale de 100 ppm dans les produits cosmétiques et

dans les produits ménagers (liquides vaisselle, lessives, assouplissants..) y compris étiquetés « bio »)…

Allergènes dans les parfums utilisés dans les cosmétiques (n=26)

Allergies fréquentes Allergies moins fréquentes

Naturels

Au total plus de 100 substances allergisantes dans les cosmétiques

3. Protéger l’environnement

Insecticides organochlorés (DDT), dioxines (PCCD/Fs) et polychlorobiphényles (PCBs): réelle menace pour la reproduction des oiseaux prédateurs

Polluants organiques persistants: menace pour l’environnement

1962

Film « Soleil vert », 1974

Voyage dans le meilleur des mondes

où les déchets deviennent des matières premières et sont

recyclés dans l’alimentation

Crise dioxine: recyclage dans les farines animales d’huiles récoltées dans les parcs à conteneurs

graisses recyclées

Janvier 1999 Contamination « accidentelle » par100 litres de PCBs

150 kg PCBs totaux50 kg 7 PCBs marqueurs

1 g dioxines (PCDD/Fs)

2 g PCBs « dioxin‐like »

Farines animales

Bernard et al, Nature 1999, Environ Research, 2001

Boues des stations d’épuration

Nanomatériaux

Transfert des polluants du sol dans la chaîne alimentaire: le cas des nanoparticules

. Autres risques: antibiorésistance, contamination irréversible des sols ou des nappes phréatiques,…

Classes Examples 1. Composés halogénés persistants et bioaccumulables Polluants organiques persistants (POPs, convention de Stockholm) Dioxines (PCDDs/PCDFs), PCBs, DDT, chlordane, PBDEs, Mirex Autres composés persistants et bioaccumulables Acide perfluorooctanoïque (PFOA), hexabromocyclodécane (HBCDD) 2. Composés moins persistants et bioaccumulables Plastifiants et autres additifs dans les matériaux Phtalates (DEHP), triphényl phosphate, n-butylbenzène Composés aromatiques polycycliques (y compris HAPs) Benzo(a)pyrène, anthracène, pyrène, benzo(a)anthracène Composés halogénés phénoliques Triclosan, pentachlorophénol, 2,4-dichlorophénol Composés phénoliques non-halogénés Bisphénol A (BPA), bisphénol S, bisphénol F, nonylphénol, résorcinol 3. Pesticides, produits pharmaceutiques et d’entretien personnel Pesticides Atrazine, malathion, vinclozolin, linuron, carbaryl, mancozeb, chlopyrifos Produits pharmaceutiques et d’entretien personnel Diéthylstylbestrol, siloxanes, parabène, tamoxifene, phénoxyéthanol 4. Autres composés Métaux et composés organo-métalliques Arsenic, cadmium, plomb, mercure, méthylmercure, tributylétain Hormones naturelles 17 -Estradiole, testostérone, Phytoestrogènes and mycotoxines Isoflavones (génistéine), zéaralénone, coumestrol Source : modifié de WHO, 2012

Perturbateurs endocriniens: > 800 substances ou mélanges de substances que l’on peut répartir en 4 classes (OMS, 2012)

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Répo

nse

Dose

Sans seuil Avec seuil Hormésis

Répo

nse

Dose

Répo

nse

Dose

1.0 1.01.0

La toxicologie classique repose sur des relations dose-réponse monotones ou sur l’aphorisme de Paracelse: la dose fait le poison

Cancérogènes génotoxiques(fumée de tabac)

Cancérogènes non génotoxiques(dioxine)

Consommation de vin

Difficulté n° 2: l’existence de relations dose-réponse non-monotones

Paracelse (1493-1541)

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Background

Répo

nse

Dose

1.0

Les perturbateurs endocriniens: possibilité de relations non-monotones (NMDR)

Les risques des perturbateurs endocriniens pourraient être plus élevés aux faibles doses qu’aux fortes doses

Nombre de NMDR identifiés: hormones, 42; DES, 12; BPA, 60; DDT, 9; Phtalate, 10; PCBs, 9 (Lagarde et al., 2015)

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alfred bernard -...

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